FRANZ SIFUENTES RAMOS

GeneralidadesVirologaRespuesta del organismo ante la infeccin viralPatogenia de la lesin hepticaInicio de respuesta inmuneApoptosis, necrosisFibrognesisRegeneracin

Hepatitis: Inflamacin del hgado, causada por varios tipos de agentes.Hepatitis viral: Es un sndrome, que se caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrculaHepatitis

Hepatitis

Causas:Helmintos (Ascaris)Agentes infecciosos de origenBacteriano (salmonella, Brucella)Viral (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus)Micobacterias ( tuberculosis),Hongos (Candida)Agentes no infecciosos Autoinmunes (LES)

Metablicas ( enfermedad de Wilson)Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes)Txicos (etanol)

Hepatitis Viral aguda: Es una infeccin generalizada que afecta sobre todo el hgado.

Es causada por cinco agentes vricos

Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antignicas y moleculares.

Algunos producen infecciones persistentes y hepatopata crnica (HBV, HCV y HDV).

VHAVHBVHCVHDVHEHepatitisAgudasCrnicasHepatitisVricasAutoinmunesHBV, HCV, HDV

Hepatitis Viral AgudaEl dao del hgado se produce a travs de dos mecanismos:Un dao celular directo.

Induccin de una RI contra los antgenos del virus.El grado de inflamacin y necrosis depende de la RI del individuo:Una rpida RI durante la fase aguda de la infeccin

Causa dao celular pero elimina el virus

2. Una respuesta inmunitaria marginal

No elimina el virus, conduce a un estado crnico y portadorHepatitis Viral Aguda3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exageradaHepatitis fulminante con necrosis heptica grave

Reconocimiento adecuado Destruccin clulas Activacin Normal Infeccin viral abortada

Respuesta Inadecuada Infeccin contnuaHepatitis Viral AgudaInteraccin Inmunolgica Hospedador-Virus

Hepatitis Viral AgudaLas manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases:Perodo Prodrmico o Preictrico:

Sntomas que indican afeccin general

Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT).

Perodo Ictrico:

Suele aparecer 5 a 10 das despus del perodo prodrmico.

Aumento de la bilirrubina

Los sntomas prodrmicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejora clnica progresiva.

Hepatomegalia y prurito intenso.

AnorexiaNuseas VmitosFatigaArtralgiaMialgia

Hepatitis Viral AgudaPerodo de Convalecencia: Mejora del estado general.

Recuperacin del apetito.

Desaparicin de la ictericia.

La recuperacin clnica completa vara segn el tipo de virus (2 -12 sem).

Mayor en la hepatitis B y C

Integridad del hepatocito Enzimas citoslicas hepatocelulares:Aspartato- aminotransferasa srica (AST)Alanina -aminotransferasa srica (ALT)Lactato-deshidrogenasa srica (LDH) Funcin hepatocitaria Protenas segregadas a la sangre:Albmina sricaTiempo de protrombina (factores V, VII, X,protrombina, fibringeno)

Metabolismo hepatocitario:Amonio sricoEstudios de Laboratorio en la Evaluacin de Enfermedades HepticasFuncin de la excrecin biliar Sustancias secretadas por la bilisBilirrubinaEnzimas citoplasmticas(por dao de canalculos biliares)Fosfatasa alcalina srica

Virus Hepatotrpicos

Virus Hepatotrpicos

Hepatitis Viral A Es un virus ARN sin envoltura.

Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada.

No produce hepatitis crnica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante.

Se disemina por la ingestin de agua o alimentos contaminados con el virus.

Tiene un perodo de incubacin de 1 a 6 sem.

Est presente en el hgado, bilis, heces y sangre durante la fase final del perodo de incubacin y en la fase preictrica

EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 despus del inicio de la ictericia

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral A Con el comienzo de los sntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM especficos frente al VHA Marcador de Infeccin Aguda.

La eliminacin fecal del virus termina cuando los ttulos de IgM aumentan.

La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparicin de IgG anti-VHA.

La IgG persiste durante aos, otorgando proteccin inmunitaria frente a la reinfeccin por cualquier cepa de VHA.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus A

Hepatitis Viral BEs un virus ADN con estructura genmica muy compacta.

Es muy resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas.

Puede producir: Hepatitis aguda seguida de resolucin Hepatitis crnica que puede evolucionar a cirrosis Hepatitis fulminante con necrosis heptica masiva Constitur el terreno necesario para la infeccin por HDV

La sangre y los fluidos corporales representan el principal vehculo de transmisin. Transmisin perinatal

Tiene un perodo de incubacin prolongado (4-26 sem)

SemenSaliva SudorLgrimasLeche materanaSecreciones patolgicos

Estructura del VHBUna protena de la nucleocpside o core (antgeno core de la HB HBcAg).

Un transcrito polipeptdico ms largo con una regin precore y core, denominado (antgeno e de la hepatitis B HBeAg)

Una envoltura glucoproteca (antgeno de superficie de la hepatitis B HBsAg)

Una ADN polimerasa.

Virus no citopticoInflamacin heptica depende de la respuesta inmune del individuo

Fisiopatologa de la Infeccin por el VHB

Fisiopatologa de la Infeccin por el VHBEl VHB desencadena tanto una RI celular como humoral:RI CelularLisan las clulas infectadasLesin hepatocelular Destruyen los reservoriosIntracelulares de VHB RI HumoralConfiere una proteccin de largaduracin contra el VHB. Ataca virus circulante

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral BEl HBsAg aparece ante del comienzo de los sntomas, alcanza su pico mximodurante la enfermedad clnicamente evidente, y luego declina a niveles indetectables en un intervalo de 3-6 meses.

El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente despus del HBsAg, y todos estos marcadores representan replicacin viral activa.

La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzode los sntomas, junto con el incicio de la elevacin de las transaminasas. A lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM.

La anti-Hbe se detecta poco despus de la desaparicin del HBeAg. Indica que la enfermedad empieza a resolverse.

La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha terminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando proteccin.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus BReplicacin viral activaLa infeccin agudaLleg a su pico mximo

La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su deteccin inicialReplicacin crnica de virionesAsintmaticos, sin lesin hepticaPersistencia de:HBsAg, HBeAg y ADNAnti-HBcDao heptico progresivoEstado Portador en la Hepatitis Viral BSin Replicacin de viriones completos

HepatocarcinomaCirrosisInsuficiencia hepticaHipertensin portalComplicaciones en la Hepatitis Viral B

Hepatitis Viral CEs un virus ARN con envoltura.

Posee una elevada tasa de mutacin

La mayora de los pacientes infectados progresan a enfermedad crnica.

La sangre es el principal vehculo de transmisinTiene un perodo de incubacin prolongado (2-26 sem)

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral CEl ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con la elevacin srica de las transaminasas

Durante la infeccin aguda de detectan anticuerpos anti-VHC slo en el 50al 70% de los pacientes el resto aparecen despus de 3 a 6 sem.

En la infeccin crnica, el ARN circulante del VHC persiste en muchos pacientes a pesar de la presencia de Acs. neutralizantes, y elevacin episdica de las transaminasas sricas.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus C

Infeccin Crnica por el VHC 1-Persistencia de ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizantes Replicacin Viral 2- Elevacin episdica de las transaminasas sricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad

Hallazgo incidentalSntomas inespecficosManifestaciones dermatolgicas (liquen plano)Otros presentan clnica franca con HTP, ascitis, sangrado variceal.Alteraciones hematolgicas (penias)Infeccin Crnica por el VHC

Hepatitis Viral DEs un virus ARN cuya replicacin es defectiva, y causa infeccin nicamente cuando est encapsulado por el HBsAg.La hepatitis delta aparece en dos situaciones: Coinfeccin Aguda: que ocurre tras la exposicin a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD.

Sobreinfeccin: de un portador crnico del VHB que recibe un nuevo inculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedad despus de aprox. 30-50 das.

Hepatitis Viral D

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus D

Hepatitis Viral EEs un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae.

Se transmite por va enteral, a travs del agua.

Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda

Puede causar enfermedad fulminante epidmica en embarazadas y adultos jvenes

Incubacin de 15 a 60 das

Infectividad hasta 14 das postinfeccin

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral EAntes del comienzo de la clnica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en el hgado.

El inicio del aumento de las transaminasas sricas, la enfermedad clnica y el aumento de los ttulos de IgM anti-VHE son simultneos.

Los sntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un ttulo persistente de IgG anti-VHE.

Anictrica: Manifestaciones clnicas sin Ictericia. Evolucin a cronicidad (VHB)Colestsica: ictericia marcada, elevacin de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia.Prolongada: Prdromo largo. Ictericia fluctuante, aumento moderado de las transaminasas.Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curacin. Compromiso severo del estado general. Necrosis mltiples extensas. Evolucin a insuficiencia heptica o cirrosis.

Otras formas de Hepatitis Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA. Necrosis masiva o submasiva

Hepatitis CrnicaSe define como la evidencia sintomtica, bioqumica o serolgica de la prolongacino de la reaparicin de una enfermedad heptica durante ms de 6 meses, asociada a inflamacin y necrosis histolgicamente documentadaAgentes infecciosos de origenViral : VHB, VHC y VHB + VHDAgentes no infecciosos Autoinmunes (LES)

Txicos (etanol) Alcoholismo crnicoMetablicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de 1- antitripsina)Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes)

Hepatitis crnicaVariedades histolgicasHEPATITIS CRONICA PERSISTENTE O PASIVA.-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta..- Escasos focos de Necrosis.- NULA Fibrosis.- Asintomtica y pocas manifestaciones bioqumicas

HEPATITIS CRONICA ACTIVA.-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas.- Lisis de los Hepatocitos.- Alteracin de los Canalculos Biliares.- Distorsin de la arquitectura del Lobulillo por FIBROSIS

Hepatitis CrnicaEn todas las instancias de hepatitis crnica, la etiologa es el indicadorIndividual ms importante del riesgo de progresin a cirrosis Hepatitis Viral CrnicaConstituye un estado de portador, en el que aquellos individuos albergan un virus en replicacin y, por lo tanto, pueden transmitirloLos portadores de virus hepatotropos incluyen:

1- Aquellos que albergan uno o ms virus pero que sufren pocos o ningn efecto clnico o histolgico.

2- Aquellos que tienen una enfermedad crnica por los hallazgos histolgicos o de laboratorio pero que estn asintomticos desde el punto de vista clnico.

3- Aquellos que tienen una enfermedad crnica clnicamente sintomtica.

Hepatitis Viral CrnicaSntomas:

Fatiga, malestar , prdidad de apetito, crisis de ictericia moderada.

Hallazgos Fsicos:

Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor heptico, esplenomegalia.

Estudios de Laboratorio:

Persistente elevacin de los niveles sricos de las transaminasasLeve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinasTiempo de protrombina prolongadoHiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia

Enfermedad Heptica AlcohlicaFormas de enfermedad heptica: 1-Esteatosis Heptica

2-Hepatitis Alcohlica

3-Cirrosis Alcohlica

Estas 3 entidades se agrupan en el trmino de enfermedadHeptica alcohlica

1- Esteatosis Heptica (hgado graso):

Gotas de lpidos en los hepatocitos

Enfermedad Heptica AlcohlicaSe acumulanGrandes glbulosTejido fibroso alrededor de la vena heptica terminalSi se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles 2- Hepatitis Alcohlica:Edema y necrosis de los hepatocitosInclusiones citoplasmticas eosinoflicasCuerpos de MalloryReaccin neutroflicaInfiltracin de neutrfilos en los lbulos hepticosInfiltracin de macrfagos y linfocitosCambios grasos

FibrosisActivacin de clulas estrelladas y fibroblastos

Ndulos hiperplsicos3- Cirrosis Alcohlica:

Enfermedad Heptica AlcohlicaHgado NormalEsteatosisCambios grasosFibrosis perivenularCirrosisFibrosisNdulos hiperplsicosHepatitis AlcohlicaNecrosis de los hepatocitosInflamacinCuerpos de MalloryCambios grasosFibrosisExposicinAbstinenciaExposicincontnuaAbstinenciaExposicin graveCrisis repetidasExposicin graveAbstinencia

Enfermedad Heptica MetablicaTranstornos adquiridos del metabolismo

Transtornos hereditarios Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de 1- antitripsinaTranstornos adquiridos del metabolismo

Hgado graso no alcohlico:

Simula la enfermedad heptica inducida por el alcohol pero ocurre en pacientesque no consumen grandes cantidades de alcohol.

Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2.

Es un diagnstico de exclusin (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol).

Es la explicacin ms frecuente de la elevacin de las transaminasas sricas.

Es la causa ms comn de cirrosis criptognica

Enfermedad Heptica MetablicaTranstornos hereditarios del metabolismo:Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisin homocigota recesiva

Se caracteriza por una acumulacin excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en rganos parenquimatosos como el hgado o el pncreas.

Se produce por una excesiva absorcin de hierro

Como consecuencia de la administracin parenteral de hierro

Mutacin del gen HFE que regula la absorcin intestinal del hierro de la dieta

Enfermedad Heptica MetablicaEnfermedad de Wilson:Es una enfermedad autosmica recesiva definida por la acumulacin de niveles txicos de cobre em algunos tejidos y rganos, principalmente hgado, cerebro y retina.

Mutacin del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito.

La alteracin de la excrecin biliar lleva a una acumulacin de cobre en el hgado y ocasiona una lesin toxica por la formacin de formas reactivas de oxgeno.

El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hgado a la circulacin, ocasionando hemlisis y cambios patolgicos en otros rganos: cerebro, articulaciones, riones.

Enfermedad Heptica MetablicaDficit 1- antitripsina :Es una alteracin autosmica recesiva caracterizada por la disminucin del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3)

Retraso en la va de degradacin de protenas

Aparato fundamental del control de calidad de la clula destinado a degradar los polipptidos con plegamiento anormales o polipptidos no ensambladosIntensa respuesta autofagoctica que se estimula dentro de los hepatocitos como va de degradacin alternativa

Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o ToxinasPrincipal rgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicacinEst sujeto a dao potencial por una enorme cantidad de productos qumicos, tanto farmacuticos como ambientalesEl dano puede resultar de:

1- Toxicidad directa

2-Conversin heptica de una sustancia xenobitica a una toxina activa

3-Mecanismos inmunitarios, por un frmaco o metabolito activo que acta como hapteno para convertir una protena celular en un agente inmungeno

Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o ToxinasSe caracteriza por:

1- La lesin puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse.

2- La lesin puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteracin funcional heptica de comienzo insidioso.

3- Es clnica es histolgicamente indistinguible de la hepatitis viral crnica, los marcadores serlgicos de infeccin viral son fundamentales para establecer la distincin.

Hepatitis AutoinmuneSe caracteriza por:

1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jvenes y perimenopusicas

2- Ausencia de marcadores serolgicos virales

3- Niveles sricos elevados de IgG y -globulinas

4-Ttulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hgado y rinon.

5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultneamente otras enfermedades autoinmunes.Artritis reumatoideTiroiditisSindrome de SjogrenColitis ulcerosa

Hepatitis Autoinmune

Cirrosis HepticaCausas:

1- Enf. Heptica alcohlica2- Hepatitis virales3- Enfermedades biliares4- Hemocromatosis primaria5- Enfermedad de Wilson

La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad heptica crnica se definepor tres caractersticas:1- Puentes fibrosos septales

2- Ndulos parenquimatosos formados por proliferacin hepatocitaria rodeada deFibrosis (ndulos de regeneracin)

3- Alteraciones de la arquitectura completa del hgadoLa nodularidad es parte del diagnstico y refleja el equilibrio entre la actividadregenerativa y la cicatrizacin constrictiva6- Dficit 1- antitripsina 7- Cirrosis criptognica

Cirrosis HepticaPatogenia:Los procesos patognicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganizacin de la microarquitectura vascular del hgado1- Activacin de las clulas estrelladas o de Ito, que incluye:

Actividad mittica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa. Variacin fenotpica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto Aumento en la capacidad de sntesis y secrecin de matriz extracelularLa activacin de las clulas estrelladas es por parte de las clulas de Kupfferque secretan citocinas proinflamatorias.

2- Depsito contnuo de colgeno en el espacio de Disse entre el parnquima preservado y se asocia a la prdida de fenestraciones en las clulas endoteliales sinusoidales.

3-Destruccin de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como ndulos esfricos dentro de los lmites impuestospor los tabiques fibrosos.

Cirrosis HepticaPatogenia:

Cirrosis HepticaClulas estrelladas:Clula de almacenamiento graso de Vitamina AEn la Cirrosis Heptica se activan por la accin de las Clulas de Kupffer mediante la produccin de Factores de Crecimiento = FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE -1 (TGF -1) y se produce:

Prdida de almacenamiento de steres de retinilSe transforman en clulas tipo fibroblastosAdquieren propiedades contrctiles = MIOFIBROBLASTOSFavorece Aumento de Fibrognesis y ReticulinaDisminuye la capacidad de sntesis de metaloprotenas que degradan colgeno

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS

2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOSClulas inflamatorias favorecen:Migracin de fibroblastosProliferacin de linfocitosMayor produccin de colgeno

3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colgeno, puentes de unin

Parnquima sustituido por fibrosisMenor Oxigenacin del parnquima rodeado de fibrosisCapilarizacin de sinusoidesSINTESISCortocircuitos Arterio-VenososHipertrofia de Hepatocitos = Mayor HipoxiaDistorsin de la arquitectura del lobulillo

El resultado final es un hgado fibrtico y nodular con una grave limitacin de la distribucin de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminucin de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasmaCirrosis Heptica

Cirrosis HepticaLa mayora de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos:1- Fallo heptico progresivo

2- Complicaciones relacionadas con la hipertensin portal

3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular

Distorsin MatrzExtracelularToxinas, Alcohol, Virus yOtrosTRANSFORMACION DE CELULAS ITOAUMENTO DE FIBROGENESISY RETICULINASEPTOS PASIVOSSEPTOS ACTIVOS1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA2.- DISTORION VASCULRINTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICODETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMACIRROSISInsuficencia HepatocelularEncefalopata hepticaHipertensin portalAscitis y EsplenomegaliaCortocircuitos PortosistmicosINFLAMACIONIL-1EFECTO CELULARNODULOS DE REGENERACION

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