IDARUCIZUMAB€¦ · IDARUCIZUMAB Primer reversor dels anticoagulants d’acció directe Dra....
19
1 NOUS ANTIDOTS EN L’HORITZÓ IDARUCIZUMAB Primer reversor dels anticoagulants d’acció directe Dra. Dolors Soy Consultor Sènior. Servei Farmàcia Hospital CLINIC Barcelona I Jornada d’Antídots. SCFC. Barcelona, 2 juny 2016 SCFC, 2 juny 2016 Conceptes bàsics sobre la coagulació NACOs DABIGATRAN IDARUCIZUMAB (anti – IIa) - Cascada de la coagulació - Elements implicats en la coagulació - Fàrmacs - Reversors dels NACOs - Farmacologia i mecanisme d’acció - Estudis clínics pivotals - Antídot???? - DABIGATRAN – indicacions aprovades - Propietats Farmacocinètiques - Sobredosificació. Avaluació de l’anticoagulació? - Sobredosificació – què fem?
Transcript of IDARUCIZUMAB€¦ · IDARUCIZUMAB Primer reversor dels anticoagulants d’acció directe Dra....
1
NOUS ANTIDOTS EN L’HORITZÓ
IDARUCIZUMABPrimer reversor dels anticoagulants d’acció directe
Dra. Dolors SoyConsultor Sènior. Servei Farmàcia
Hospital CLINIC Barcelona
I Jornada d’Antídots. SCFC. Barcelona, 2 juny 2016
SCFC, 2 juny 2016
Conceptes bàsics
sobre la coagulació
NACOs
DABIGATRAN
IDARUCIZUMAB(anti – IIa)
- Cascada de la coagulació- Elements implicats en la coagulació- Fàrmacs
- Reversors dels NACOs- Farmacologia i mecanisme d’acció- Estudis clínics pivotals- Antídot????
- DABIGATRAN – indicacions aprovades- Propietats Farmacocinètiques- Sobredosificació. Avaluació de l’anticoagulació?- Sobredosificació – què fem?
2
SCFC, 2 juny 2016
Conceptes bàsics
sobre la coagulació
- Cascada de la coagulació- Elements implicats en la coagulació- Fàrmacs
SCFC, 2 juny 2016
Conceptes bàsics sobre la coagulació
Mo Y & Yam FK. Pharmacotherapy 2015;35(2):198-207
3
SCFC, 2 juny 2016
Cascada coagulació - fàrmacs
ACENOCUMAROLWARFARINA
Actuen sobre alguns dels factors de la
cascada II, VII, IX, X
Heparines IV/SC
Actuen a nivell del factor Xa i la trombina
Mo Y & Yam FK. Pharmacotherapy 2015;35(2):198-207
SCFC, 2 juny 2016 Mo Y & Yam FK. Pharmacotherapy 2015;35(2):198-207
Cascada coagulació - fàrmacs
ANTICOAGULANTS ORALS
“NACOs”
4
SCFC, 2 juny 2016
- DABIGATRAN – indicacions aprovades- Propietats Farmacocinètiques- Sobredosificació. Avaluació de l’anticoagulació?- Sobredosificació – què fem?
NACOs
DABIGATRAN
SCFC, 2 juny 2016
DABIGATRAN
Inhibidors directes de la trombina DABIGATRAN exetilat
DABIGATRAN
Esterases sanguínies
Fetge
Inhibidor directe de la trombina competitiu i reversible
Dabigatran – Fitxa tècnicahttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
5
SCFC, 2 juny 2016
Inhibidors directes de la trombina DABIGATRAN exetilat
● Prevenció primària d’episodis tromboembòlics venosos en adults sotmesos a cirurgia de recanvi total de maluc o genoll.
● Prevenció de l‘ictus i de l’embòlia sistèmica en adults amb fibril·lació auricular no valvular amb 1 o més factors de risc.
INDICACIONS APROVADES i FINANÇADES
Dabigatran – Fitxa tècnicahttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
DABIGATRAN: Indicacions
SCFC, 2 juny 2016
Inhibidors directes de la trombina DABIGATRAN
● Profàrmac - oral● Dosi: 150 mg/12h (FRnormal)
● Foral: 5-7 %● Tmax: 2-3 h● Cmax
ss: 100-400 ng/mL
● Cminss: 70-90 ng/mL
● UPP: 35% aprox● Vdss: 167-1860 L
● CL: 89-136 L/h
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285-95.http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
● t1/2beta: 12-17h (FRnormal)
● Interaccions amb Gp-P
● Excreció: 80% renal (FRnormal)
● No ajustament per pes ni edat● No monitoratge de la coagulació
● Ajustaments per funció renal:CLcr > 50 mL/min: 150 mg/12h
CLcr 30-49 mL/min: 110 mg/12h
CLcr < 30 mL/min: CONTRAINDICAT
DABIGATRAN: Farmacocinètica
6
SCFC, 2 juny 2016
DABIGATRAN: Situacions risc de sagnat?
● Maneig pre-operatori de malalts en tractament amb “NACOs”
● Cirurgia urgent
● Traumatismes i fractures obertes amb sagnat moderat/important
● Hemorràgies internes: AVC, varices, etc.
● Sobredosificació accidental o intent d’autòlisi
SITUACIONS ESPECIALS
SCFC, 2 juny 2016
“NACOs”: TEST diagnòstics d’anticoagulació?
dTT: “diluted Thrombin Time”; ECT: “Ecarin Clotting Time”; aPTT: “activated Partial
Thromboplastin Time”; TT: “Thrombin Time”; INR: “International Normalized Ratio”
Tummala R et al. Int J Cardiol 2016; 214:292-298
7
SCFC, 2 juny 2016
“Wait & see” Vlad I et al. Clin Toxicology 2016; 54(3):286-289.
Malalts en tractament amb NACOs
Sense sagnat ni hematomes evidentsEstables i sense risc per la vidaTests de coagulació i bioquímics dins dels marges de la normalitat
...
DABIGATRAN: Sobredosificació – Que fem?
- Suspensió del fàrmac- Teràpies de suport
- Ús de teràpies homeostàtiques no específiques- Revisar interaccions farmacològiques- Seguiment estricte de la funció renal (i hepàtica)
...
SCFC, 2 juny 2016
DESCONTAMINACIÓORAL
CARBO ACTIVAT
Woo JS et al. J Med toxicol 2013; 9:192-195.
57 anys ♀11.25 g de DABIGATRAN (intent autòlisi)Equimosi - Sense evidència de sagnatConc basal dabigatran plasma: 970 ng/mLTCT: 120 s; aPTT: 48.8 sCrs: 1.5 mg/dL i funció hepàtica normal
TCT >120s 52h d’ingrés72.7 s 71h
Sense canvis en Hb ni en HtSense signes de sagnat actiu.
Alta 4 dies més tard.
RENTAT GASTRIC+
CARBO ACTIVAT
DABIGATRAN: Sobredosificació – Que fem?
8
SCFC, 2 juny 2016
- Presencia de sagnat moderat/important
- UPP 35%; pes molec. baix; eliminació renal 80%
- Disminució: 68-70% conc DABIGATRAN en plasma
- Increment posterior (“rebot”) per redistribució des del compartiment perifèric
- Depèn de l’estabilitat hemodinàmica del malalt
- ALERTA! Accessos vasculars
TRR
HDIHDFCVV
Singh T et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1533-1539.Chiew AL et al. Clin Toxicol 2014; 52(4):283-287.Montaruli B et al. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2015;26:225-229.
DABIGATRAN: Sobredosificació – Que fem?
SCFC, 2 juny 2016
DESCONTAMINACIÓORAL
CARBO ACTIVAT
TRR
HDIHDFCVV
“Wait & see”
REVERSOR
DABIGATRAN: Sobredosificació – Que fem?
9
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB(anti – IIa)
- Reversors dels “NACOs”
- Farmacologia i mecanisme d’acció- Estudis clínics pivotals- Antídot???
SCFC, 2 juny 2016
Reversors dels “NACOs”
Mo Y & Yam FK. Pharmacotherapy 2015;35(2):198-207
10
SCFC, 2 juny 2016 Mo Y & Yam FK. Pharmacotherapy 2015;35(2):198-207
Reversors dels “NACOs”
SCFC, 2 juny 2016
- Fragment d'anticòs monoclonal humanitzat
- Reversió específica de DABIGATRAN
- Afinitat d’unió a dabigatran > 350 veg que la trombina
- Unió a fàrmac lliure i lligat a la trombina
- Efecte complert, immediat i sostingut.
- Normalitza el TTd (Hemoclot®)
- No ha evidenciat efectes pro-coagulants ni immunogènics.
IDARUCIZUMAB: Farmacologia i mec. acció
Eikelboom JW et al. Circulation 2015;132:2414-2422.
11
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Farmacologia i mec. acció
Eikelboom JW et al. Circulation 2015;132:2414-2422.
UNIO EQUIMOLAR 1:1
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase I: NCT01688830
A. Recerca de dosi en voluntaris sansB. Eficàcia/seguretat reversió de DABIGATRAN en voluntaris sans
Glund S et al. Lancet 2015;386:680-90.
● IV bolus (5min – 1h)● Dosi: 1, 2, 4 g
● Tmax: 1 h● Cmax: 6360-21400 nMol/L● AUC: 7780-25800 nMol*h/L
● Bicompartimental● t1/2alfa: 39-54 min● t1/2beta:4.5-8.1 h
● Vd: 0.06-0.1 L/Kg● Eliminació per catabolisme renal● Completament eliminat a les 24h
A. Recerca de dosi en voluntaris sans
12
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase I: NCT01688830
B. Eficàcia/seguretat reversió de DABIGATRAN en voluntaris sans
Glund S et al. Lancet 2015;386:680-90.
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase I: NCT01688830
B. Eficàcia/seguretat reversió de DABIGATRAN en voluntaris sans
Glund S et al. Lancet 2015;386:680-90.
13
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase I: NCT01688830
A. Recerca de dosi en voluntaris sansB. Eficàcia/seguretat reversió de DABIGATRAN en voluntaris sans
Glund S et al. Lancet 2015;386:680-90.
CONCLUSIONS:
● Proba de concepte de la seguretat i bona tolerància d’IDARUCIZUMAB en humans.
● IDARUCIZUMAB demostra una reversió immediata i complerta dels efectes anticoagulants deguts a DABIGATRAN, de manera dosi-depenent, durant 72h post-dosi.
● La dosi de 5g + 2.5 g aconsegueix disminuir AUEC0-12 (variable
primària: àrea sota l’efecte de 2 a 12h) en un 99%.
● No s’observen efectes secundaris importants ni apariciód’immunogenicitat.
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Eficàcia/seguretat d’IDARUCIZUMAB en malalts en tractament amb DABIGATRAN que:
a. Presenten un episodi de sagnat important amb risc vitalb. Requereixen de cirurgia urgent (amb risc elevat de sagnat)
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.
RECLUTAMENT ACTIU!Finalització prevista: juliol 2017(n esperada: 500)
Obert, no controlat
2,5 g + 2,5 g (separats 5-10 min)
- Variable primària: màxim % de reversió de l’efecte anticoagulant durant les primeres 4h post-fàrmac. Efecte mesurat amb dTT i ECT que presenten excel·lent correlació amb les concentracions de DABIGRATRAN (LC-MS).
- Variables secundàries: temps fins aturada del sagnat (A)avaluació de l’homeostàsi (B)
14
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.
RESULTATS intermedis (n=90)
Conc. SanguíniesIDARUCIZUMAB
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.
RESULTATS intermedis (n=90)
Var. primària
% reversióefecte
anticoagulantdTT
15
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.
RESULTATS intermedis (n=90)
Var. primària
% reversióefecte
anticoagulantECT
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.Eikelboom JW et al. Circulation 2015;132:2414-2422.
Seguretat
- Mortalitat: 20%. Tots els casos > 96h posfàrmac i relacionat amb condició prèvia a l’episodi.
- Poc efecte pro-trombòtic. Només en 5 casos (4/5 > 72h sense reinici de la descoagulació) � IAM, TEP, ICTUS, TVP...
16
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB: Estudis clínics
Fase III: NCT02104947 REVERSE-AD
Eficàcia/seguretat d’IDARUCIZUMAB en malalts en tractament amb DABIGATRAN que:
a. Presenten un episodi de sagnat important amb risc vitalb. Requereixen de cirurgia urgent (amb risc elevat de sagnat)
Pollack Ch et al. N Eng J Med 2015;376(6):511-520.
CONCLUSIONS (n=90)
● IDARUCIZUMAB reverteix de manera immediata i complerta els efectes anticoagulants de DABIGATRAN.
● No presenta efectes secundaris greus ni efectes pro-trombòtics evidents. Es un fàrmac segur.
SCFC, 2 juny 2016
IDARUCIZUMAB
DABIGATRAN: Sobredosificació – Que fem?
Peetermans M et al. Clin Toxicology 2016http://dx.doi.org/10.1080/15563650.2016.1187737.
68 anys ♀125 caps de DABIGATRAN de 150 mg (intent autòlisi)Sense evidència de sagnatDiüresi conservada; Crs: 0.59 mg/dLBasal (5h posdosi) aPTT: 75 s
RENTAT GASTRIC + CARBO ACTIVATConc basal dabigatran plasma: 735 ng/mL (dTT)REVERSE-AD � inclusió
Alta i reinici dabigatran 4 dies mes tard
17
SCFC, 2 juny 2016
SCFC, 2 juny 2016
DESCONTAMINACIÓORAL
CARBO ACTIVAT
TRR
HDIHDFCVV
“Wait & see”
IDARUCIZUMAB
DABIGATRAN: Sobredosificació
18
SCFC, 2 juny 2016
Antídot:
“Es una medicina o substància que contraresta els efectes d’un verí”.
ANTIDOT
Antídot “ideal”:
� Substància d’eficàcia demostrada� Per intoxicacions freqüents i no nomes “anecdòtiques”� De fàcil ús i múltiples vies d’administració� Segura i sense o molt pocs efectes secundaris� Per “totes” les poblacions de malalts� Econòmicament assequible� …
“ Rés es verí, tot es verí; la diferència està en la dosi.”
Paracelsus (1493 -1541)
SCFC, 2 juny 2016
� Substància d’eficàcia demostrada (anàlisi ínterim)
-- Per intoxicacions freqüents i no nomes “anecdòtiques”
� De fàcil ús i múltiples vies d’administració
??? Per “totes” les poblacions de malalts
� Segura i sense o molt pocs efectes secundaris (anàlisi ínterim)
??? Econòmicament assequible
IDARUCIZUMAB
Antídot “ideal”:
19
SCFC, 2 juny 2016
GRACIES!
