Historia natural del descubrimiento de la carcinogénesis del colon ...

8 9 ARBOR

RABOSSI Eduardo Filosofiacutea de la mente y ciencia cognitiva

Manuel Rodriacuteguez Padroacuten 133

COHEN Daniel Les genes de lespoir A la deacutecouverte du geacutenome humain

Isabel Riacuteo 136

DOMtNGUEZ PRIETO Pablo Indetenninismo y verdad Nuria Fernaacutendez Cabrera 138

PENtildeA Lorenzo Introduccioacuten a las loacutegicas no claacutesicas

Nuria Fernaacutendez Cabrera 141

hbor Historia natural del descubrimiento de la carcinogeacutenesis del colon de caraacutecter hereditario dinaacutemica cientiacutefica en los flujos de informacioacuten

Enrique Wulff Barreiro

Arbor CUY 608 (Agosto 1996) 9-31 pp

La actividad del doctor Perucho en EEUU alcanzoacute reciente relevancia tras la publicacioacuten en Nature de importantes resultados repetidos por cientiacuteficos de la John Hopkins School of Medicine en las paacuteginas de Science La observacioacuten de praacutecticas anticompetitivas hechas por el dishyrector de Nature da a esta controversia cientiacutefica la factura de una disshyputa por un territorio acadeacutemico saldada quizaacute en teacuterminos de pirateshyra El control de la informacioacuten generada por es te caso permite reproducir la dinaacutemica cientffica puesta en marcha por el artfculo laquoUbishyquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new meshychanism for colonic carcinogenesisraquo de lonov y et al publicado en Nashyture delO de junio de 1993 Abordamos la controversia con un modelo de comunicacioacuten confeccionado con el anaacutelisis de referencias Las pautas de la historia del caso se trazan por medio del anaacutelisis de transitoriedad y continuidad de la autoriacutea cientiacutefica en los equipos que participan en la controversia Nos acercamos a las nuevas ideas y a la elaboracioacuten de los contenidos a lo largo de la historia de un empentildeo investigador hasta el

10 11 Enrique Wulff Barreiro

momento en que se presenta el comportamiento irregular desde el punto de vista del papel y de la efectividad del sistema de arbitraje en la comushynidad cientifica

Introduccioacuten

El doctor Manuel Perucho y sus colegas del California Institute of Biological Research descubrieron 1 en 1992 un nuevo mecanismo para la cancerogeacutenesis del colon humashyno en virtud del cual el gen predispuesto induce a la deshysestabilizacioacuten genoacutemica con peacuterdidas de secuencias dinushycleoacutetidas de repeticioacuten Esta predisposicioacuten puede ser heredada y el mediador es una mutacioacuten en otro gen laquomushytadorraquo Estas mutaciones ubicuas de caraacutecter somaacutetico 3

difieren en todo punto de las mutaciones de p53 J Las mushytaciones de estos genes se asocian a la predisposicioacuten geneacuteshytica a los tumores de colon y otros tejidos 4

Los factores hereditarios son muy difiacuteciles de establecer en el caacutencer de colon dada la frecuencia con que se preshysenta este tipo de neoplasia 5 Descartar los factores debidos a agrupamientos aleatorios y otros de caraacutecter no hereditashyrio enfrenta el hecho por ejemplo 6 de que los caacutenceres cuyas ceacutelulas portan repeticiones de longitud acortada se distribuyen de forma diferente a los demaacutes en el colon y presentan con menoamp frecuencia metaacutestasis El descubrishymiento de Perucho atribuye el desencadenamiento del caacutenshycer de colon a una )llutacioacuten de un gen de reparacioacuten del ADN 6 1

El artiacuteculo en que el doctor Perucho y sus colegas preshysentan su crucial investigacioacuten estaacute dedicado a los doctores G Streisinger (In stitute of Molecular Biology University of Oregon) y M Inouye (Department of Biochemistry Robert Wood Johnson Medical School Piscataway NJ) Estos cienshytiacuteficos propusieron en 1966 un modelo que sirve a Manuel Perucho y sus colegas para interpretar las mutaciones soshymaacuteticas ubicuas en secuencias simples repetidas como moshytivadas por errores de ajuste por no estar alineados los filashymentos 17

Historia natural del descubrimiento de la

Fundamentos

Este descubrimiento enormemente importante la vincushylacioacuten de las mutaciones estructurales en filamentos monoacuteshytonos a las mutaciones ubicuas de ciertos carcinomas coloacuteshynicos 8 se atisboacute partiendo de la observacioacuten de alteraciones geneacuteticas en tumores esporaacutedicos de pacientes con caacutenceres colorectales Estos resultados iniciales los expuso M Perushycho en Madrid el 8 de abril de 1992 durante el Internatioshynal Symposium on Human Oncogenes organizado en la Fundacioacuten Ramoacuten Areces

En noviembre del 92 la revista Nature empieza a tramishytar la publicacioacuten de la contribucioacuten (Ionov 1993) 1 que no apareceriacutea sino en junio del siguiente antildeo (el 5 de abril de 1993 obtuvo la aceptacioacuten con vistas a la publicacioacuten Nashyture aevolvioacute a sus autores un manuscrito previo el 12 de enero los autores hubieron de reducir draacutesticamente el material presentado a resultas del proceso de arbitraje el manuscrito original habiacutea sido rechazado previamente por dos revistas con prestigio) Por indicacioacuten de los autores un veterano cientiacutefico en el aacuterea queda excluido del proceso de revisioacuten cientiacutefica de la contribucioacuten Este cientiacutefico habiacutea asistido en abril de 1992 a la reunioacuten de Madrid

Puntualmente este cientiacutefico estadounidense (Johns Hopkins Oncology CenLer Baltimore) exhibe respecto a Peshyrucho una voluntad de evitar la duplicacioacuten de resultados en el curso de la competicioacuten Asiste a la reunioacuten de Mashydrid antedicha 9 y obtiene alliacute en rigor el punto y hora de un descubrimiento cientiacutefico un nuevo mecanismo de la carcinogeacutenesis Esto le va a permitir predecir que el genoshyma celular de caacutencer en los casos de errores de replicacioacuten contiene miles de cambios Y tomar del grupo del cientiacutefico espantildeol la inteligencia de las alteraciones de las secuencias cortas de nucleoacutetidos repetidos dispersas por el genoma hushymano (microsateacutelites) en los adenocarcinomas colorectales hereditarios y esporaacutedicos

La descripcioacuten de los hechos podriacutea atender a este criteshyrio en un ambiente de trabajo laquocalienteraquo (donde una de las partes en lugar de competitiva y tendente al secreto se conshysidera en competencia con la naturaleza JO y no en compeshytencia con otros cientiacuteficos) las ideas y resultados del


grupo de Manuel Perucho quedan expuestas a la laquoraacutepida mirada fugitiva raquo del otro grupo fino-norteamericano (dushyrante la reunioacuten de abril de 1992 en Madrid) El cientiacutefico director del grupo fino-norteamericano actuacutea a la manera de quien recoge la idea de otra persona y echa a correr con la suficiente velocidad como para ganar la carrera I Lo que en un caso asiacute se roba son ideas informacioacuten general sobre el fin perseguido y los medios para emplearlo el ladroacuten de ideas el veterano cientiacutefico estadounidense produce serios efectos indirectos pues la virtualidad del robo induciraacute al cientiacutefico M Perucho hacia el secreto 26 El grupo fino-norteamericano presenta tres artiacuteculos a la revista Science Dos el 8 de abril de 1993 aceptados el 15 del mismo mes y uno el 3 de marzo aceptado tambieacuten el diacutea 15 de abriL

La praacutectica habitual del proceso de revisioacuten cientiacutefica parte de que el resultado presentado es correcto y construshyye a partir de eacutel hasta que algo falla en razoacuten de lo que la atencioacuten examinadora regresa al supuesto nuevo resultado y analiza queacute es lo que falla El trabajo de validacioacuten por parte del grupo de aacuterbitros no trata de laquoreproducirraquo los procedimientos por los que se llega a un descubrimienshyto 13 Esto lo sabe el veterano cientiacutefico director del grupo fino-norteamericano Al estar en posesioacuten del hecho cientiacuteshyfico crucial obtenido en virtud de una actitud laquofingidaraquo tendente a evitar las duplicaciones en el curso de la compeshyticioacuten su estrategia no es maacutes que el habitual embarcarse en el mismo proyecto laquopara-ver-si-algo-fallaraquo 4

Lo que da lugar a tres artiacuteculos en Science con similar actitud verificadora de los resultados previos de Perucho (en uno de ellos Consta la oportuna referencia a la reunioacuten de Madrid (abril 1992) y los otros dos se encuentran supeshyditados a este primero) que al tiempo presentan nuevos resultados secundarios De hecho el veterano cientiacutefico dishyrector del grupo fino-nortamericano sabe que en el informe que obtuvo de Perucho no hay ninguacuten error sino un gran descubrimiento y 10 laquofusila raquo comportaacutendose con normashylidad

La referencia a la comunicacioacuten de Perucho en el Simshyposio de abril de 1992 en Madrid (ref 19 artiacuteculo 2 0

veacutease Apeacutendice IU) permite a los autores del grupo fino-nortea-


mericano establecer un debate con los autores del descushybrimiento (el doctor Perucho y su grupo de investigacioacuten) protege a los autores del grupo fino-norteamericano de las criacuteticas de los aacuterbitros en cuanto a la posibilidad de que no reconocieran los resultados previos debidos a Perucho y en general les sirve como mecanismo para preservar la solidashyridad entre cientiacuteficos

El examen de los tres artiacuteculos (veacutease Apeacutendice UI) arroshyja el resultado de que estamos ante artefactos destinados en un proceso de caraacutecter retoacuterico a perjudicar la visibilishydad del descubrimiento del papel de la mutacioacuten de un gen mutador como nuevo mecanismo de la carcinogeacutenesis (de probable origen hereditario) en el colon debido a M Peshyrucho

Los tres artiacuteculos presentan un disentildeo muy parecido 15

Ninguno estaacute dividido en secciones Los dos primeros h~cen uso del anaacutelisis de enlace en sendas figuras encarshygaacutendose el primero de cartografiar la predisposicioacuten geneacuteshytica que apunta Perucho en la prensa cientiacutefica en 1992 J6

mientras el segundo laquosugiereraquo la presencia de un nuevo meshycanismo de generacioacuten de caacutencer El tercer arshytiacuteculo debitario de la formacioacuten bioestadiacutestica del primer autor recurre al teacutermino laquoindicadorraquo al aludir a la capacishydad de la inestabilidad de las secuencias con mutaciones para la deteccioacuten de diagnoacutesticos de inestabilidad geneacutetica tumoral da cuenta de una inestabilidad menor no detectashyda por Perucho las mutaciones de tipo JI propias de la clase de tumores a la que pertenece el tumor E 17

Como para publicar el sistema de arbitraje impone una demanda de nuevos descubrimientos y de verificacioacuten de los nuevos resultados los tres artiacuteculos con el mismo diseshyntildeo cartografiacutean los descubrimientos de M Perucho de tal suerte que queden normalizadas las condiciones de acceso a estos draacutesticos nuevos resultados dentro del territorio acadeacutemico que domina el cientiacutefico veterano director del grupo fino-norteamericano Los grupos de aacuterbitros se las ven con el establecimiento de normas en esta frontera de nuevo conocimiento Encontramos que la particular dificulshytad y el mucho empleo de tiempo transcurrido que debe soshyportar Perucho fractura el marco del reconocimiento a su descubrimiento Al explotar un punto deacutebil del sistema de


arbitraje la resistencia al descubrimiento lB y una mecaacutenishyca de no replicacioacuten de los procedimientos por los que se llega al descubrimiento 13 (propia tambieacuten del proceso de reshyyjsioacuten de manuscritos cientiacuteficos) el grupo fino-norteameshyricano impone fuentes (y no soacutelo documentales) diferentes en la identificacioacuten de la autoriacutea del descubrimiento 6

Descripcioacuten del artiacuteculo (Ionov 1993)

La intencioacuten aquiacute consiste en analizar la organizacioacuten y argumento del artiacuteculo asiacute como el lenguaje y los modos de argumentacioacuten 19 de la contribucioacuten (Ionov 1993) donde se facilita a la comunidad cientiacutefica una explicacioacuten de la inesshytabilidad de las secuencias genoacutemicas repetitivas del ADN en base al fenotipo de infidelidad en la replicacioacuten crucial para la comprensioacuten del siacutendrome HNPCC Analizaremos tambieacuten la historia de esta contribucioacuten durante 1993 y 1994 por medio de criterios histoDomeacutetricos 20 se trazaraacute en consecuencia la graacutefica del nuacutemero de citas recibidas por esta contribucioacuten a lo largo de ambos antildeos Caracterishyzamos por uacuteltimo el grado de consolidacioacuten de este artiacuteshyculo en tanto que referente yjrtual del descubrimiento anashylizando los con textos linguumliacutesticos vinculados a las cishytas 2 1

El artiacuteculo no estaacute organizado por secciones Tiene tres figuras y una tabla Y el discurso narrativo abarca 11 paacuteshyrrafos El primer paacuterrafo presenta las dos primeras figuras con los resultados del empleo de la teacutecnica AP-PCR inforshyma que en las secuencias AP3 de las ceacutelulas tumorales proshycedentes de pacientes con caacutencer colorectal se han produshycido unas supresiones somaacuteticas de cuatro pares de bases El segundo paacuterrafo recurre a la Figura 3 para formular la hipoacutetesis de la presencia ubicua de mutaciones por supreshysioacuten En el tercer paacuterrafo se confirma el valor predictivo de esta hipoacutetesis y en el cuarto se desvela el caraacutecter somaacutetishyco de estas mutaciones su advenimiento preyjo a la transshyformacioacuten neoplaacutesica y por ello su falta de relacioacuten causal con la inestabilidad geneacutetica de las ceacutelulas canceriacutegenas a lo largo de la progresioacuten del tumor El quinto paacuterrafo preshysenta el hecho de que el 12 de los carcinomas colorecta-


les presentan mutaciones somaacuteticas en secuencias poli (dA dT) y en otras repeticiones simples Los autores usan la disshytribucioacuten de Poisson para estimar la yjnculacioacuten de las peacutershydidas de secuencias de repeticioacuten di- y trinucleoacutetidas con los tumores con mutaciones en las secuencias poli (dA dT) El sexto paacuterrafo sirve para exponer un modelo para intershypretar las mutaciones somaacuteticas ubicuas en secuencias reshypetidas simples como motivadas por errores de ajuste por

no estar alineados los filamentos En el resto del paacuterrafo se expone que el subconjunto de tumores colorectales acumushyla mutaciones somaacuteticas ubicuas en secuencias simples reshypetidas en cantidades que superan los cientos de miles

En el seacuteptimo paacuterrafo se establecen las diferencias que distinguen los resultados presentados de las peacuterdidas pershymanentes de secuencias de teloacutemeros en el curso de la geacuteshyn~sis del tumor y del envejecimiento detectadas previashymente En el octavo paacuterrafo se demuestra que la amplitud de las supresiones se encuentran fuertemente vinculadas a la transformacioacuten neoplaacutesica El noveno paacuterrafo propone como origen de las microsupresiones a una mutacioacuten de un gen codificador de un factor esencial para la fidelidad en la formacioacuten de reacuteplicas de las secuencias simples repetidas indica tambieacuten que este gen mutador no es p53 El caraacutecter activo en la geacutenesis del tumor de esta mutacioacuten en un gen mutador y la predisposicioacuten hereditaria de la ocurrencia de estas mutaciones se exponen en el paacuterrafo deacutecimo a ello se auacutena la posibilidad de que las manifestaciones genoacutemicas moleculares de un HNPCC sean estas supresiones ubicuas El paacuterrafo nuacutemero once avanza la posibilidad de desarroshyllar pruebas simples para la deteccioacuten del diagnoacutestico tanto de la inestabilidad geneacutetica tumoral como de su posible susceptibilidad hereditaria

Una caracteriacutestica graacutefica maacutes consiste en un tabla a la que se alude en los paacuterrafos ocho y diez Informa acerca de las caracteriacutesticas de los carcinomas colorectales con mutashyciones debidas a supresiones somaacuteticas ubicuas Correlashyciona los datos con las mutaciones en los genes p53 y c-K-ras y con los tumores con diagnoacutestico de metaacutestasis con los tumores de diferenciacioacuten pobre con los tumores del colon derecho y con los tumores que aquejan a las pershysonas negras


Las caractensticas en cuanto al lenguaje empleado y al modo de argumentacioacuten 19 atienden en primer lugar a un coacutemputo total de 58 frases En un 38 las claacuteusulas verbashyles utilizadas emplean la voz pasiva o formas con el verbo laquoto beraquo La posicioacuten central desde el punto de vista gramashytical la ocupan los resultados propios del descubrimiento No se recurre a ninguna palabra vaciacutea El 83 de las claacuteushysulas nominales son nombres de procesos cualidades o teacutershyminos generalizadores (por contraposicioacuten a los nombres de objetos aparatos y caracteriacutesticas) esto sugiere la relevancia del significado teoacuterico del contenido de las frases Las claacuteushysulas relativas que no antildeaden complejidad intelectual y siacute precisioacuten o informacioacuten aparecen soacutelo en dos frases La sushybordinacioacuten temporal o causal tendente a relacionar dos ideas o hechos con una tercera ocurre en un 22 de las frashyses La importancia teoacuterica y la densidad de contenidos se manifiesta asimismo en la abundancia de expresiones noshyminales multiteacuterminos detectadas un total de 42

Los criterios historiomeacutetricos basados en el anaacutelisis de citas son capaces de detectar la creatividad y el liderazgo 20

Como la distribucioacuten cronoloacutegica soacutelo abarca dos antildeos no podemos aplicar ninguna de las distribuciones estadiacutesticas importantes para modelar los datos de cita [figura 1] El grafo propio de la contribucioacuten genial debe abarcar para poder reconocerse de esta suerte quince antildeos (la duracioacuten de una generacioacuten cientiacutefica)

Emprendemos ahora un anaacutelisis de contexto de citas de la contribucioacuten (Ionov 1993) El significado cognoscitivo especiacutefico 2 1 que tiene el artiacuteculo (Ionov 1993) para los aushytores que lo citan y la eventual visibilidad del descubrishymiento de M Perubho se pueden aproximar por medio del examen del texto que rodea al punto en que se introduce la notacioacuten numeacuterica que reenviacutea a la lista de referencias bishybliograacuteficas en el texto cientiacutefico que cita 22

En cada contexto de cita examinamos los siguientes elementos de informacioacuten quieacuten haciacutea la referencia cuaacutendo la hizo coacutemo la hizo y doacutende la llevoacute a cabo 22

Computamos los siguientes teacuterminos indicadores del cashyraacutecter de la referencia discovered first evidente new mechanism recent revelation recent description recent evidence finding report demonstration observation ulti-


mate causal role Tambieacuten recogimos la presencia de tershyminologiacutea especiacutefica introducida por el grupo de Perucho esto es mutator mutation ubiquitous somatic mutations Ademaacutes incluimos la deteccioacuten de aquellas referencias al descubrimiento en que el artiacuteculo (Ionov 1993) es el uacutenico que se menciona a este propoacutesito (sin la presencia de los tres de autoriacutea fino-norteamericana (Apeacutendice JII que lo cartografiacutean) El nuacutemero medio de teacuterminos relevantes al descubrimiento para el total de contextos de cita examishynados fue de 095 por contexto Dividimos los elementos descriptivos mencionados en positivos para la identificashycioacuten de (Ionov 1993) como el artiacuteculo que firman los desshycubridores del nuevo mecanismo de la geacutenesis del caacutencer de colon y en neutrales desde este punto de vista Produshycimos una expresioacuten porcentual en cuya virtud la conshyfiahza en que sea (Ionov 1993) el artiacuteculo donde figura el resultado principal de la investigacioacuten acerca del origen hereditario del caacutencer de colon alcanza soacutelo al 12 de los contextos (Veacutease Apeacutendice 1 para una relacioacuten de las contribuciones que confieren a (Ionov 1993) el status que le es propio)

Los textos del grupo de artiacuteculos entretejido con Ionov (1993)

Una comunidad de autores converge en un plazo de tiempo casi contemporaacuteneo 1992-93 hacia el artiacuteculo crushycial (Ionov 1993) (veacutease Apeacutendice II) Los hemos localizado como las referencias 5 19 20 y 22 en la bibliografiacutea de (Ionov 1993) En los cuatro trabajos uno O maacutes de los aushytores firman tambieacuten (Ionov 1993) Examinamos cronoloacuteshygicamente los argumentos que abordan (veacutease Apeacutendice JI)

Shibata (septiembre 1992) expone un meacutetodo para el anaacutelisis genetico molecular especiacutefico de tejido microscoacutepishyco por amplificacioacuten mediante PCR tras fraccionamiento selectivo de radiacioacuten ultravioleta proporciona la oportunishydad de comparar directamente el fenotipo con el genotipo del tumor

Peinado (noviembre 1992) presenta la base para una aproximacioacuten molecular a la citogeneacutetica del caacutencer destashy


cando la capacidad de la teacutecnica AP-PCR para detectar alshyteraciones geneacuteticas subyacentes a las ceacutelulas canceriacutegenas

Peinado (1993) indica que el caacutencer colorectal puede deshysarrollarse por viacuteas independientes no soacutelo de la presencia de mutaciones en los genes p53 o c-K-ras sino tambieacuten de su cooperacioacuten Presentado para publicar en noviembre de 1992

Shibata (julio 1993) supone una perspectiva para la proshygresioacuten del tumor colorectal que incluye las mutaciones en fase inicial en las ceacutelulas tumorales

Para modelar el sistema de comunicacioacuten cientiacutefica forshymado por estos cuatro artiacuteculos cientiacuteficos maacutes (Ionov 1993) nos servimos del criterio de acoplamiento bibliograacuteshyfico (agrupamiento de publicaciones cientiacuteficas en la medishyda en que en el curso del tiempo recurran a las mismas reshyferencias bibliograacuteficas) 23 Nos fijamos en los tres artiacuteculos con maacutexima presencia en las bibliografiacuteas (veacutease Apeacutendice IV) E5tos tres artiacuteculos estaacuten firmados por el director del grupo fino-estadounidense (una interconexioacuten que no apashyreciacutea a primera vista) El primero (artiacuteculo A veacutease Apeacutenshydice IV) de ellos tiene que ver con el desmentido que el grupo de Perucho aporta a la premisa acerca de la rareza de mutaciones clonales en ceacutelulas tumorales Facilita una exshypresioacuten en porcentaje de las secuencias genoacutemicas en las que hay peacuterdidas de heterozigosidad en el caacutencer colorecshytal Es la uacuteltima referencia en (Ionov 1993) El segundo arshytiacuteculo (artiacuteculo B veacutease Apeacutendice IV) versa acerca de los efectos de la peacuterdida de secuencias cromosoacutemicas que acompantildea a la inactivacioacuten de los genes supresores de tushymores se encuentra en la liacutenea de desestimacioacuten del p53 como candidato para mutacioacuten del gen mutador en Ionov (1993) pero no figura en la bibliografiacutea de eacuteste Tampoco el tercer artiacuteculo estaacute entre las referenCias de (Ionov 1993) revela la presencia de genes c-K-ras mutados en tumores colorectales y nos encontramos con eacutel recuperando inforshymacioacuten de esta manera porque en (Ionov 1993) se descarshytan tambieacuten estos genes como claves para entender la geacutenesis del caacutencer de colon de origen hereditario La creashytividad del grupo que lleva a cabo el descubrimiento manshytiene en una consideracioacuten secundaria los postulados imshyportantes del grupo fino-norteamericano


Analizamos las tendencias de los intereses cientiacuteficos de los autores que citan (Ionov 1993) asiacute como los manifiestos en los textos del grupo de artiacuteculos entretejido con (Ionov 1993) al que hemos incorporado los uacuteltimos tres artiacuteculos que el grupo de M Perucho ha publicado en 1994 (veacutease Apeacutendice IV) La estructura dinaacutemica de los flujos de inforshymacioacuten baacutesica se atuvo al sistema de descriptores de la base de datos Medline 24 De esta manera expresamos la cantidad de informacioacuten disponible a partir de los artiacuteculos que citan a (Ionov 1993) con la ayuda de los 1136 descriptores proshyducidos por Medline a efectos de su localizacioacuten en la base de datos Tambieacuten expresamos el grupo de ocho artiacuteculos cuya autoriacutea se ajusta a la de los autores firmantes de (Ionov 1993) antes descrito (Apeacutendice IV) por medio de las 85 unidades de produccioacuten cientiacutefica descriptores que utishyliza Medline para recuperarlos

Calculamos los iacutendices que caracterizan el desarrollo del respectivo flujo de informacioacuten dividiendo la cantidad de veces que se utiliza un descriptor por el nuacutemero total de descriptores empleados Recurrimos a analizar soacutelo en alshygunos casos los modificadores de algunos descriptores se trata de anaacutelisis de segundo grado donde el nuacutemero de emshypleos de un modificador se divide por la cantidad total de ocurrencias del descriptor al que determina En la Tabla 1 se muestran los resultados

La bibliografiacutea donde se detecta la elaboracioacuten de las nuevas ideas publicadas en (Ionov 1993)

La dinaacutemica del grupo del doctor Perucho cuya efectishyvidad se cifra en el descubrimiento del nuevo mecanismo de la geacutenesis del caacutencer de colon en base a la mutacioacuten de un gen mutador se materializa en los artiacuteculos firmados por eacuteste convergentes hacia la contribucioacuten genial (Ionov 1993) Examinando en este artiacuteculo las tres contribuciones firmadas por Perucho y detectando a su vez en cada una de sus bibliografiacuteas las referencias que corresponden a arshytiacuteculos que firma Manuel Perucho fOffi1amos un grupo de 11 trabajos cientiacuteficos que abarcan el intervalo de tiempo 1984-1993 (veacutease Apeacutendice II A-B) Esta poblacioacuten de arshy


TABLA 1 Intereses cientiacuteficos de la poblacioacuten de autores que citan a (Ionov 1993) (tantos por mil)

Datosmiddotsobre secuencias moleculares 40S Secuencia base 396 Neoplasias colorectales 387 Mutacioacuten 308 ADN Neoplasias 273 Neoplasias 228

TABLA 1 bis Intereses cientiacuteficos de los ocho artiacuteculos del grupo entretejido a (Ionov 1993) (tantos por mil)

1046 Genes 93 Mutacioacuten 581 Adenocarcinoma 46S Adenoma 46S Ancianidad 46S Secuencia base 46S Datos en secuencia molecular 46S Neoplasia coloacutenica 348 Neoplasia colorectal 348 PCR 348 Ceacutelula 232 Hiacutegado 232 Oligodeoxiribonucleoacutetidos 232 Oncogenes 232 Secuencias repetidas 232

232 Borrado de secuencias 232 Ceacutelulas tumorales 23 2

Anaacutelisis de segundo orden ADN flujo de informacioacuten Neoplasias 666 Fingerprinting 22 2 Sateacutelite 111

Anaacutelisis de tercer orden ADN Neoplasias flujo de infonnacioacuten Geneacutetica 50 Efectos radiactivos 166 Aislamiento y purificacioacuten 166

Anaacutelisis de segundo orden Genes flujo de infonnacioacuten 37S

p53 37S Expresioacuten 125 Geneacutetica neoplaacutesica 125

Anaacutelisis de segundo orden Neoplasia coIoacutenica y Neoplasias colorectales flujos de informacioacuten Geneacutetica neoplaacutesica 833 Patologiacutea neoplaacutesica 166


tIacuteCulos es un sistema de comunicacioacuten cientiacutefica que vamos a estudiar de dos formas Analizaremos los registros de cita a estos trabajos para elaborar una tipologiacutea de la distribushycioacuten temporal de las citas que reciben es decir elaborareshymos las historias de cita de los artIacuteCulos 20 Y examinaremos las regularidades detestables en SeI de los autores en cuanto a su continuidad en el frente de investigacioacuten como autores citados y fuentes esto es elaboraremos la demoshygrafiacutea de la autoriacutea cientiacutefic 25

Historias de citas

Obtuvimos empiacutericamente a partir del repertorio SCI las cantidades de citas sucesivas recibidas en el periacuteodo 1~S4-1993 por los 11 artiacuteculos de la bibliografiacutea Apeacutendice II A-B con inclusioacuten de (Ionov 1993) y exclusioacuten de (Shibata 1992) Descartamos cinco trabajos para representarlos en la graacutefica pues dada la cantidad miacutenima de citas recibida el seguimiento de las ideas inherentes con este meacutetodo no reshysulta praacutectico En la Figura 1 se muestran los resultados de la aplicacioacuten de este criterio historiomeacutetrico

La publicacioacuten genial de (Ionov 1993) dispone de un tramo muy corto para que quepa discernir a partir del graacuteshyfico su naturaleza En la Figura 1 esta contribucioacuten se atieshyne a la tipologiacutea de las inicialmente reconocidas

De las otras cinco publicaciones que representamos dos son muy citadas La tipologiacutea de ambas es la de los resultashydos repetidamente reconocidos Por orden de citas sucesishyvas recogidas de mayor a menor estos resultados son alshyrededor de la mitad de los tumores colorectales contienen genes c-K-ras mutados (548 citas) (Forrester 1987) la mayor parte de los caacutenceres del paacutencreas exocrino contiene genes c-K-ras mutados (371 citas) (Almoguera 1988)

La tipologiacutea de las tres publicaciones restantes es la proshypia de resultados baacutesicamente reconocidos Su nivel de cita es limitado y su meacuterito reside en facilitar meacutetodos Por orden de citas sucesivas sus argumentos son dado el sushypuesto de que las ceacutelulas tumorales pueden ser heterozigoshytas para los aleJos ras mutantes se facilita un meacutetodo para detectar y caracterizar mutaciones puntuales en genes


transcritos (245 citas) (Winter 1985) cabe extraer ADN geshynoacutemico de muestras tumorales por tratamiento con SDS y proteimisa K al que sigue la limpieza con fenolcloroformo y la precipitacioacuten con etanol (103 citas) (Nakano 1984) se puede extraer RNA celular total de tejido tumoral por trashytamiento con guanidina-HC1 seguido de limpieza con fenol y precipitacioacuten con etanol (37 citas) (Winter 1986)

Con estos tres modelos (la comunicacioacuten inicialmente reconocida las repetidamente reconocidas y las reconocishydas como hechos baacutesicos) intentamos parametrizar los datos agregados provenientes de la base de datos SCI

Anaacutelisis de la autoriacutea cientiacutefica

Tomamos la iniciativa de interrelacionar los datos de produccioacuten cientiacutefica (nuacutemero de contribuciones por antildeo) y los de reconocimiento por citas procedentes del Science Cishytation Index (Tabla 2) 25 De esta forma determinamos la reshylacioacuten entre los grupos demograacuteficos de autores [en las filas de la matriz (Tabla 2)] y el grado de inspiracioacuten que en ellos encuentra el resto de la comunidad cientiacutefica [seguacuten nos indiquen las citas que reciban (en las columnas de la mashytriz)) Tambieacuten nos da alguna informacioacuten sobre los cientiacuteshyficos que reciben cita pero que no aparecen en los indices de autores vigentes Nos limitamos a los autores y contrishybuciones que figuran en el Apeacutendice II A-B maacutes (Ionov 1993) pero menos (Shibata 1992)

Los grupos demograacuteficos quedan asiacute a) Autores transitorios en el frente de investigacioacuten

cuyos nombres soacutelo aparecen en una mencioacuten de autoriacutea de los 11 artiacuteculos que seestudian Son 15 autores el 57 7 de la poblacioacuten y un 80 de los autores que aparecen sin falta en todos los iacutendices de cita A la sazoacuten se trata de los docshytores Arnheim Cronauer Mitra Evans Femaacutendez Renart Grizzle Han Ionov Li Martiacuten Mizuno Nakano Nevilshyle Schaeffer Velaacutezquez y Wilson (con los autores que aparecen en todos los iacutendices de cita)

b) Autores que continuacutean en el frente de investigacioacuten y que no pertenecen al nuacutecleo cuyos nombres aparecen en varios iacutendices de fuentes sucesivos Son ocho autores el


TABLA 2 Menciones de autoriacutea en los artiacuteculos seleccionados (1984-94) v ocurrencias en el Science Citation Index (1984-94)

Aut Cit Sin cita 1 11 III IV V VI Total

Mencioacuten de Aut No es No fuente aplicable 2 2 84 4 4 87 2 2 88 2 2 91 1 1 92 1 1 93 5 5 845 1 1 856 1 1 8]18 1 1 8893 1 1 913 1 1 923 1 1 8578 1 1 91 23 1 1 8456789123 1 1

Total 7 5 2 4 3 5 26

Clave para la s columnas 1 934 ll 89 90114 III 889901234 IV 8789901 234 V 86789901234 VI 8456789901234

308 de la poblacioacuten Ninguno recibe cita a lo largo de la totalidad del periacuteodo Son los siguientes cientiacuteficos Almoshyguera Capella Forrester Malkhosyan Peinado Shibata Winter y Yamamoto

c) Autores que continuacutean y forman parte del nuacutecleo Tan soacutelo un autor aparece en todos los iacutendices fuente para los que hay datos en las menciones de autoriacutea de todos los artiacuteculos de la bibliografiacutea y en todos los antildeos registrados recibe cita Se trata del director del grupo de investigacioacuten doctor Manuel Perucho

d) Autores que no son fuentes en SC atenieacutendonos a su autoriacutea seleccionados son el 77 de la poblacioacuten Uno de ellos es un autor transitorio la doctora Lama mientras que el otro es de autoriacutea continua el doctor Kahn

Finalmente estamos en condiciones de producir una tashybulacioacuten de los autores maacutes citados en 1984-1994 (limitada


TABLA 3 Los 26 autores de la bibliografiacutea ordenados seguacuten la cantidad de citas recibidas en los 11 artiacuteculos seleccionados (1984-1994)

Autor NO de citas

Perucho 1564 Almoguera 1152 Forrester 919 Grizzle 555 Han 548 Arnheim 380 Shibata 379 Martiacuten 371 Yamamoto 347 Winter 282 Peinado 145 Malkhosyan 126 Ionov 122

103 103

Nakano 103 Neville 103

33~~h~ff~~ 16 Li 15 Cronauer Mitra 12 Velaacutezquez 10 Kahn 8 Lama 8 Fernaacutendez Renart 6 Wilson 6

Los 26 autores de la bibliografiacutea ordenados seguacuten la cantidad de menciones que como autores les corresponde en SCI (1984-1994)

Martiacuten 626 Nakano 600

424 Evans 236 Wilson 207 Yamamoto 133 Shibata 77 Kahn 62 Schaeffer 58 Han 57 Grizzle ~ 53 Velaacutezquez 49 Arnheim 31 Perucho 30 Winter 22 Peinado 18 Neville 15 Almoguera 11 Capella 9 Fernaacutendez Renart 9 Forrester 8 Malkhosyan 8 Cronauer Mitra 5 Lama 2 Ionov 1 Li O


a los artiacuteculos Apeacutendice II A-B) Y otra tabulacioacuten para igual periacuteodo de autores maacutes proliacuteficos (seguacuten los datos del SeI) (ver tabla 3)

Bibliografiacutea

IONOV Y PEINADO MA MALKHOSYAN S SHlBATA D y PERUCHO M (1993) laquoVbiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesisraquo Nature 363 558-561

2 LALLE P DE LATOUR M RIo P Y BIGNON YJ (1994) laquoDetection of allelic losses on 17q12-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in a familial contextraquo Oncogene 9 437-442

3 CUNNINGHAM c DUNLoP MG (1994) laquoGenetics of colorectal canshycerraquo British Medical Bulletin 50 640-655

4 GREENBLATT MS BENNETT WP HOLLSTEIN M y HARRIS CC (1994) laquoMutations in the p53 tumor suppressor gene clues to canshycer etiology and molecular pathogenesisraquo Cancer research 54 4855-4878

5 GENOME DATABASE (1995) Informe del 21 febrero Entrada 120435 Colon cancer [Conexioacuten telnet con la direccioacuten gdbgdborg Balti shymore Marylandl

6 MADDOX J (I993) Competition and the death of scienceraquo Nature 263 67

7 SHIBATA D PEINADO MA IONOV Y MALKHOSYAN S y PERUCHO M (1994) laquoGenomic instability in repeated sequences is an early somashytic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformashytionraquo Nature Genetics 6 273-281

8 GARClA BARRENO B DELGADO T Y MELERO JA (1994) laquoOligo(A) seshyquences of human respiratory syncytial virus G protein gene assessshyment of their genetic stability in frameshift mutationsraquo Joumal ofVishyrology 68 5460-5468

9 BRODSKI V KALINNIKOVA V (1988) laquoEl invento existioacuteraquo Nauka y Zhizn 1 En Literatura sovieacutetica 1989 [Actitudes histoacutericas proshypensas a la colaboracioacuten en un ambiente de trabajo laquocalienteraquo han recibido fuertes sanciones encaminadas a evitar el plagio en el terreno de la investigacioacuten sobre el caacutencer Asiacute la destitucioacuten de los profesores NC Kliuacuteeva y G1 Roskin despueacutes de la entreshyga de su monografiacutea laquoBioterapia de los tumores malignosraquo (Edishytorial de la Academia de Ciencias Meacutedicas de la VRSS Moscuacute 1946) a editoriales norteamericanas en concepto de informacioacuten cientiacutefica]

10 HORROBlLI DF (1990) laquoThe phiacutelosophical basis of peer review and the suppression of innovationraquo JAMA 263 1438 -1441 [laquoGuerir quelquefois souJager souvent consoler toujoursraquo como estaacute inscrito en la estatua de Edward Livingston Trudeau en el Saranac Lake NY]


11 BECHER T (1989) Academic tribes and territories intelectual enquiry and the cultures o disciplines Open University Press Milton Keynes

12 HAGSTROM WO (1965) The scientiic community Basic Books NY London pp 86-87

13 PICART cJS (1994) laquoScientific controversy as farce the Benvenisshyte-Maddox counter trials raquo Social Studies o Science 24 7-37

14 COHEN 1J (1994) laquoThe ethics of scienceraquo Science Intem ational 58 6middot8 [Un caso particular en el caso del ADN dentro del marco del Proyecto de Genoma Humano es objeto de secreto a corto plazo mientras se comprueba su rigor intelectual)

15 THAGGARD T (1987) laquoDoes the organization of research in universi shyties further creativuumlyraquo Dalarb Intemational Conference Swedish Na tional Board of Universities and Colleges Research on Higher Education Programo

16 PEINADO MA MALKHOSYAN S VELAZQUEZ A Y PERUCHO M (1992) laquoIsolation and characterization of allelic losses and gains in colorecshytal tumors by arbitrarily primed polymerase chain reactionraquo ProC Nat Acad Sci USA 89 10065-10069

17 SHIBATA D PEINADO MA IONov Y MALKHOSYAN S Y PERUCHO M (1994) laquoGenomic instability in repeated sequences is an early somashytic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformashyti~nraquo Nature Genetics 6 273-281

18 CAMPANARlO JM (1993) laquoConsolation for the scientiacutest sometimes it is hard to publish papers that are later highly-cited raquo Social Studies o Science 23 342-362

19 BAZERMAN C (1984) laquoModern evolution of the experimental report in physics spectroscopic articles in Physical Review 1893-1980raquo Soshycial Studies o Science 1-4 163-196

20 VLACHY J (1985) laquoCitation histories of scientific publications The data sourcesraquo Scientometrics 7(3-6) 505-528

21 SMALL H GREENLEE E (1980) laquoCitatiacuteon context analysis of a co-cishytatiacuteon cluster recombinant-DNAraquo Scientometrics 2(4) 277-30l

22 COZZENS SE (1985) laquoComparing the sciences c itation context analysis of papers from Neuropharmacology and the sociology of scienceraquo Social Studies o Science 15 127-153

23 KESSLER MM (1963) laquoBibliographic coupling extended in time ten cases histories raquo~ iexclnormation Storage amp Retrieval 1 169-187

24 BROZEK V KAREN P bull (1979) laquoDynamics of infonnation flow in the field of rare earth carbides research raquo Scientometrics 1(4) 339-357

25 PRlCE DJ de S (1986) Litle science big science and beyond Coshylumbia University Press New York


APEacuteNDICE I

9 contribuciones que reconocen al grupo de Perucho el descubrimiento de un nuevo mecanismo de la

cancerogeacutenesis

LALLE P DE LATOUR M Riacuteo P Y BIGNON YJ (1994) laquoDetection of allelic losses on 17q12-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occuning in a familial contextraquo Oncogene 9 437-442

CUNNINGHAM C DUNLOP MG (1994) laquoGenetics of colorectal canshycerraquo British Medical Bulletin 50 640-655

GREENBLATI MS BENNETI WP HOLLSTEIN M Y HARRIS CC (1994) laquoMutations in the p53 tumor suppressor gene clues to cancer etiacuteology and molecular pathogenesisraquo Cancer research 54 4855-4878

ZAPHIROPOULOS PG SODERKVIST P HEDBLAD MA Y TOFTGARD R (1994) laquoGenetic instability of microsatellite markers in region q223-q31 of chromosome 9 in skin squamous cell carcinomasraquo Biochemical and bi0fhysical research communications 20 1495-150l

SCOTT RJ and MuumlLLER H (1993) laquoFamilial and genetic aspects of colorectal carcinogenesisraquo Eur J Cancer 29A 2163-2167

DUGGAN BD FEacuteLIX JC MUDERSPACH 11 TOURGEMAN D ZHENG J SHIBATA D (1994) laquoMicrosatellite instability in sporadic endometrial carcinomaraquo J Natl Cancer Inst 86 1216-122l

STRlCKLER JG ZHENG J SHU Q BURGART 1J ALBERTS S R Y SHIBATA D laquop53 mutations and microsatellite instability in sporadic gastric cancer when guardians faiJ Cancer research 544750-4755

GARCtA BARRENO B DELGADO T Y MELERO JA laquoOligo(A) sequenshyces of human respiratory syncytial virus G protein gene assessment of their genetic stability in frameshift mutationsraquo Joumal o Virology 68 septiembre 1994 5460-5468

UCHIDA T WADA c WANG c EGAWA S OHTANI H Y KosHmA K (1994) laquoGenomic instability of microsatellite repeats and mutations of H- K- and N-ra~ and p53 genes in renal cell carcinoma raquo Cancer reseshyarch 54 3682-3685


APEacuteNDICEII

(Ionov Y 1993) Una bibliografiacutea

IONOV Y PEINADO MA MALKHOSYAN S SHIBATA D y PERUCHO M (1993) laquoUbiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reshyveaJ a new mechanism for coJonic carcinogenesisraquo Nalure 363 10 junio 558-561 (103 citas)

A Artiacuteculos directamente entretejidos con (Ionov 1993)

PEINADO MA MALKHOSYAN S VELAacuteZQUEZ A y PERUCHO M (1992) laquoIsolation and characterization of allelic losses and gains in colorectaJ tumors by arbitrarily primed polyrnerase chain reaction Proc Nal Acad Sci USA 89 noviembre 10065-10069 (13 citas)

SHIBATA D SCHAEFFER J L ZH CAPELLA G PERUCHO M (1993) laquoGeletic heterogeneity of the c-K-ras locus in colorectal adenomas but not in adenocarcinornasraquo Journal of Ihe Nalional Cancer Inslilule 85 7 julio 1058-1063 (15 citas)

SHIBATA D HAWES D L ZH HERNAacuteNDEZ AM SPRUCK eH y NIshyCHOLS PW (1992) laquoSpecific genetic analysis of microscopic tissue after selective ultraviolet radiation fractionation and the PoJyrnerase chain reshyactionraquo American Journal of Potholoqy 141 539-543

PEINADO MA FERNAacuteNDEZ RENART M CAPELLA G WILSON L y PEshyRUCHOP M (1993) Mutations in the p53 suppressor gene do not correshylate with c-K-ras oncogene mutations in colorectal caneen) International Journal of Oncology 2 123-124 (6 citas)

B Artiacuteculos deducidos a partir de A Autores de la comunidad convergente hacia (Ionov 1993)

FORRESTER K ALMOGUERA C HAN K GRIZZLE WE y PERUCHO M (1987) laquoDetection of high incidence of K-ras oncoqenes durinq human colon tumorigenesisraquo Nature 327 1987 298-303 (545 citas)

ALMOGUERA e SHIBATA D FORRESTER K MARTIN J ARNHEIM N Y PERUCHO M (1988) laquoMost hum3n carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-riis genesraquo Cell 53 549-554 (371 citas)

WINTER E YAMAMOTO F ALMOGUERA e y PERUCHO M (1985) A method to detect and characterize point mutations in transcribed genes amplification and overexpression of the mutant c -Ki-ras alleshyle in human tumor cellsraquo Pro Nall Acad Sci USA 82 7575-7579 (245 citas)

NAKANO H YAMAMOTO F NEVILLE e EVANS D MIZUNO T y PEshyRUCHO M (1984) laquoIsolation of transforming sequences of two human lung carcinomas structural and functional analysis of the activated c-K-ras oncogeneraquo hoc Nall Acad Sci USA 81 71-75 (l03 citas)

WINTER E PERUCHO M (1986) Oncogene amplification during tushymorigenesis of established rat fibroblasts reversibly transformed by actishyvated human ras oncogenesraquo Mol Cell Biol 6 2562-2570 (27 citas)


CAPELLA G CRONAUER-MITRA S PEINADO MA Y PERUCHO M (1991) Frequency and spectrum of mutations at codons 12 and 13 of the C-K-ras gene in human tumorsraquo Environmental Health Perspeclives 93125-131 (12 citas)

PERUCHO M FORRESTER K (1989) ALMOGUERA K KAHN S LAMA C SHIBATA D ARNHEIM N GRlZZLE WE Expression and mutational acti shyvation of the c-Ki-ras gene in human carcinomasraquo Cancer Cells vol 7 Cold Spring Harbor NY Cold Spring Laboratory Press 1989 pp 137-141 (8 citas)

C Artiacuteculos posteriores a (Ionov 1993) fIrmados por el doctor Perucho

UMAR A BOYER Je THOMAS De NGUYEN DC RISINGER JI BOYD J IONOV Y PERUCHO M (1994) Defective mismatch repair in extracts of colorectal and endometrial cancer ceIl hnes exhibiting microshysatellite instability raquo The Journal of Biological Chemistry 269 14367-14370 (lOO citas)

~1IBATA D PEINADO MA IONov Y MALKHOSYAN S y PERUCHO M (1994) Genomic instabi1ity in repeated sequences is an earIy somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformationraquo Nashylure Genetics 6 marzo 273-281 (lO citas)

BERROZPE G SCHAEFFER J PEINADO MA REAL FX y PERUCHO M (1994) Comparative analysis of mutations in the p53 and K-ras genes in pancreatic cancelraquo Inl J Cancer 58 185-191 (1 cita)


APEacuteNDICE III

Los artiacuteculos del grupo fmo-norteamericano

Artiacuteculo 1deg PELTOMAKI P AALTONEN LA SISTONEN P PYLKKANEN L MECKLIN JP JARVINEN H GREEN JS JASS JR WEBER JL LEACH FS PETERSEN GM HAMILTON SR CHAPELLE ZA DE LA VoshyGELSTEIN B (1993) Genetic mapping of a locus pr~disposing to human culorectal caneengt Scierzce 260 7 mayo 810-812

Artiacuteculo 2deg AALTONEN LA PELTOMAKl P LEACH FS SISTONEN P PYLKKAacuteNEN JP JAacuteRViNEN H POWELL SM JEN J HAMILTON SR PEshyTERSEN GM KINZLER KW VOGELSTEIN B CHAPELLE A de la (1993) laquoClues to the pathogenesis of familial colorectal caneengt Scierzce 260 7 mayo 812-816

Artculo 3 deg THIBODEAU SN BREN G SCHAID D (1993) laquoMicrosashyteHite instability in cancer of the proximal colon Science 230 7 mayo

816-819


APEacuteNDICE IV

Artiacuteculos con maacutexima presencia entre los directamente entretejidos con (Ionov 1993) IIA

Artculo A VOGELSTEIN B FEARON ER KERN SE HAMILTON SR PREISINGER AC 11AKAMURA Y Y WHITE R (1989) laquoAllelotype of coloshyrectal carcinomasraquo Science 244 207-211

Artculo B FEARON ER VOGELSTEIN B (1990) laquoA genetic mode of colorectal tumorigenesisraquo Cel161 759-767

Artiacuteculo C VOGELSTEIN B FEARON ER HAMILTON S R KERN SE PREISINGER AC LEPPERT M NAKAMURA y WHITE R SMITS AMM Y Bos JS (1988) Genetic alterations during colorectal-tumor developshymentraquo N Erzgl 1 Med 319 525-532

Reconocimientos A la doctora Santesmases por facilitar acceso a la fuente de Maddox t la doctora G6mez Caridad por su informacioacuten acer~ ca de la Tabla 2 Al doctor GuilleITIo Espinosa por su revisioacuten cientiacutefica Al dOGtor Emilio Muntildeoz por sus consejos editoriales y al doctor Jo~ep Llufs Barona por su revisioacuten de estilo


momento en que se presenta el comportamiento irregular desde el punto de vista del papel y de la efectividad del sistema de arbitraje en la comushynidad cientifica

Introduccioacuten

El doctor Manuel Perucho y sus colegas del California Institute of Biological Research descubrieron 1 en 1992 un nuevo mecanismo para la cancerogeacutenesis del colon humashyno en virtud del cual el gen predispuesto induce a la deshysestabilizacioacuten genoacutemica con peacuterdidas de secuencias dinushycleoacutetidas de repeticioacuten Esta predisposicioacuten puede ser heredada y el mediador es una mutacioacuten en otro gen laquomushytadorraquo Estas mutaciones ubicuas de caraacutecter somaacutetico 3

difieren en todo punto de las mutaciones de p53 J Las mushytaciones de estos genes se asocian a la predisposicioacuten geneacuteshytica a los tumores de colon y otros tejidos 4

Los factores hereditarios son muy difiacuteciles de establecer en el caacutencer de colon dada la frecuencia con que se preshysenta este tipo de neoplasia 5 Descartar los factores debidos a agrupamientos aleatorios y otros de caraacutecter no hereditashyrio enfrenta el hecho por ejemplo 6 de que los caacutenceres cuyas ceacutelulas portan repeticiones de longitud acortada se distribuyen de forma diferente a los demaacutes en el colon y presentan con menoamp frecuencia metaacutestasis El descubrishymiento de Perucho atribuye el desencadenamiento del caacutenshycer de colon a una )llutacioacuten de un gen de reparacioacuten del ADN 6 1

El artiacuteculo en que el doctor Perucho y sus colegas preshysentan su crucial investigacioacuten estaacute dedicado a los doctores G Streisinger (In stitute of Molecular Biology University of Oregon) y M Inouye (Department of Biochemistry Robert Wood Johnson Medical School Piscataway NJ) Estos cienshytiacuteficos propusieron en 1966 un modelo que sirve a Manuel Perucho y sus colegas para interpretar las mutaciones soshymaacuteticas ubicuas en secuencias simples repetidas como moshytivadas por errores de ajuste por no estar alineados los filashymentos 17


Fundamentos

Este descubrimiento enormemente importante la vincushylacioacuten de las mutaciones estructurales en filamentos monoacuteshytonos a las mutaciones ubicuas de ciertos carcinomas coloacuteshynicos 8 se atisboacute partiendo de la observacioacuten de alteraciones geneacuteticas en tumores esporaacutedicos de pacientes con caacutenceres colorectales Estos resultados iniciales los expuso M Perushycho en Madrid el 8 de abril de 1992 durante el Internatioshynal Symposium on Human Oncogenes organizado en la Fundacioacuten Ramoacuten Areces

En noviembre del 92 la revista Nature empieza a tramishytar la publicacioacuten de la contribucioacuten (Ionov 1993) 1 que no apareceriacutea sino en junio del siguiente antildeo (el 5 de abril de 1993 obtuvo la aceptacioacuten con vistas a la publicacioacuten Nashyture aevolvioacute a sus autores un manuscrito previo el 12 de enero los autores hubieron de reducir draacutesticamente el material presentado a resultas del proceso de arbitraje el manuscrito original habiacutea sido rechazado previamente por dos revistas con prestigio) Por indicacioacuten de los autores un veterano cientiacutefico en el aacuterea queda excluido del proceso de revisioacuten cientiacutefica de la contribucioacuten Este cientiacutefico habiacutea asistido en abril de 1992 a la reunioacuten de Madrid

Puntualmente este cientiacutefico estadounidense (Johns Hopkins Oncology CenLer Baltimore) exhibe respecto a Peshyrucho una voluntad de evitar la duplicacioacuten de resultados en el curso de la competicioacuten Asiste a la reunioacuten de Mashydrid antedicha 9 y obtiene alliacute en rigor el punto y hora de un descubrimiento cientiacutefico un nuevo mecanismo de la carcinogeacutenesis Esto le va a permitir predecir que el genoshyma celular de caacutencer en los casos de errores de replicacioacuten contiene miles de cambios Y tomar del grupo del cientiacutefico espantildeol la inteligencia de las alteraciones de las secuencias cortas de nucleoacutetidos repetidos dispersas por el genoma hushymano (microsateacutelites) en los adenocarcinomas colorectales hereditarios y esporaacutedicos

La descripcioacuten de los hechos podriacutea atender a este criteshyrio en un ambiente de trabajo laquocalienteraquo (donde una de las partes en lugar de competitiva y tendente al secreto se conshysidera en competencia con la naturaleza JO y no en compeshytencia con otros cientiacuteficos) las ideas y resultados del




























































Historias de citas

















Total 7 5 2 4 3 5 26








Autor NO de citas


103 103








Bibliografiacutea




























APEacuteNDICE I


cancerogeacutenesis











APEacuteNDICEII






















APEacuteNDICE III





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APEacuteNDICE IV

































































Historias de citas

















Total 7 5 2 4 3 5 26








Autor NO de citas


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Bibliografiacutea




























APEacuteNDICE I


cancerogeacutenesis











APEacuteNDICEII






















APEacuteNDICE III





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APEacuteNDICE IV


















Total 7 5 2 4 3 5 26








Autor NO de citas


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Bibliografiacutea




























APEacuteNDICE I


cancerogeacutenesis











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Autor NO de citas


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APEacuteNDICE I


cancerogeacutenesis











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cancerogeacutenesis











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