¿CUÁLES SON LOS DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DISPONIBLES CON LOS ANTÍDOTOS DE DABIGATRAN Y DE LOS ACODS CON ACTIVIDAD ANTI-FXA? ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE SU FUNCIONAMIENTO?

Cuarta cuestión

IDARUCIZUMAB

IDARUCIZUMAB es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatrán

Primero se desarrolló un anticuerpo monoclonal de ratón con alta afinidad por dabigatrán.

Dicho anticuerpo fue humanizado y expresado como un fragmento Fab en células de mamífero (Hámster).

El antídoto comparte características estructurales con la trombina y no tiene efecto en los test de coagulación

El residuo Benzamidina de dabigatrán se inserta en una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento Fab

Dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por parte de dabigatrán

Su afinindad es 350 veces mayor que la de dabigatran por la trombina

Se une al dabigatrán libre y al ya unido a la trombina

No se une a la trombina, no activa a las plaquetas ni convierte el fibrinógeno en fibrina

Schiele Blood 2013

MECANISMO DE ACCIÓN

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Propiedades

Diana Estructura Mecanismo de acción Peso molecular Administración Dosis Inicio acción Farmacocinética Reversión efecto anticoagulante Eliminación Interacción con otros fármacos Monitorización Almacenamiento y estabilidad

Dabigatran Fragmento Fab humanizado Inhibición no competitiva 47800 Da Intravenosa Fija 5 g, administradas en 2 dosis de 2.5 g separadas por 15 min Rápido en minutos Estable y predecible. Algo mayor en ins renal Acorta el TTd, TP, APTT y TT en minutos Bifásica: inicial en 45’ y terminal entre 4.4-8.1 h No reportada No se requiere Frío (4-8ºC) y durante 2 años

Eikelboom, Circulation 2015

IDARUCIZUMAB EN SUJETOS SANOS, ANCIANOS E INSUFICIENCIA RENAL

20 Glund S, ASH 2014

ANCIAN

20

N=51

N=39

EFECTO DE IDARUCIZUMAB SOBRE TT EN PACIENTES

Pollack, NEJM 2015

Media cese de sangrado fue de 11 h en el grupo A, y en el grupo B la media del comienzo de la cirugía fue de 1.7 h. No hubo resangrado a las 24 h

ANDEXANET ALFA

Es un factor Xa modificado.

Proteína recombinante (r-Antidote, PRT064445) que carece del dominio γ-carboxyglutámico del FXa nativo que le permite unirse a la membrana celular, pero si puede unirse al inhibidor del factor Xa directamente bloqueándolo.

Además una mutación de alanina por serina en el sitio activo que impide que no pueda convertir la protrombina en trombina

Es capaz de corregir la hemostasia provocada por fármacos anti-Xa (rivaroxabán, HBPM y fondaparinoux)

Lu G, Nat Med 2013

ANDEXANET ALFA

Vida media corta, se administra en forma de bolus seguido de infusión continua

En modelos animales reduce un 85% la pérdida sanguínea

En estudio de sujetos sanos que reciben apixaban, rivaroxaban, edoxaban, o enoxaparina, la reversión se midió viendo la reducción en la actividad anti-Xa, en la concentración de anti-Xa libre y en la normalización de la generación de trombina

Durante la infusión se objetiva elevación transitoria de dímero-D y F1+2, así como descenso del TFPI

No hubo evidencia de inmunogenicidad

ANDEXANET ALFA

Aronis & Hylek, J Thromb Trombolysis 2016

CIRAPARANTAG

ARIPAZINE, CIRAPARANTAG O PER977 • Pequeña molécula que es capaz de unirse a HBPM,

fondaparinux, ADOCs anti Xa y dabigatran

Ansell, NEJM 2015

¿CUÁLES SON LOS DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DISPONIBLES CON LOS ANTÍDOTOS DE DABIGATRAN Y DE LOS ACODS CON ACTIVIDAD ANTI-FXA? ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE SU FUNCIONAMIENTO?

• Hasta la fecha son 3 los antídotos desarrollados para neutralizar los efectos anticoagulantes de los ACODS – Idarucizumab: anti-dabigatrán – Andexanet alfa: anti-fármacos con efecto anti-Xa – Ciraparantag: inhibidor universal

• Solo Idarucizumab se ha ensayado en pacientes, y tiene la aprobación para su uso. Los estudios han demostrado que es eficaz y seguro

• Andexanet alfa se encuentra en fase III. En estudio en sujetos sanos parece eficaz y seguro. Hay dudas si tendrá efecto protrombótico por el aumento de dímero-D y F1+2

• Ciraparantag se ha ensayado en animales y ex vivo así como en sujetos sanos tratados con edoxaban. No parece tener efecto protrombótico