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Hiperestrogenismo. Tumores ovricos funcionantes. Hiperplasia de endometrio. Carcinoma endometral Prof. Adj. Mdica Patloga Ana Lia Nocito. Mdica Patloga Elena Echave. Ctedra de Anatoma y Fisiologa Patolgicas. Facultad de Ciencias Mdicas. UNR. AO 2012 Los estrgenos juegan un papel importante en el transcurso de la vida de la mujer, y son los ovarios la principal fuente de dichos compuestos hormonales. Las clulas de la granulosa poseen la enzima aromatasa esteroidea encargada de producir la aromatizacin de la testosterona para formar estradiol ( principal producto de la secrecin) y de la androstenediona para dar estrona. El metabolismo posterior de los estrgenos (hidroxilacin del estradiol para formar estriol y conjugacin con sulfato y glucuronato) se produce fundamentalmente a nivel heptico y tiene como finalidad disminuir la actividad biolgica de los mismos y aumentar la solubilidad para facilitar la excrecin urinaria. En la mujer menopusica la principal fuente de estrgenos es el tejido adiposo, en el cual son sintetizados a partir de la androstenediona secretada por la corteza suprarrenal. La contribucin del tejido adiposo a la reserva de estrgenos es regulada en parte, por la disponibilidad de precursores andrognicos. Si bien los efectos ms conocidos de los estrgenos se ejercen sobre los rganos del aparato reproductor y glndulas mamarias tambin tienen accin sobre el tejido adiposo, hgado, huesos, piel, SNC, vasos sanguneos y sistema inmunolgico. Es fcil de comprender que el aumento o disminucin de dichas hormonas traern aparejado alteraciones reversibles o irreversibles que repercutirn en los distintos rganos blanco que reciben influencia estrognica. El Hiperestrogenismo es un estado hormonal que se puede traducir por sintomatologa variada: metrorragia, hirsutismo, oligomenorrea, esterilidad, etc,sntomas responsables de la consulta al mdico gineclogo. Las causas que ms frecuentemente pueden ocasionar el sindrome varan con la edad de las pacientes y pueden obedecer a: En la niez: (poco frecuente). -tumor de clulas de la granulosa. -patologa de glndulas suprarrenales: hiperplasia, neoplasias. En la edad reproductiva : (frecuentes). - trastornos funcionales u orgnicos de los ovarios - tumores ovricos tumores de clulas de la granulosa. tecomas. tumores epiteliales con estroma funcionante. -Sindrome de Stein Leventhal. En la perimenopausa/menopausa. -administracin de estrgenos exgenos. -obesidad. -hiperplasia del estroma medular. -tumores ovricos tumores de clulas de la granulosa. tecomas. tumores epiteliales con estroma funcionante.

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Los tumores ovricos que pueden causar hiperestrogenismo segn la frecuencia son los tecomas, los tumores de clulas de la granulosa y los tumores epiteliales con estroma funcionante. LOS TECOMAS son tumores benignos que se originan del estroma especfico de la mdula ovrica y que pueden ser secretantes de estrgenos, andrgenos o bien endocrinlogicamente inertes. Las manifestaciones endcrinas dependen de las clulas que los constituyan. Cuando predominan las clulas estromales con moderado contenido lipdico, stas producen andrgenos que son convertidos en estrgenos por el tejido adiposo perifrico (hiperestrogenismo). Si el tumor se halla fundamentalmente representado por clulas con importante contenido lipdico la produccin de andrgenos es tan alta que supera la capacidad de conversin en el tejido adiposo perifrico y su traduccin clnica ser predominantemente andrognica. Finalmente si las clulas tumorales carecen de contenido en lpidos no existirn manifestaciones endcrinas y el tumor ser considerado inerte. La edad de presentacin ms frecuente es en la 7ma dcada (promedio 62 aos). Habitualmente son unilaterales, slidos, de consistencia duro firme y color amarillo o blanco (dependiendo de la cantidad de lpidos que elaboren y del grado de involucin). Desde el punto de vista clnico y anatomopatolgico deben ser diferenciados de los fibromas, tumores ovricos benignos, originados en las clulas estromales de la corteza y que invariablemente son inertes. Es probable que el estudiante encuentre discrepancias entre los conceptos vertidos en este apunte y los libros tradicionales de Anatoma Patolgica o Ginecologa ya que en general consideran al Fibro-Tecoma como entidad nica. La experiencia de los docentes de la Ctedra vertida en diversas publicaciones ha permitido establecer criterios que permiten diferenciar estas dos entidades. LOS TUMORES DE CLULAS DE LA GRANULOSA son una proliferacin epitelial de bajo potencial de malignidad, lenta evolucin y baja frecuencia (menor al 2% de los tumores ovricos) pero de conocimiento popular. Producen fundamentalmente estrgenos y segn la edad de la vida en la que se presenten darn lugar a distintos cuadros clnicos. En la nia una pubertad precoz, en la mujer adulta metrorragias por hiperplasia endometral o adenocarcinoma de endometrio y en la mujer menopusica aumento del trofismo de piel, mamas, etc con eventual metrorragias por lesin hiperplsica o neoplsica endometral. Al igual que los Tecomas estos tumores pueden presentarse con manifestaciones estrognicas, andrognicas o bien ser inertes. Si la lesin tumoral se acompaa de moderada proliferacin de clulas estromales medulares existir una produccin andrognica lo suficientemente importante como para que las clulas de la granulosa ( a travs de la aromatasa esteroidea) puedan convertirla en estrgenos (hiperestrogenismo). Si la proliferacin estromal es exagerada la produccin de andrgenos superar la capacidad de aromatizacin y en consecuencia predominarn los sntomas andrognicos. Finalmente, si las clulas estromales son escasas o nulas no existir sustrato andrgenico y por lo tanto el tumor ser inerte. Desde el punto de vista macroscpico son masa habitualmente unilaterales, multiqusticas con reas slidas y ocasionalmente con focos de necrosis. Microscpicamente se observa una proliferacin de clulas de la granulosa sumado a un componente estromal de grado variable. Existen mltiples patentes histolgicas de las cuales la ms caracterstica es la denominada microfolicular. En sta se observa

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los tpicos cuerpos de Call-Exner ( pequeos folculos circundados por clulas de la granulosa que poseen en su parte central un fludo aciffilo). Habitualmente se observa bajo ndice mittico y mnima atipia. TUMORES EPITELIALES CON ESTROMA FUNCIONANTE: ocasionalmente estos tumores pueden presentar hiperplasia relativamente importante del estroma medular y desencadenar sindrome de hiperestrogenismo por mecanismos similares a los previamente mencionados. SINDROME DE STEIN LEVENTHAL: es un cuadro caracterizado por anovulacin crnica, con disfuncin del eje hipotlamo, hipofisario. Este complejo sindrome no puede ser atribudo a una sola causa. Existen muchas teoras y en este momento se postulan como desencadenantes, alteraciones a nivel hipotalmico, hipofisario, suprarrenal, tiroideo, as como en el mecanismo de retroalimentacin hipotlamo-hipfiso-ovrico. Los ovarios se encuentran agrandados, con una superficie lisa ( por el engrosamiento cortical) y revelan al corte numerosos quistes subcorticales. Histolgicamente se observa innumerables folculos antrales, hialinizacin cortical, hiperplasia de estroma medular y muy aislados o inexistentes cuerpos lteos. Este sindrome se asocia a una excesiva produccin andrognica con su consiguiente conversin a estrgeno causales de los sntomas clnicos de hirsutismo, anovulacin, amenorrea, oligomenorrea, esterilidad, hiperplasia/carcinoma de endometrio que pueden presentar las pacientes. LA ADMINISTRACIN EXGENA DE ESTRGENOSpuede llegar a desencadenar con el tiempo cuadros de hiperestrogenismo que ocasionen patologas endometrales o mamarias. LA OBESIDAD Y LA HIPERPLASIA DEL ESTROMA MEDULAR DEL OVARIO: pueden originar hiperestrogenismo por alguno de los mecanismos previamente detallados. HIPERPLASIA DE ENDOMETRIO Es importante recordar que hiperplasia es un ejemplo de los procesos de adaptacin celular. Puede ser fisiolgica o patolgica y se define como el aumento del nmero de clulas con capacidad de divisin mittica cuando se hallan sometidas a un estmulo. En la hiperplasia patolgica de endometrio se reconoce un aumento del nmero de clulas, tanto epiteliales como estromales, y el estmulo al que responden es hormonal: "ESTROGENOS". Se produce habitualmente en la perimenopausia y el motivo de consulta ms frecuente de estas pacientes es METRORRAGIA. El hiperestrogenismo asociado a una falta de oposicin por parte de la progesterona es el respondable de la hiperplasia endometral. Las hiperplasias endometrales se clasifican en: simples. Hiperplasias sin atipa complejas. simples. Hiperplasias con atipa complejas

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Las hiperplasias sin atipa pueden transformarse en adenocarcinoma de endometrio slo en el 2% de los casos, mientras que las hiperplasias atpicas pueden hacerlo hasta en un el 23%. Macroscpicamente, la mucosa endometral afectada por una hiperplasia se encuentra engrosada y suculenta. Las caractersticas microscpicas varan segn el tipo de hiperplasia. HIPERPLASIAS SIN ATIPIA HIPERPLASIA SIMPLE: las glndulas endometrales se alargan, dejan de ser tubulares simples y aparecen ramificaciones (las clulas epiteliales en proliferacin aumentada forman brotes tubulares en continuidad con el tubo primario). Estas ramificaciones son regulares y simtricas. Las clulas del epitelio glandular se disponen en forma pseudoestratificada; se puede observar la presencia de cilias y aumento del nmero de clulas claras. El estroma presenta, tambin, mayor celularidad constatndose numerosas mitosis. Se reconoce, adems, capilares y vnulas ectsicas junto a trombos de fibrina lo que ocasiona disgregacin hemorrgica de la mucosa desvitalizada (causa de metrorragia de estas pacientes). Si adems de estas caractersticas existen dilataciones saculares glandulares el cuadro ser denominado hiperplasia simple con glndulas qusticas. HIPERPLASIA COMPLEJA: Las glndulas tienen poseen aqu en forma focal ramificaciones secundarias, arracimadas, en brotes irregulares, de diferentes dimetros y con muy escaso estroma interpuesto entre las paredes de los tbulos. Existe una desviacin de la relacin epitelio estroma a favor de un mayor crecimiento epitelial. Citolgicamente NO se reconoce atipa; persiste la pseudoestratificacin de las clulas del epitelio glandular as como la presencia de cilias y mayor nmero de clulas claras. HIPERPLASIA ATIPICA: para hablar de atipa no son tan importantes las caractersticas estructurales del endometrio como s, lo son las citolgicas. Arquitecturalmente podemos encontrar un endometrio con glndulas que exhiben ramificaciones primarias (hiperplasia simple) o focos adenomatosos con ramificaciones secundarias (complejas), sin embargo el epitelio glandular presenta estratificacin verdadera, prdida de la polaridad, ncleos grandes de bordes irregulares y cromatina en grumos gruesos que se margina sobre la membrana nuclear dando la imagen de ncleo vaco con nuclolo evidente. Se suelen asociar a diversos tipos de metaplasia como la escamosa. La hiperplasia endometral atpica constituye la base sobre la cual, en la mayora de los casos, asienta el adenocarcinoma de endometrio, si bien es cierto que hay pacientes que desarrollan esta neoplasia sobre endometrios atrficos. Existen factores que individualmente inciden con mayor o menor gravitacin en el desarrollo de hiperplasia de endometrio como son la obesidad, diabetes, hipertensin y la nuliparidad. Estos factores as como el hiperestrogenismo estn estrechamente relacionados con adenocarcinoma de endometrio. CANCER DE ENDOMETRIO Corresponde aproximadamente al 10% de los cnceres del sexo femenino. El 85% ocurre despus de la menopausia y entre los factores de riesgo relacionados se destacan: hiperestrogenismo, obesidad diabetes, hipertensin e infertilidad Patogenia: se explica por el importante vnculo que existe entre cncer de endometrio estmulo estrognico persistente (tumores ovricos, ciclos nonofsicos, administracin de estrgenos exgenos, etc).

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Macroscopa: la mayor parte de los carcinomas endometrales son detectados en un momento relativamente avanzado de su evolucin que permite observarlos macroscpicamente en el examen de la pieza quirrgica. Pueden presentarse como una masa tisular, sobreelevada, localizada en la superficie mucosa, vegetante o papilar, blanda, friable, de tonalidad rosada, la que se hace ms densa y homognea en los sectores de infiltracin miometral. Otras veces, ms rarmente, se desarrolla sobre un plipo o mltiples plipos. Tambin puede presentarse en forma difusa, comprometiendo amplias zonas de la mucosa o su totalidad; en este caso se reconoce un engrosamiento irregular y generalizado de la mucosa que adopta aspecto granular, con reas excrecentes, mamelonadas y blandas; a veces la superficie es lisa con un engrosamiento regular aspecto indistinguible de una mucosa hiperplsica. Asociada a todas estas formas macroscpicas de presentacin pueden existir zonas de necrosis, hemorragia y ulceraciones. Microscopa: desde el punto de vista arquitectural en el carcinoma endometrial se reconoce una gran riqueza de tubos glandulares, desordenados, con ramificaciones intrnsecas, brotes ciegos o macizos. Los tubos contactan unos con otros sin interposicin de estroma. Segn las caractersticas histolgicas el adenocarcinoma de endometrio se clasifica en: Grado I: estructuras tubulares y papilares. Grado II: aspecto similar son el agregado de zonas macizas. Grado III: reas de proliferacin celular maciza con prdida de la capacidad de formar tubos. Grado IV: clulas en napas, no cohesivas, disgregadas. Se puede reconocer, tambien reas de metaplasia especialmente escamosa. El grado de infiltracin miometral y el compromiso de tejidos vecinos tiene especial trascendencia pronstica, independientemente del grado cito-histolgico del carcinoma. El pronstico depende de: 1) Tamao tumoral. 2) Tipo y grado cito-histolgico. 3) Profundidad de invasin miometral. 4) Compromiso de cuernos uterinos. 5) Invasin vascular. 6) Invasin cervical. 7) Invasin vaginal. 8) Compromiso anexial (ligamento tubo-ovrico) y de rganos vecinos. 9) Metstasis ganglionares. 10) Presencia de clulas neoplsicas en el lquido peritoneal. 11) Metstasis a rganos alejados. BIBLIOGRAFIA

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