Gac Md Caracas 1995;103(4):305-315

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Perspectivas en holoprosencefalia

Drs. Natan Haratz-Rubinstein*, Ana Monteagudo*, Ilan E. Timor-Tritsch*, Rafael Tineo**

*Centro Mdico Presbiteriano de la Universidad de Columbia. Departamento de Obstetricia y Ginecologa.Divisin de Ultrasonido. Nueva York, EUA

**Maternidad Concepcin Palacios Caracas, Venezuela.

REVISIONES

RESUMEN

La holoprosencefalia es una anomala del desarrollodel cerebro anterior o prosencfalo causada por unafalla en su normal divisin durante la cuarta semana degestacin (post-ovulatoria). Esta falla es probablementeoriginada por una alteracin en la induccin de esteproceso por par te de l mesnquima precordal aconsecuencia de la accin de fuerzas genticas, mecnicaso ambientales. El mesnquina precordal tambin esresponsable del desarrollo normal de las estructurasseas de la lnea media facial, por lo que comnmente laholoprosencefalia se asocia con diversos grados dedismorfismo facial que incluyen ciclopia, etmocefalia,cebocefalia y otras alteraciones menos severas.

El diagnstico prenatal de esta patologa es posible atravs del estudio ultrasonogrfico del feto tan tempranocomo la 10-11 semanas de gestacin (post-menstrual).El hallazgo ms sugestivo de holoprosencefalia es lademostracin de un ventrculo cerebral nico, el cualadopta forma de hoz o U invertida y carece del ecomedio normalmente formado por el falx cerebral y lafisura interhemisfrica. Otras alteraciones asociadascon la holoprosencefalia, tales como polidactilia,microcefalia, anomalas cardiovasculares o renales ydefectos de la pared abdominal anterior, deben sercuidadosamente descartadas.

El pronstico es generalmente sombro ya que lamayora de los casos mueren al nacer o tienen retardomental de severidad variable.

Palabras claves: Holoprosencefalia. Diagnsticopre-natal

SUMMARY

Holoprosencephaly is a complex developmental

anomaly of the forebrain or prosencephalon caused by afailure in its normal cleavage during the fourth gesta-tional week (post-ovulatory). This failure is probablydue to an alteration in the induction of this process by theprechordal mesenchyma affected by genetic, mechanic orenvironmental forces. The prechordal mesenchyma isalso responsible for the normal development of the bonystructures of the facial midline. Therefore, holo-prosencephaly is usually associated with different gradesof facial dysmorphism including cyclopia, ethmocephaly,cebocephaly and other less severe facial alterations.

Prenatal diagnosis of this pathology is possiblethrough ultrasound as early as the 10-11 gestationalweek (post-menstrual). The most suggestive feature is thepresence of a single cerebral ventricle that adopts asickle or inverted U shape, lacking the midline echonormally formed by the falx cerebri and the interhemi-spheric fissure. Other associated anomalies include poly-dactyly, microcephaly, cardiovascular, renal and ante-rior abdominal wall defects.

Prognosis is poor with the majority of the newbornsdying within hours to days after birth. Those who surviveusually have mental retardation of variable severity .

Key words: Holoprosencephaly. Prenatal diagnosis

INTRODUCCION

La holoprosencefal ia es una anormalidadcompleja del desarrollo del prosencfalo (cerebroanterior), derivada de una falla en su divisin duranteel perodo embrionario. Esta condicin se caracterizaprincipalmente por una ausencia en la separacin de

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los hemisferios cerebrales y de las estructuras dience-flicas de la lnea media, con un amplio espectro deseveridad (1). Diferentes grados de dismorfismofacial se asocian commente con esta patologa,incluyendo ciclopia, etmocefalia, cebocefalia, labioleporino medio y otras alteraciones menos severas(2). Otros trminos tales como arrinencefalia,enfatizando la ausencia de estructuras olfatoriascomunmente encontrada en estos casos (3), y holo-telencefalia (4), han sido utilizados para denominaresta condicin.

IncidenciaLa incidencia de la holoprosencefalia vara

dependiendo del momento en que es estudiada, des-de 40 por cada 10 000 abortos (5) hasta 0,63 por cada10 000 nacidos vivos (1 en 16 000) (6). Esta dis-minucin denota que la mayora de los embriones ofetos con holoprosencefalia estn destinados a sereliminados a medida que avanza la edad ges-tacional. Es importante mencionar que la incidenciade 0,63 por 10 000 nacidos vivos mencionada porRoach y col. (6), toma en cuenta nicamente aquellosrecin nacidos sin alteraciones cromosmicas, porlo que probablemente la incidencia real de esta pa-tologa es an mayor. As mismo, tambin es posibleque formas ms leves de esta anomala no seanreconocidas al nacer, escapando de los estudiosepidemiolgicos y contribuyendo por lo tanto alsubregistro.

EmbriologaDurante la cuarta semana gestacional (post-

ovulatoria), el cierre del neuroporo rostral y la fu-sin de los pliegues neurales en la regin cranealembrionaria, resultan en la formacin de las tres ve-sculas cerebrales primarias a partir de las cuales sedesarrolla el cerebro. Estas vesculas se denominancerebro posterior o rombencfalo (7).

El prosencfalo es la ms rostral de estas tresvesculas y da paso a la formacin de los hemisferioscerebrales y estructuras dienceflicas tales como laneurohipfisis, tlamos, tercer ventrculo y bulbosolfatorios (7,8).

La holoprosencefalia resulta de una falla en ladivisin del prosencfalo durante la 4ta semanapost-ovulatoria (9), probablemente debido a unaalteracin en la induccin de este proceso por partedel mesnquima precordal interpuesto entre el techode la boca y el prosencfalo (8). El mesnquima

precordal tambin es responsable del desarrollonormal de las estructuras seas de la lnea mediafacial, de manera tal que cualquier interferencia conla actividad normal del mismo, ya sea mecnica,gentica o ambiental, tendr como consecuencia noslo una divisin anormal del cerebro anterior, sinotambin una falla en el desarrollo de la cara,generando alteraciones tales como la ciclopia,etmocefalia, cebocefalia, labio leporino medio, etc.(10)

EtiologaLa holoprosencefalia humana es etiolgicamente

heterognea de manera tal que diversos mecanismospueden ser causantes del mismo defecto.

La mayora de estos casos ocurre en formaespordica, en presencia de cromosomas normales(riesgo de recurrencia 6 %) (1,11). Qu porcentajede estos cromosomas normales en realidad repre-sentan microdeleciones o duplicaciones no detecta-bles con las tcnicas actuales est por determinarse.Sin embargo, es innegable que existe un porcentajesignificativo de asociacin con ciertas aberracionescromosmicas, siendo la trisoma 13 la ms frecuente(riesgo de recurrencia < 1%). En la presencia de unatranslocacin balanceada en uno de los progenitoresel riesgo de recurrencia puede ser del 12 al 30%(12).

Berry y col. (12) encontraron en 38 fetos conholoprosencefalia entre 16 y 36 semanas post-mens-truales, 27 con cariotipo normal (71%) y 11 concariotipo anormal (29%). De los fetos con cariotipoanormal, la mayora (72,7%) correspondieron a tri-soma 13. Esta asociacin entre la trisoma 13 y laholoprosencefalia ha sido reportada por mltiplesinvestigadores (13-15), los cuales tambin han des-crito una clara relacin, con cifras que varan entre39% (13) y 78% (14).

Otras alteraciones cromosmicas que han sidoencontradas en casos de prosencefalia son: trisoma18 (16), deleciones en los cromosomas 13 y18 (17,18)y triploidas 69, XXX y 69, XXY (19).

En ciertos grupos familiares, la holoprosencefaliapuede ser heredada en forma autosmica recesiva,as como tambin en forma autosmica dominantecon penetracin incompleta y expresin variable(riesgo de recurrencia: 29-35%) (11,19a).

Algunos factores han sido relacionados con lapresencia de holoprosencefalia en humanos. Clsica-mente, los hijos de madres diabticas se consideraban

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el tipo pelota, existe un manto de corteza cerebralque cubre por completo al monoventrculo.

En la holoprosencefalia semilobar existenhemisferios cerebrales rudimentarios y a pesar deque la fisura interhemisfrica nunca es completa,puede estar en parte presente en la zona posterior odorsal del cerebro. Generalmente, los cuernos pos-teriores u occipitales de los ventrculos lateralesestn separados. Puede existir un cuerpo calloso ru-dimentario.

En la holoprosencefalia lobar la alteracin esms sutil. Los hemisferios cerebrales pueden ser detamao normal. La fisura interhemisfrica est u-sualmente presente desde el occipucio hasta laporcin anterior de los lbulos frontales (siendosuperficial en esta ltima). Existe una buena se-paracin de los cuernos posteriores u occipitales,pero la circunvolucin del cuerpo calloso y losventrculos laterales nuestran an diversos gradosde fusin con ausencia del septum pelcido.

En las formas alobar y semilobar, el techo de lacavidad ventricular, la tela coroidea, normalmenteenvuelta dentro del cerebro, puede protruir entre laconvexidad cerebral y el crneo para formar unaestructura qustica denominada saco dorsal(24,26).

Como hemos mencionado anteriormente, elmesodermo precordal participa no solamente en lanormal divisin de las estructuras prosenceflicas,pero tambin en el desarrollo de la lnea media

Figura 1. Corte transversal a nivel del cerebro de un fetode 19 semanas con holoprosencefalia alobar. (T). Tlamosfusionados en la lnea media. (V). Ventrculo cerebralnico (monoventrculo). Ntese la ausencia de fisurainterhemisfrica y falx cerebral. (C). Corteza cerebralrecubriendo al monoventrculo.

a riesgo (1%) de tener esta anomala, con unaincidencia 200 veces mayor que la poblacin gen-eral (20). Sin embargo, ms recientemente, otrosautores (21) han puesto en duda la posibilidad deuna relacin definitiva entre la diabetes materna y laocurrencia de holoprosencefalia.

La ingesta materna de alcohol, con niveles san-guneos elevados durante un perodo embrionarioespecfico, podra estar relacionada con estamalformacion severa (22).

Otros teratgenos humanos tales como quinina,cido retinoico, compuestos salicilados, difenil-hidantona, cortisona, alcaloides del Veratrum cali-fornicum, citomegalovirus, rubeola, etc., han sidoreportados en forma anecdtica en relacin con laholoprosencefalia. Mayor evidencia es necesariapara establecer una relacin causa-efecto definitiva(23).

Patologa y anomalas asociadasEn la holoprosencefalia el cerebro anterior o pro-

sencfalo falla en su divisin sagital, transversal yhorizontal, alterando la formacin de los hemisfe-rios cerebrales, telencfalo y diencfalo, y bulbosolfatorios y pticos, respectivamente.

La clasificacin ms comnmente utilizada, aunhoy en da, es la propuesta por DeMyer y Zeman(24) en 1963, la cual establece un espectro de se-veridad decreciente en la divisin normal de lasestructuras mencionadas. As, se establece la holo-prosencefalia alobar, semilobar y lobar.

La holoprosencefalia alobar se caracteriza porun cerebro sin divisin interhemisfrica y por lotanto monoventricular. Los tlamos y cuerpos es-triados estn fusionados (Figura 1). Los tractos ybulbos olfatorios, as como el cuerpo calloso y elcavum del septum pelcido estn ausentes. Engeneral no existen cuernos anteriores o inferiores delos ventrculos laterales y no hay tercer ventrculodebido a fusin de los tlamos.

En 1977, DeMyer (25) tambin sub-dividi lavariedad alobar en 3 categoras dependiendo delgrado de cobertura del techo ventricular por parte dela corteza cerebral. En el tipo panqueca, losncleos basales y tlamos permanecen fusionadosen la lnea media, aplastados en la base de la cavidadventricular. No hay corteza cerebral algunarecubriendo el monoventrculo. En el tipo copa,los tlamos son ligeramente ms prominentes y mstejido cerebral se encuentra en la zona posterior. En

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facial. De all la conocida asociacin entre la holo-prosencefalia y las anomalas craneofaciales (1,2,10,23,27,28).

Junto con el desarrollo del cerebro, la prominenciafrontonasal, que incluye derivados del mesodermoprecordal y de la cresta neural, migra para inter-ponerse entre las prominencias maxilares. Esta pro-minencia central es precursora de las estructuras dela lnea media facial incluyendo la crista galli,etmoides, vomer, septum cartilaginoso, huesosnasales y premaxilares, incisivos maxilares y tejidosblandos de la frente, nariz y prolabio (27). Por lotanto, es fcil comprender por qu en muchos casosde holoprosencefalia (aproximadamente 80%) lacara predice al cerebro, frase acuada por DeMyery Zeman en 1964 (2).

Clsicamente, las anomalas craneofaciales aso-ciadas con la holoprosencefalia han sido clasificadasde la manera expuesta en el Cuadro 1.

La ciclopia es la alteracin craneofacial mssevera y se caracteriza por globos oculares y rbitastotal o casi completamente fusionadas. Las estruc-turas nasales estn ausentes y puede existir unaprobosis en la lnea media, por encima del globo

Cuadro 1

Anomalas craneofaciales asociadas con la holoprosencefalia.

Tipo facial Caractersticas principales Cerebro

I. Ciclopia Monoftalmia media; anoftalmia; probosis Holoprosencefalia alobarpor encima del globo ocular presenteo ausente

II. Etmocefalia Hipotelorismo ocular con probosis Holoprosencefalia alobarubicada entre las dos rbitas

III. Cebocefalia Hipotelorismo ocular; nariz con Usualmente holoprosencefaliaorificio nasal nico terminado alobaren dedo de guante

IV. Labio leporino Hipotelorismo ocular; nariz aplanada; Usualmente holoprosencefaliamedio labio leporino medio alobar

V. Dismorfismo Caractersticas variables incluyendo Holoprosencefalia semilobar ofacial menos severo hipotelorismo ocular o hipertelorismo; lobar.

nariz aplanada; labio leporino unilateral obilateral; dismorfismo facial mnimo enalgunos casos

Adaptado de: Cohen MM. Perspectives on holoprosencephaly; Part III. Sprectra, Distinctions, Continuities, andDiscontinuities. Am J Med Genet 1989;34:271-288.

ocular (Figura 2).La etmocefalia es la menos comn de los tipos

ms severos. Se parece a la ciclopia pero las rbitasestn separadas, aunque con un hipotelorismoextremo. Una probos nica o doble se encuentraentre los ojos. Hay ausencia de las estructurasnasales y premaxilares. Como en la ciclopia, no haylabio leporino.

En la cebocefalia se encuentra una nariz pequeay aplanada con un orificio nasal nico. Las rbitasson pequeas e hipotelricas. Las estructuras pre-maxilares y el septum nasal estn ausentes.

En general, entre las anomalas faciales ms se-veras, su frecuencia es inversamente proporcional asu severidad (23).

En el extremo menos severo del espectro facialholoprosenceflico se encuentran anomalas talescomo la arrinencefalia (tractos y bulbos olfatoriosausentes), microcefalia leve, hipotelorismo leve,labio leporino lateral e incisivo central superiornico (23).

Ms recientemente, Elias y col. (27), propusieronuna modificacin de esta clasificacin manteniendo

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las categoras I, II y III, y dividiendo las categorasIV y V en dos grupos, respectivamente (IVa, IVb,Va, Vb), denotando aquellos pacientes con menoralteracin en la anatoma cerebral. As, el grupo IVes redefinido para incluir pacientes con labio lepori-no falso de cualquier grado, hipotelorismo y ano-malas cerebrales. Este grupo a su vez es subdividi-do para separar aquellos pacientes con alteracionescerebrales severas (IVa) de aqullos con alteracinmoderada (IVb). El grupo V incluira nicamenteaquellos casos con hipotelorismo y cerebrosanatmicamente normales. La importancia de estaclasificacin reside en sus implicaciones teraputi-cas ya que sugiere la posibilidad de tratamientoquirrgico agresivo para aquellos casos ubicados enlas categoras IVb,Va y Vb, los cuales tendranmejor pronstico a largo plazo.

Por ltimo, es importante mencionar que la ho-loprosencefalia tambin puede existir en ausenciade alteraciones de la lnea media facial.

Adems de las alteraciones faciales, diversasanomalas han sido descritas en asociacin con la

holoprosencefalia incluyendo polidactilia, espinabfida, anencefalia, alteraciones cardiovasculares,endocrinolgicas (alteracin del eje hipotlamo-hipofisario, hipoplasia adrenal) y renales (hidro-nefrosis, agenesia renal) (1,10-12,29) (Cuadro 2).

En un estudio realizado por Berry y col. (12) en38 fetos con holoprosencefalia, 21 (55, 2%) tuvieronanomalas extrafaciales. De stas, las ms comunesfueron aqullas en las extremidades incluyendo poli-dactilia en manos y pies, renales y cardiovasculares.

A mayor nmero de alteraciones morfolgicas enun mismo sujeto mayor ser la probabilidad de unaanomala cromosmica. En el estudio anteriormentemencionado (12) ninguno de los fetos con holo-prosencefalia aislada tuvo alteracin cromosmicaalguna, en comparacin con el 52% de aqullos conalteraciones extrafaciales asociadas.

Como ya hemos mencionado, dentro de las aberra-ciones cromosmicas asociadas con la holoprosen-cefalia la ms frecuente es la trisoma 13. En estoscasos, se ha encontrado una frecuencia de holopro-sencefalia de hasta un 63%. Otras alteracionesrelacionadas con la trisoma 13 son: polidactilia (enms del 50% de los casos), microcefalia, microf-talma, hipotelorismo, labio leporino y paladarhendido, anomalas cardiovasculares (defectos deltabique interventricular) y genitourinarias (rinpoliqustico), as como tambin defectos de la paredabdominal anterior tales como onfalocele y extrofiavesical (30,31,31a).

Otros sndromes descritos en relacin con estapatologa son: la pseudotrisoma 13 (holopro-sencefalia, dismorfismo-facial, polidactilia post-axial, alteraciones cardiovasculares y genitales, enpresencia de cromosomas normales) (32), el sn-drome de Meckel (holoprosencefalia, hidrocefalia,encefalocele occipital, labio leporino y displasiarenal) (33), el sndrome de Hall-Pallister (hamar-toblastoma hipotalmico, anomalas craneofaciales,polidactilia post-axial, holoprosencefalia y tras-tornos cardiovasculares y renales) (33) y otros cuyadetallada descripcin escapa del propsito de estarevisin.

Con respecto a la fosa posterior, Pilu y col. (34)han demostrado la presencia de la malformacin deDandy-Walker (agenesia del vermis cerebeloso) en25% de una serie de 12 fetos con holoprosencefaliaalobar, refutando la impresin general que establecaque la holoprosencefalia era una secuencia restrin-gida nicamente al cerebro anterior (23).

Figura 2. En el mismo feto de la Figura 1, se puedenapreciar las rbitas casi completamente fusionadas (o),estructura nasal normal ausente y una probosis (P) porencima del globo ocular (ciclopia).

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Cuadro 2

Malformaciones comnmente asociadas conholoprosencefalia

ExtremidadesPolidactiliaSindactilia

Agenesia o hipoplasia del pulgar Pie equino-varo.

Sistema nerviosoAnencefalia

AgiriaHidrocefaliaEncefaloceleEspina bfida

CardacasDefecto del tabique interauricularDefecto del tabique interventricular

Aorta dextro-rotada

TorcicasAnomalas pulmonaresAnomalas del timo

Anomalas diafragmticas

Abdominales y gastrointestinalesOnfalocele

Divertculo de MeckelMalrotacin intestinal

Atresia analMalformaciones hepticas

GenitourinariasRin poliqustico

HidrourterAgenesia renalUtero BicorneVagina dobleHipospadiasCriptorquidia

EndocrinolgicasAdenohipfisis aplsica o hipoplsica

Tiroides hipoplsica, aplsica o qusticaPncreas hipoplsico Suprarrenales hipoplsicas

Ovarios o testculos hipoplsicos

Adaptado de: DeMyer WE. Holoprosencephaly (Cyclopia-arhinencephaly). En: Vinken PJ, Bruyn GW, editores.Congenital malformations of the brain and skull. Parte I.Amsterdam: North Holland Publishing Company, 1977:452.

Diagnstico PrenatalEl diagnstico prenatal de la holoprosencefalia

se basa principalmente en el estudio ultrasonogrficodel cerebro fetal as como tambin en la bsquedade anomalas faciales y extrafaciales asociadas (35-47). Ms recientemente, se ha descrito el uso de laresonancia magnt ica nuclear fe ta l para e ldiagnstico de esta patologa, previo bloqueo neu-romuscular por inyeccin directa de bromuro depancuronio en la vena umbilical (48). La utilidadde este ltimo mtodo en la prctica clnica est pordeterminarse.

Diversos autores (35,36,39,43,44) han repor-tado el diagnstico prenatal de la holoprosencefaliaalobar, el cual puede ser realizado utilizando ul-trasonografa transvaginal, tan temprano como la10-11 semana gestacional (post-menstrual) (37).El diagnstico de holoprosencefalia no puede serrealizado antes de la novena semana gestacional(post-menstrual) ya que hasta ese momento existenormalmente un ventrculo nico en el cerebro an-terior (48a) .

La variedad alobar es la menos difcil de detectardebido a su severidad y se caracteriza por la pre-sencia de un ventrculo cerebral nico el cual carecedel llamado eco medio (formado por el falx cerebraly la fisura interhemisfrica), as como tambin porla ausencia de los cuernos anteriores, inferiores yposteriores de los ventrculos laterales. Este ven-trculo nico puede estar recubierto completa oparcialmente por corteza cerebral. Pilu y col. (35),en una serie de 8 casos de holoprosencefalia fetal,encontraron que el hallazgo aislado ms importantepara el diagnstico de esta patologa es la presenciade un monoventrculo el cual adopta una forma dehoz o U invertida (Figura 3).

Otras estructuras de la lnea media cerebral talescomo el cuerpo calloso y el septum pellucidumestn ausentes, as como tambin el tercer ventrculo,el cual es obliterado por la fusin de los tlamos.Estos se visualizan, especialmente en los planoscoronales, como una estructura nica protruyendoen la base de la cavidad monoventricular.

Si existe, el saco dorsal puede ser demostrado enlos planos axiales o coronales en continuidad con elmonoventrculo.

El diagnstico diferencial de la holoprosencefaliaalobar debe hacerse con otras patologas ca-racterizadas por la presencia de una coleccinanormal de lquido en el cerebro fetal, tales como la

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La holoprosencefalia alobar y semilobar puedeacompaarse de microcefalia (39a). Esta puede serdescartada obteniendo la circunferencia ceflica yluego comparndola con nomogramas previamentepublicados por otros autores (45a). Un valor 3desviaciones estndar por debajo de la media sugiereeste diagnstico.

En la holoprosencefalia lobar los hemisferioscerebrales estn casi completamente separados aexcepcin de su porcin frontal, de manera tal que laalteracin anatmica es ms sutil y por lo tanto msdifcil de diagnosticar. Sin embargo, existen reportesdel diagnstico prenatal (ultrasonogrfico) de estapatologa (46,47) en los cuales el plano coronalmedio ha sido el ms til, ya que facilita la vi-sualizacin de la fusin central de los cuernosfrontales de los ventrculos laterales. Tpicamente,stos tienen una apariencia aplanada o cuadradaen su porcin superior, y se comunican ampliamentecon el tercer ventrculo inferior. El septum pelcidoest invariablemente ausente y el cuerpo callosopuede estar ausente, hipoplsico o normal. Pilu ycol. (46) han descrito en un caso de holoprosencefalialobar diagnosticada in utero, la presencia de unaimagen pequea, redondeada y slida en el planocoronal medio, a nivel de la porcin media del tercerventrculo. Estos autores proponen que dicha imagencorresponde a los frnices anormalmente fusionadosen la lnea media, sugiriendo que sta puede ser

quistes porenceflicos (39a).El diagnstico prenatal de la holoprosencefalia

semilobar ha sido reportado con poca frecuencia enla literatura (45). Los hallazgos ultrasonogrficos

hidrocefalia, hidranencefalia y, la malformacin deDandy-Walker (cuando se acompaa de un quiste enla fosa posterior) (39). Por lo general, en estos trescasos, las estructuras de la lnea media (por ej: falxcerebral, fisura interhemisfrica, cuerpo calloso ytercer ventrculo) estn presentes en oposicin conla holoprosencefalia alobar, la cual se caracterizapor la ausencia de las mismas (Figura 4). Sinembargo, la ausencia del eco medio no es patogno-mnica de esta condicin ya que puede ocurrir enalgunos casos de hidranencefalia severa y grandes

son similares a los descritos en la holoprosencefaliaalobar con la diferencia de que en la variedad semi-lobar existe cierta divisin de la porcin posteriordel telencfalo y por lo tanto los cuernos posterioresde los ventrculos laterales pueden ser demostrados.En algunos casos existe una separacin incompletade los tlamos, con un tercer ventrculo incipiente.El saco dorsal puede estar an presente, de tamaovariable, pero generalmente ms pequeo que en lavariedad alobar.

Figura 3. Estudio ultrasonogrfico transabdominal (cortecoronal) de un feto de 19 semanas con holoprosencefaliaalobar donde se aprecia una cavidad ventricular (V) nicaen forma de hoz o U invertida. Los tlamos (T) seencuentran fusionados en la lnea media, protruyendo enla base del monoventrculo. Se puede apreciar la cortezacerebral (C) recubriendo al ventrculo nico. El estudiocromosmico correspondi a una trisoma 13.

Figura 4. A. Ultrasonido transvaginal en un feto de 13semanas con diagnstico presuntivo de holoprosencefalia.Se aprecia un ventrculo nico (V) en forma de hoz y lasestructuras dienceflicas (D) fusionadas en la lnea me-dia. Ntese la ausencia del eco medio. B. Feto normalde igual edad gestacional al de la Figura 4A.Se puede apreciar en un corte coronal el eco medio (em)y cuernos anteriores de los ventrculos cerebrales (V)normalmente separados.

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utilizada como criterio diagnstico en aquellos casosen que esta patologa sea sospechada.

La holoprosencefalia lobar est frecuentementeasociada con hidrocefalia, probablemente debido auna displasia del acueducto de Silvio (46,49). Enalgunos casos la ventriculomegalia puede ser leve(47). Esta observacin confirma la importancia dela medicin del atrium de los ventrculos lateralesen la deteccin de las anomalas del cerebro fetal,bien sea a travs del estudio transabdominal (50), osi la presentacin del feto lo permite, transvaginal(51).

El diagnstico diferencial de la holoprosencefalialobar incluye otras anormalidades de la lnea mediatales como la agenesia del cuerpo calloso y ladisplasia septo-ptica, as como tambin aquelloscasos de hidrocefalia donde existe una disrupcinsecundaria del septum pelcido. La diferenciacincon la agenesia del cuero calloso puede ser ex-tremadamente difcil (36), sin embargo, estos casospueden ser reconocidos por la presencia del falxcerebral, visualizado como eco medio, y por elhecho de que los ventrculos laterales no estnfusionados sino ms bien ms separados de lo nor-mal, paralelos y con una apariencia de cuernos detoro en su porcin posterior (52,53).

La displasia septo-ptica tambin se caracterizapor la ausencia del septum pelcido y su diagnsticodefinitivo sera nicamente posible demostrando lahipoplasia de los tractos pticos, lo que parece pocoprobable de realizar en el presente con el ultrasonidoprenatal (47).

Los casos de hidrocefalia con disrupcin secun-daria del septum pelcido se pueden diferenciar delos de holoprosencefalia lobar, porque en losprimeros el techo de los cuernos frontales tieneforma de V debido a la presencia de una depresincentral. Como ya hemos mencionado, en la holopro-sencefalia lobar el techo de los cuernos frontalesfusionados es tpicamente plano (47).

Si bien es cierto que la presencia de anomalas dela lnea media facial no es necesaria para el diagns-tico prenatal de la holoprosencefalia, su deteccinpuede ayudar a conformar el diagnstico correcto.As mismo, si alguna de estas alteraciones facialeses detectada en forma fortuita al realizar un estudio,la evaluacin cuidadosa de la anatoma intracraneales obligatoria. En general, mientras ms severa es laalteracin facial, ms anormal ser el cerebro y porlo tanto peor ser el pronstico (44).

Anomalas faciales caractersticas, en ordendecreciente de severidad incluyen la ciclopia (rbitascasi o completamente fusionadas con probosis su-praorbitaria) (Figura 5), etmocefalia (hipotelorismocon probosis media alta), cebocefalia (hipotelorismocon nariz normalmente ubicada pero con un orificionasal nico) y hendidura facial media (tambin de-nominada agenesia pre-maxilar). Las anomalas fa-ciales ms complejas ocurren con ms frecuencia enfetos femeninos, y pueden estar acompaadas depolihidramnios (11).

Alteraciones menos severas tales como hipote-lorismo aislado y labio leporino lateral con paladarhendido tambin pueden ocurrir en estos casos (44).De igual manera, es importante recordar que la pre-sencia de una facies normal no excluye el diagnsticode holoprosencefalia.

La anatoma facial puede ser estudiada bien seapor medio del ultrasonido transabdominal o trans-vaginal, empezando tan temprano como la onceavasemana gestacional (post-menstrual). Para ello seutilizan los planos sagitales, coronales y axiales(54). En el plano sagital puede estudiarse el perfilfetal mostrando la nariz, maxilar inferior y superiory rbitas. El plano coronal anterior es ideal para laevaluacin de los labios, paladar y porcin anteriorde la nariz. El plano axial es el ms adecuado parala evaluacin de las rbitas y el diagnstico de hipoo hipertelorismo, comparando las medicionesobtenidas con nomogramas previamente publicados(55).

Figura 5. A. En un feto con holoprosencefalia alobar sepuede apreciar el ventrculo nico (V) con los tlamos (t)fusionados en la lnea media. B. Corte coronal de la caradonde se aprecia una estructura alargada nica (p) porencima de las rbitas, las cuales eran difciles de localizar.El estudio patolgico posterior revel la presencia de unaprobosis en un feto con ciclopia. (Este estudio correspondeal mismo caso de la Figura 2).

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Por ltimo, cuando un caso de holoprosencefaliaes detectado debe realizarse una evaluacin exhaus-tiva del resto de la anatoma fetal a fin de detectarotras alteraciones asociadas, tales como polidactilia,onfalocele, espina bfida, alteraciones cardiovas-culares y renales.

Pronstico y manejo obsttricoEl pronstico de la holoprosencefalia alobar es

sombro ya que los recin nacidos afectados conesta patologa no ganan peso, tienen problemasnutricionales y digestivos, poca resistencia a lasinfecciones y tendencia a convulsionar (25). En lamayora de los casos la muerte sobreviene pocotiempo despus del nacimiento (40). Menos se sabede la evolucin de los casos con las variedadessemilobar y lobar; sin embargo, la variedadsemilobar se presenta generalmente con amencia(25). Se han reportado casos de holoprosencefalialobar con expectativa de vida normales, siendo elretardo mental y otras secuelas neurolgicas laregla ( 46). Es posible que algunos individuos conformas muy sutiles de holoprosencefalia (gruposVa y Vb de Elias y col.) puedan tener dficitsneurolgicos leves (27).

En vista del grave pronstico de aquellos casoscon holoprosencefalia alobar y semilobar, debe in-tentarse todo lo posible por llevar a cabo un partopor va vaginal. En presencia de macrocefalia se-cundaria a hidrocefalia severa, puede intentarseuna cefalocentesis bajo visin ultrasonogrfica afin de descomprimir el sistema ventricular fetal ypermitir un parto vaginal (40,8). La potencial na-turaleza destructiva de este procedimiento debe serdiscutida con los padres.

Siempre que se haga el diagnstico prenatal deholoprosencefalia debe investigarse el cariotipo fe-tal, ya que como hemos mencionado anteriormente,existe una incidencia elevada de anomalas cromo-smicas asociadas con un riesgo de recurrenciavariables, pero significativo.

CONCLUSION

La holoprosencefalia es una anomala pocofrecuente del desarrollo del cerebro anterior cuyodiagnstico prenatal es posible a travs de lademostracin ultrasonogrfica de un ventrculo ce-rebral nico sin divisin interhemisfrica. Aunquela mayora de los casos ocurre en forma espordica

en presencia de cromosomas normales, un porcenta-je significativo est asociado a anomalas cromo-smicas, principalmente trisoma 13.

La importancia del reconocimiento de estapatologa in utero no debe ser subestimada debidoa su psimo pronstico. De igual manera, el hecho deque en algunas familias pueda ser heredada en formaautosmica recesiva o dominante (expresin varia-ble), demuestra la importancia del consejo genticoen la planificacin de futuros embarazos.

Por ltimo, la revisin presentada pretendeproveer al obstetra de los conocimientos necesariosque le permitan el manejo correcto de esta interesantealteracin del desarrollo del sistema nervioso cen-tral.

REFERENCIAS

1. Cohen MM, Sulik KK. Perspectives on holopro-sencephaly: Part II. Central nervous system, craniofa-cial anatomy, syndrome, commentary, diagnostic ap-proach and experimental studies. J Craniofac Genet DevBiol 1992;12:196-244.

2. DeMyer WE, Zeman W, Palmer CG. The face predictsthe brain: Diagnostic significance of median facialanomalies for holoprosencephaly (arrhinencephaly). Pe-diatrics 1964;34:256-263.

3. Kundrat H. Arhinencephalie als typische art vonmissbildung. Graz: Von Leuscher und Lubensky, 1882.

4. Yakovlev PI. Pathoarchitectonic studies of cerebralmalformation. J Neuropathol Exp Neurol 1959; 18:22-25.

5. Matsunaga E, Shiota K. Holoprosencephaly in humanembryos: Epidemiologic studies of 150 cases. Teratolo-gy 1977;16:261-72.

6. Roach E, DeMyer W, Palmer K, et al. Holopro-sencephaly: Birth data, genetic and demographic analy-sis of 30 families. Birth Defects ;11;294-313.

7. Moore KL. The nervous system. En: The developinghuman brain. Clinically oriented embryology. Cuartaedicin. Filadelfia : WB Saunders Company, 1988:379-390.

8. Romero R, Pilu G Jeanty P, et al. Holoprosencephaly.En: Prenatal diagnosis of congenital anomalies. Primeraedicin. Norwalk: Appleton & Lange, 1988:59-65.

9. Muller F, ORahilly R. Mediobasal prosencephalic de-fects, including holoprosencephaly and cyclopia, in re-lation to the development of the human forebrain. Am JAnat 1989;185:391-414.

HOLOPROSENCEFALIA

314 Vol. 103, N 4, diciembre 1995

10. Leech RW, Schulman RM, Holoprosencephaly andrelated midline cerebral anomalies: A review. J ChildNeurol 1986;1:3-18.

11. Cohen MM. Perspective on holoprosencephaly: Part I.Epidemiology, genetics and syndromology. Teratology1989;40:211-35.

12. Berry SM, Gosden C, Snidjers RJM, et al. Fetal ho-loprosencephaly: associated malformations and chro-mosomal defects. Fetal Diagn Ther 1990:5:92-99.

13. Gullota F, Rahder H, Gropp A. Descriptive neuro-pathology of chromosomal disorders in man. Hum Genet1981;57:337-344.

14. Warkany J. Congenital malformations in autosomalsyndromes. Am J Dis Child 1966;112:502-517.

15. Fujinaga M, Shepard TH, Fitzsimmons J. Trisomy 13in the fetus.Teratology 1990;41:233-238.

16. Hodes ME, Cole J, Palmer CG, Reed T. Trisomy 18 (29cases) and trisomy 13 (19 cases): A summary. BirthDefects 1978;14:377-382.

17. Niebur E, Ottesen J. Ring chromosome D (13) associ-ated with multiple congenital malformations. Ann Genet1973;16:157-166.

18. Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromoso-meaberrations in man. Berlin: Walter de Gruyter, 1984.

19. Lambert JC, Philip P, Charpentier G, et al. Triploidywith cyclopia and indentical HLA alleles in the parents.J Med Genet 1984; 21:63-6.

19a. Benke PJ, Cohen MM. Recurrence of holoprosencephalyin families with a positive family history. Clin Genet1983;24:324-8.

20. Barr M, Hanson JW, Currey K, et al. Holoprosencephalyin infants of diabetic mothers. J Pediatr 1983;102:565-568.

21. Kalter H. Case reports of malformations associatedwith maternal diabetes: history and critique. Clin Genet1993;43:174-179.

22. Ronen GM, Andrews WL. Holoprosencephaly as apossible embryonic alcohol effect. A. J Med Genet1991;40:151-154.

23. Cohen MM. Perspectives on holoprosencephaly: PartIII. Spectra, distinctions, continuities and discon-tinuities. Am J Med Genet 1989;34:271-88.

24. DeMyer WE, Zeman W, Palmer GC. Alobar ho-loprosencephaly (arrhinencephaly) with median cleftlip and palate: clinical, electroence-phalographic andnosologic considerations. Confin Neurol 1963;23:1-36.

25. DeMyer WE. Holoprosencephaly (cyclopia-arhinencephaly). En: Vinken PJ, Bruyn GW, editores.

Handbook of clinical neurology. Vol.30. Amsterdam:North- Holland Publishing Compa-ny, 1977:431-478.

26. Pilu G, Romero R, Rizzo N, et al. Criteria for theprenatal diagnosis of holoprosencephaly. Am J Perinatol1987;4:41-49.

27. Elias DL, Kawamoto HK, Wilson LF. Holopro-sencephaly and midline facial anomalies: redefing clas-sification and management. Plast Reconstr Surg1992;90:951-958.

28. Siebert JR, Korich VG, Beckwith JB, et al. The facialfeatures of holoprosencephaly in anencephalic humanspecimens. II. Craniofacial anomalies. Teratology1981;23:305-15.

29. Johnson VP. Holoprosencephaly: A developmentalfield defect. Am J Med Genet 1989;34:258-264.

30. Rodriguez JI, Garcia M, Morales C, et al. Trisomy 13syndrome and neural tube defects. AM J Med genet1990;36:513-516.

31. Lehman CD, Nyberg DA, Winter TC, et al. Trisomy 13syndrome: prenatal US finding in a review of 33 cases.Radiology 1995;194:217-22.

31a. Benacerraf B. The antenatal sonographic diagnosis ofsyndromes. En: Fleischer AC, Romero R, Manning FA,et al, editores. The principles and practice ofultrasonography in obstetrics and gynecology. Cuartaedicin. East Norwalk: Appleton & Lange, 1991:307-329.

32. Hsia YE, Bratu M, Herbodt A. Genetics of the Meckelsyndrome (dysencephalia splachno-cystica). Pediatrics1971;48:237-247.

33. Hall PG, Pallister PD, Clarren SK, et al. Congenitalhypothalamic hamartoblastoma, hypopituita-rism, im-perforate annus, and post- axial polydactyly; A newsyndrome? I. Clinical, causal,and pathogenetic consid-erations. Am J Med Genet 1980;7:47-74.

34. Pilu G, Sandri F, Perolo A, et al. Prenatal diagnosis oflobar holoprosencephaly. Ultrasound Obstet Gynecol1992;2:88-94.

35. Pilu G, Reece EA, Romero R, et al. Prenatal diagnosisof craniofacial malformations with sonography. Am JObstet Gynecol 1986;155:45-

36. Fitz CR. Holoprosencephaly and septo-optic dysplasia.Neuroimag Clin 1994;4:263-75.

37. Nelson LH, King M. Early diagnosis of holopro-sencephaly. J Ultrasound Med 1992;11:57-59.

38. Bronshtein M, Wiener Z. Early transvaginal so-nographic diagnosis of alobar holoprosencephaly. PrenatDiagn 1991;11:459-62.

39. Filly RA, Chinn DH, Callen PW. Alobar ho-

HARATZ-RUBINSTEIN N ET AL

315Gac Md Caracas

loprosencephaly: Ultrasonographic prenatal diagnosis.Radiology 1984;151:455-459.

39a. Chervenak FA, Isaacson G, Mahoney MJ, et al. Theobstetric significance of holoprosencephaly. ObstetGynecol 1984;63:115-120.

40. Chervenak FA, Isaacson G, Hobbins JC. Diagnosis andmanagement of fetal holoprosencephaly. Obstet Gynecol1985;66:322-326.

41. McGahan Jp, Nyberg DA, Mack LA. Sonography offacial features of alobar and semilobar holopro-sencephaly. AJR 1990;154:143-148.

42. Greene M, Benacerraf BR, Frigoletto FD. Reliablecriteria for the prenatal diagnosis of alobar holopro-sencephaly. Am J Obstet Gynecol 1987;156:687-689.

43. McGahan JP, Ellis W, Lindfors KK, et al. Congenitalcerebrospinal fluid-containing intracranial abnormali-ties: A sonographic classification. J Clin Ultrasound1988;16:531-44.

44. Nyberg DA, Mack LA, Bronshtein A, et al. Holopro-sencephaly: prenatal sonographic diagnosis. AJR1987;149:1051-8.

45. Cayea PD, Balcar I, Alberti O, et.al. Prenatal diagnosisof semilobar holoprosencephaly. AJR 1984;142:401-402.

45a. Chervenak FA, Jeanty P, Contraine F, et al. Thediagnosis of fetal microcephaly. Am J Obstet Gynecol1984;149:512-517.

46. Pilu G, Ambrosetto P, Sandri F. Intraventricular fusedfornices: a specific sign of fetal lobar holoprosencephaly.Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:65-67.

47. Pilu G, Sandri F, Perolo A, et al. Prenatal diagnosis oflobar holoprosencephaly. Ultrasound Obstet Gynecol

1992;2:88-94.

48. Toma P, Costa A, Magnano GM, et al. Holopro-sencephaly: prenatal diagnosis by sonography and mag-netic resonance imaging. Prenat Diagn 1990;10:429-436.

48a. Warren WB, Timor-Tritsch IE, Peisner DB, et al. Dat-ing the early pregnancy by sequential appearance ofembryonic structure. Am J Obstet Gynecol 1989;161:747-751.

49. Hoffman- Tretin JC, Horoupian DS, Koenigsberg M, etal. Lobar holoprosencephaly with hydrocephalus: ante-natal demonstration and differential diagnosis. J Ultra-sound Med 1986;5:691-697.

50. Cardoza JD, Goldstein RB, Filly RA. Exclusion of fetalventriculomegaly with a single measurement: The widthof the lateral ventricular atrium. Radiology 1988;169:711-714.

51. Monteagudo A, Timor-Tritsch IE, Moomjy M. In uterodetection of ventriculomegaly during the second andthird trimesters by transvaginal sonography. UltrasoundObstet Gynecol 1994;4:193-198.

52. Young JN, Oakes WJ, Hatten HP. Dorsal third ven-tricular cyst: an entity distinct from holoprosencephaly.J Neurosurg 1992;77:556-561.

53. Vergani P, Ghidini A, Mariani S, et al. Antenatalsonographic findings of agenesis of the corpus callo-sum. Am J Perinatol 1988;5:105-108.

54. Benacerraf BR. Ultrasound evaluation of the fetal face.En: Callen PW, editor. Ultrasonography in Obstetricsand Gynecology. Tercera edicion Filadelfia: WBSaunders Company, 1994:235-253.

55. Mayden KL, Tortora M, Berkowitz RL, et al. Orbitaldiameters: a new parameter for prenatal diagnosis anddating. Am J Obstet Gynecol 1982; 144:289-297.