HIPERCALCEMIA MALIGNA

DR. MIRO RODRIGUEZ INOCENTESERVIVIO DE HEMATOLOGIA - ONCOLOGIA MEDICAHOSPITAL NACIONAL CAYETANO HEREDIA

CONTENIDO

INTRODUCCIÓN DEFINICIÓN HISTORIA ASPECTOS FISIOLÓGICOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS MANIFESTACIONES CLINICAS EVALUACIÓN TRATAMIENTO

Introducción

Representa el síndrome paraneoplásico más frecuente, con una incidencia de 15 casos por cada 100.000 personas por año.

Junto al hiperparatiroidismo primario representa el 90% de casos de hipercalcemia.

El cáncer de pulmón, cáncer de mama y mieloma tienen la mayor incidencia (representan más del 50%) mientras que la enfermedad es rara en pacientes con cáncer colorrectal y de próstata.

Introducción

Salvo en los pacientes con mieloma múltiple y cáncer de mama, el pronóstico es generalmente pobre, con una supervivencia media de 2-3 meses.

Más del 30% de los pacientes con mieloma múltiple, 25% con carcinoma de células escamosas y el 20% de los pacientes con cáncer de mama pueden desarrollar hipercalcemia maligna.

Historia En 1941 Albright propuso el termino

hipercalcemia humoral en pacientes con cáncer y la hipótesis de que los diferentes mecanismos de resorción ósea directa por las células tumorales pueden causar una complicación.

N Engl J Med 1941; 225:789-791November 13, 1941

Definición

La hipercalcemia maligna es un síndromeclínico caracterizado por la elevación

anormal delcalcio sérico, el cual habitualmente en la

mayoríade los laboratorios es del orden de 10.5

mg/dL, por efecto de un proceso neoplásico. Se puede clasificar en

Leve 10.5 – 11.9 Moderada 12 – 13.9 Severa > 14 mg/dl

Siempre corregir con albumina (calcio sérico)

Aspectos fisiológicos: Calcio

1.200 gr en adulto medio.

Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2005.

Intraoseo 99%Intracelular 1%Extracelular 0.1%

Aspectos fisiológicos: Calcio en plasma

Calcio unido a pro-teinas Calcio formando complejos con an-ionesCalcio Ionizado

41%(1.0 mmol/L)50%

(1.2 mmol/L)

9%(0.2 mmol/L)

Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2005.

Valores: Total: 8,8 - 10,3 mg/dl Ionizado: 4-5 mg/dL

1gr Albúmina: 0.8mg Ca

1gr Globina: 1.16mcg Ca

Aspectos fisiológicos:Regulación

Parathormona (PTH)

Vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol).

Calcitonina

Claus Peter Schmitt, Tobias Odenwald, Eberhard Ritz, Calcium, Calcium Regulatory Hormones, and Calcimimetics: Impact on Cardiovascular Mortality . J Am Soc Nephrol 17: S78–S80, 2006

Ingestión diaria: 1000mg

Absorbe 35%

90% elimina en heces

10% eliminado en orina

Túbulos reabsorben 99%

Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2001.

Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2001.

Aspectos fisiopatológicos: Enfermedades asociadas

Endocrinas y metabólicas• Hiperparatiroidismo primario• Hipertiroidismo• Feocromocitoma• Osteoporosis• Hiperfosfatema infantil• Hipercalcemia familiar

Endocrinas y metabólicas• Hiperparatiroidismo primario• Hipertiroidismo• Feocromocitoma• Osteoporosis• Hiperfosfatema infantil• Hipercalcemia familiar

CáncerCáncer

Dieta o por fármacos• Intoxicaciones• Suplemento de calcio• Litio

Dieta o por fármacos• Intoxicaciones• Suplemento de calcio• Litio

HipercalcemiaHipercalcemia

Granulomatosas• Sacoidosis

Granulomatosas• Sacoidosis

Infecciosas• Tuberculosis• Coccidiomicosis• VIH

Infecciosas• Tuberculosis• Coccidiomicosis• VIH

Insuficiencia renalInsuficiencia renal

De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011.

Aspectos fisiopatológicos

Secreción de PTHrP

Hipercalcemia osteolítica local

Secreción de calcitriol

Producción ectópica de PTH

Tipo % Metástasis óseas Causa Tipos de tumores

Osteolítica 20 Comunes Extensas

CitoquinasPTHrP

MamaMieloma múltiple

Linfoma

Humoral 80 Mínimas Ausentes

PTHrP CA escamocelularesRenalOvario

Linfoma asociado a HTLVmama

Tipos de hipercalcemia asociada al cáncerTipos de hipercalcemia asociada al cáncer

Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

Aspectos fisiopatológicos

Aspectos fisiopatológicos

Aspectos fisiopatológicos

Aspectos fisiopatológicos

Factores activadores de osteoclastosFactores activadores de osteoclastos

G David Roodman, et al. NEJM. 2004;350:1655-64.G David Roodman, et al. NEJM. 2004;350:1655-64.

Hipercalcemia malignaClínicaHipercalcemia malignaClínica

Amplia variedad de síntomas La severidad no se correlaciona con los niveles de calcio Influyen otros factores como edad, lugar de las metástasis,

disfunción renal o hepática

De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011. De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011.

NeuromuscularDebilidad, hiporreflexia

Psicosis, convulsiones, coma

CardíacasBradicardia

Prolongación PR, acortamiento QT

Arritmias auriculares y ventriculares

Gastrointestinales y genitourinariasNaúseas, emesis, ileo

Puliuria, insuficiencia renal

NeuromuscularDebilidad, hiporreflexia

Psicosis, convulsiones, coma

CardíacasBradicardia

Prolongación PR, acortamiento QT

Arritmias auriculares y ventriculares

Gastrointestinales y genitourinariasNaúseas, emesis, ileo

Puliuria, insuficiencia renal

Manifestaciones Clínicas de la hipercalcemia maligna

Evaluación

HISTORIA CLÍNICA. Niveles de albúmina (Ca=Ca sérico + 0.8

*( albumina normal- albumina medida)) Niveles de PTH Función renal, ionograma (fosforo y mg) EKG Otros …

Consideraciones terapéuticasConsideraciones terapéuticas

Es una terapia temporal El tratamiento optimo incluye el manejo de su causa Tener en cuenta posible mecanismo fisiopatológico Identificar síntomas de gravedad

Se puede clasificar en Leve 10.5 – 11.9 Moderada 12 – 13.9 Severa > 14 mg/dl

Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

Consideraciones terapéuticasMedidas generales

Consideraciones terapéuticasMedidas generales

Descontinuar suplementos de calcio IV-VO Suspender medicamentos que lleven a

hipercalcemia Suspender sedantes y analgésicos en lo posible Manejo de hipofosfatemia (2.5 – 3 mg/dl)

Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

Tratamiento

Los pacientes con hipercalcemia asintomáticos o ligeramente sintomáticos (calcio <12 mg / dl [3 mmol / L]) no requieren tratamiento inmediato.

Sin embargo, deben ser advertidos de evitar los factores que pueden agravar la hipercalcemia (diurético tiazidicos y carbonato de litio, depleción de volumen, reposo prolongado en cama o la inactividad y una dieta alta en calcio > 1000 mg / día).

Tratamiento

Los individuos asintomáticos o ligeramente sintomáticos con hipercalcemia moderada (calcio crónico entre 12 y 14 mg / dl [3 a 3,5 mmol / L]) pueden no requerir tratamiento inmediato.

Sin embargo, una elevación aguda de estos niveles puede causar efectos secundarios gastrointestinales y cambios en el sensorio, que requiere tratamiento como se describe para la hipercalcemia grave.

Tratamiento

Los pacientes con grave o hipercalcemia sintomática (calcio> 14 mg / dl [3,5 mmol / L]) estan generalmente deshidratados y requieren hidratación salina como terapia inicial.

Un régimen razonable es la administración de solución salina isotónica a una velocidad inicial de 200 a 300 ml/h que se ajusta entonces para mantener gasto urinario en 100 a 150 ml / h.

Tratamiento

En pacientes con hipercalcemia que reciben hidratación salina, sugerimos no utilizar rutinariamente un diurético del asa (Grado 2C).

Sin embargo, en las personas con insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca, el monitoreo cuidadoso y el uso juicioso de diuréticos de asa puede ser necesario para prevenir la sobrecarga de líquidos.

Acute Treatment of Hypercalcemia with FurosemideW. N. Suki, M.D., J. J. Yium, M.D., M. Von Minden, M.D., C. Saller-Hebert, M.D., G.

Eknoyan, M.D., and M. Martinez-Maldonado, M.D.

N Engl J Med 1970; 283:836-840

No utilizar rutinariamente un diurético del asa:

Tratamiento

Para control inmediato, a corto plazo de la hipercalcemia, se sugiere la administración de calcitonina (además de la hidratación salina) sólo en pacientes con calcio> 14 mg / dl (3,5 mmol / L) o si son sintomáticos (Grado 2B).

Reducir la concentración de calcio sérico mediante el aumento de la excreción renal de calcio y, más importante, por la disminución de la resorción ósea a través de la interferencia con la maduración de los osteoclastos

Tratamiento

Calcitonina : La calcitonina de salmón (4 UI / kg) se

administra generalmente por vía intramuscular o subcutánea cada 12 horas, las dosis se puede aumentar hasta 6 a 8 unidades internacionales / kg cada seis horas.

Aplicación nasal de calcitonina no es eficaz para el tratamiento de la hipercalcemia

Tratamiento

Calcitonina : Funciona rápidamente, disminuyendo la concentración de calcio sérico de un máximo de 1 a 2 mg / dl (0,3 a 0,5 mmol / L) a partir del plazo de cuatro a seis horas.

Por lo tanto, es útil en combinación con hidratación para el tratamiento inicial de la hipercalcemia grave.

[Human calcitonin in neoplastic hypercalcemia. Results of a prospective

randomized trial].Chevallier B, Peyron R, Basuyau JP, Bastit P, Comoz M.

Presse Med. 1988;17(45):2375.

Tratamiento

Para control a largo plazo de la hipercalcemia en pacientes con (calcio> 14 mg / dL) o hipercalcemia sintomática debido a la reabsorción ósea excesiva, se sugiere la adición de un bisfosfonato en lugar de nitrato de galio (Grado 2B).

Entre los bisfosfonatos intravenosos, sugerimos ácido zoledrónico o pamidronato (Grado 2B).

Tratamiento

Bifosfonatos: son análogos no hidrolizables de pirofosfato inorgánico que se adsorben a la superficie e inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos.

Son mas potentes que la calcitonina y menos tóxicos que otros compuestos. Su inicio de acción es entre 24-72 horas y su acción dura de 2-4 semanas.

Tratamiento

Bifosfonatos: Los mas usados en nuestro medio y con eficacia comprobada son: 1) Acido zoledronico que se usa a dosis de 4 mg IV en infusión de al menos 15 minutos.

2) Ibandronato usado a una dosis de 6 mg IV en bolo de 15-30segundos sin mezclar con soluciones que contengan calcio. Los dos medicamentos requieren ajustes de acuerdo a la función renal.

Tratamiento

Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized

multicentric comparison to pamidronate. Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, Wetterwald M, Bergström B

Support Care Cancer. 2003;11(8):539.

El ibandronato es tan eficaz como el pamidronato en el tratamiento de la hipercalcemia maligna.

Además, en los pacientes con mayor nivel de Ca, ibandronato parece ser más eficaz que el pamidronato.

La duración de la respuesta es significativamente más larga con ibandronato que con pamidronato

Tratamiento

Conclusión, el ácido zoledrónico IV proporciona un tratamiento más eficaz y más conveniente para HM que el pamidronato, manteniendo un perfil de seguridad similar. 

Teniendo en cuenta que el pamidronato ha sido el estándar de cuidado para HM hasta ahora, es probable que el ácido zoledrónico lo reemplazará como terapia de primera línea.

Bifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudiosBifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudios

J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.

Bifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudiosBifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudios

J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.

Terapia farmacológicaNitrato de galio

Terapia farmacológicaNitrato de galio

Potente inhibidor de la reabsorción ósea, actuando sobre la ATPasa de los osteoclastos

Incrementa la formación de colágeno e incorporación ósea de calcio

Su mayor efecto se alcanza unos días luego de suspenderlo Es nefrotóxico La necesidad de infusión continua por 5 días limita su uso

De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011 De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011

Terapia farmacológicaCorticoesteroides

Terapia farmacológicaCorticoesteroides

Disminuyen la producción de calcitriol por las células mononucleares (linfoma, sarcoidosis)

Los glucocorticoides son eficaces en el tratamiento de la hipercalcemia debida a algunos linfomas, sarcoidosis, u otras enfermedades granulomatosas

Inhiben in vitro la reabsorción ósea por osteoclastos Más útiles en tumores que responden a esteroides Prednisona (20 a 40 mg/día) usualmente es efectiva

Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

Tratamiento

Diálisis: La hemodiálisis se debe considerar, además

de los tratamientos anteriores, en pacientes que tienen concentraciones séricas de calcio en el intervalo de 18 a 20 mg / dl (4,5 a 5 mmol / L) y síntomas neurológicos pero una circulación estable.

El principal predictor para uso de diálisis es la oliguria que no mejora con el manejo inicial de hidratación.

GRACIAS….