Ideas nuevas sobre experiencias viejas en el tratamiento de

los enfermos infectados por el VIH con el ácido valproico.

Trabajo de investigación. Programa Salud Publica y Medicina Legal.

Tercer Ciclo, Universidad de Valencia.Curso 2009-2010.

Trabajo realizado por: Miguel Quel Benedicto. Tutor: José Luís Alfonso Sánchez.

En Valencia a 03/09/10.

Introducción

Estado actual de la cuestión

Objetivos

Material y métodos

Resultados

Conclusiones

Índice

Introducción¿De que vamos a hablar?: ·De una enfermedad que esta ocasionada por la infección de un virus.

·Que conduce a la inmunoexhaustión del huésped: Síndrome de InmunoDepresión Adquirida.

·Provoca la muerte del enfermo en un periodo de tiempo, que es variable, por - Infecciones

oportunistas

- Cáncer

Existe un acuerdo generalmente aceptado sobre esta enfermedad…

·Hipótesis de causa única: infección por VIH

·Tratamiento etiológico: Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA);

·TARGA supone un gran adelanto asistencial y procura una notable eficacia clínica.

Sin embargo…

Sin embargo…

· El TARGA no obra la reconstrucción del sistema inmune:

- ni en sangre circulante;- ni en la mucosa intestinal.

. El TARGA tampoco consigue atajar la reacción inflamatoria ni la diseminación del VIH:

- ni en la lámina propia;- ni en el SNC;

- ni en los reservorios periféricos.

De las razones expuestas previamente, se sigue: I) esta población de enfermos disfruta cada vez de mayor longevidad;

II) sufre una tasa de secuelas por enfermedades infecciosas y tumorales en continuo aumento;

III) La morbi-mortalidad por enfermedades degenerativas ofrece un incremento franco;

IV) es progresivamente subsidiaria de mayores recursos asistenciales y socio-sanitarios;

¿ Lavar la infección?

·Medicamentos cuyo uso clínico es el de estabilizadores del ánimo, muestran propiedades neuroprotectoras y antivirales.

·Se ha comunicado que el ácido valproico (AV) permite disminuir la tasa de células T CD4+ portadoras de VIH en reposo.

·El AV también se utiliza normalmente como anticonvulsivante.

·La población VIH presenta el índice de trastornos convulsivos elevado.

·Algunos enfermos VIH en tratamiento con TARGA, que presentan episodios convulsivos, siguen una pauta medicamentosa con AV.

·Esta población puede constituir la población diana sobre la que estudiar las propiedades inmuno-moduladoras y anti-VIH del AV.

Estado actual de la cuestión

Objeciones al empleo del AV en VIH+

·Disminuye la glutatión reductasa;

·Disminuye el GSH intracelular;

·Aumenta la actividad de la transcriptasa inversa de manera dosis dependiente;

·Induce la replicación del VIH en distintas líneas celulares cultivadas “in vitro”;

·Es prooxidante y pone en marcha el aparato de replicación del VIH, con independencia del nivel de GSH celular y con valores plasmáticos similares a los terapéuticos;·In vitro estimula la replicación del CMV, VEB, … en las células infectadas.

Tabla 1. Resumen de estudios realizados in vitro que examinan el impacto del AV en la replicación

del VIHCita Medio Impacto del ácido valproico en la replicación del VIH

Simon, G. 1994 In vitro ↑a) líneas celulares CEMS-SS;b) células U1 crónicamente infectadas

Withrouw, M. 1997 In vitro ↑a) línea celular CEM infectada de forma aguda;b) línea celular C8166 infectadas de manera aguda;c) línea celular ACH-2 infectada crónicamente;d) células derivadas de monocitos U9377 infectadas crónicamente.↓e) células mononucleares de Sangre periférica;f) línea celular MT-4;g) línea celular MT-2;h) línea celular HUT-78;i) línea celular MOLT-4j) línea celular HUT

Moog, C. 1996 In vitro ↑a) línea celular CEM-SS;b) células mononucleares de sangre periférica;c) células monocito/macrófago;d) Células U1 infectadas crónicamente.

Así fue que el AV perdió su crédito como medicamento seguro en el tratamiento de las complicaciones neurológicas que pueden ir surgiendo en la clínica de los enfermos VIH+.

Promiscuidad enzimática del AV

•Inhibe la glutatión reductasa (GSH reductasa);

•Inhibe la Histona Deacetilasa (HDAC);

•Inhibe la Glucógeno Sintetasa Kinasa 3 (b GSK-3b);

•Inhibe la Inositol Monofosfatasa (MIPasa);

•Inhibe la GABA-transaminasa;

•Aumenta la expresión de la ácido glutámico decarboxilasa;

• Actúa sobre las corrientes iónicas disminuyendo la reactividad de los canales de Ca2+, Na+ y K+;

•Inhibe la fosfolipasa A2 (PLA2);

•Estimula la actividad MAPK, quizás atenuando la PKA.

Objetivos del ácido valproico y utilidad médica de la intervención de esas dianas

El ácido valproico activa (flechas) o atenúa (línea de puntos) mediante señales directas (líneas solidad) o por mecanismos desconocidos (líneas interrumpidas por interrogantes). Las dianas celulares del ácido valproico (círculos grises) son HDAC, canales iónicos, niveles de GABA, señales PLA2, biosíntesis de inositol de novo (Ino) y fosfolípidos resultantes (PI), las vías MAPK y GSK3. Existen datos limitados que correlacionan cada vía con las condiciones médicas que afecta el ácido valproico (publicado en: Terbach N, Williams RS. Structure-function studies for the panacea, valproico acid. Biochem Soc Trans. 2009; 37: 1126-32).

T E R A T O G E N I A

V I H L A T E N T E

C A N C E R

M I G R A Ñ A

E P I L E P S I A

T R A N S T O R N O B I P O L A R

A L Z H E I M E R

Actividad farmacológica del AV descrita en la literatura. El esquema representa dianas directas e indirectas del AV. Las principales son los canales ionicos y ABAT (verde). Acción epigenética del AV (violeta) como iHDAC: el AV liga al sistema trascriptomico y inhibe de manera directa principalmente la HDAC de tipo I (subcategorias 1,2 y 3), y con menor intensidad las de clase II/a ( subcategorias 4,5 y 7), pero induce HDAC9 y 11. Probablemente por sus propiedades epigeneticas, el AV altera la expresion de moleculas implicadas en vias de inflamacion, la apoptosis, diferenciacion y proliferación (rojo) (Tomado de Chateauvieux, S. 2010).

Maggi, JD. 2001 In vivo →. 6/6 enfermos tomando AV y medicación antiviral↑. 1/2 enfermos tomando AV sin medicación antiviral

Lehrman, G. 2005 In vivo ↓. 3/4 enfermos muestran disminución de células en reposo infectadas.Maggi, JD. 2007 In vivo →. 0/8 enfermos presentaron un incremento en el Log10 de la carga viral

≥ 0,5Ylisastigui, L. 2004 Ex vivo ↑. El AV genera la producción de VIH en cultivos a partir de linfocitos

CD4+ en reposo de 5 enfermos avirémicos

Archin, NM. 2008 In vivo ↓. El AV sin TARGA intensificado en 11 enfermos avirémicos y estables disminuye las células CD4+ en reposo en 4/11

Siciliano, JD. 2007 In vivo →. En 0/9 enfermos tratados con TARGA y AV observa disminución de reservorios celulares latentes.

Sagot-Lerolle, N. 2008

In vivo →. 0/11. No observa diferencias entre dos grupos de enfermos con TARGA y AV más de dos años o sin él, 13, en la persistencia de reservorios de VIH. Tras interrumpir la TARGA tampoco se observan diferencias en el rebote de la CV.

Archin, NM. 2010

In vivo →. 0/13 enfermos la adición de AV y raltegravir o enfuvirtide al TARGA falla en reducir progresivamente la frecuencia de células TCD4+ en reposo infectadas.

Tabla 2. Resumen sobre estudios realizados in vivo/ex vivo examinando el impacto del AV en la

replicación del VIH.

El Ácido valérico o ácido pentanoico proviene de la raíz valeriana

Ácido valproico o ácido 2-propilpentanoico

Valerianaofficinalis

Un modelo de autofagia canónica. En respuesta al estímulo del ayuno, la membrana de aislamiento es generada dentro del omegasoma, la cual es continua con el RE. El complejo Atg14L y PI3P se piensa que están involucrados en la generación del autofagosoma. El complejo Atg14L media en la lipidación del LC3, y la forma LC3-II se compromete con la terminación del autofagosoma. Los lisosomas se fusionan con el autofagosoma y forman el autolisosoma.

Objetivos

Objetivo primario

Estudio retrospectivo y de caso con la intención de recopilar información clínica para valorar si el uso del ácido valproico es seguro en los enfermos VIH+ con trastornos convulsivos.

Objetivos secundarios:

a) Explorar si el AV es un inmunomodulador con actividad sobre la replicación del VIH;

b) Valorar si el AV se puede considerar un medicamento auxiliar del TARGA

c) Conocer si el AV influye en la evolución de las poblaciones linfocitarias CD4+, CD8+, CD4/CD8;

d) Observar si el ácido valproico ejerce alguna influencia en la evolución de la CV;

e) Estudiar la evolución de parámetros bioquímicos, como ferritina, LDH y albumina, implicados en la respuesta de fase aguda, buscando si alguno tienen valor pronóstico en el avance de la enfermedad

Material y MétodosEl comienzo del estudio parte de la realización de una búsqueda bibliográfica en PubMed de publicaciones que respondan por las palabras clave :

a)Valproic acid and HIV;b)Seizures and valproic acid;c) Histone deacetylase inhibitors and HIV;d)Glycogen sintetase-kinase 3 beta and HIVe)Autophagy and HIV;f) Gut associated linfoid tissue (galt) and HIV;

En resumen, se confrontaron las palabras HIV y valproic acid con cada uno de los siguientes términos: seizures, autophagy, galt, GSK-3b, iHDAC, Tregs.

Se ha realizado un análisis crítico de aquellos manuscritos que permitenentender la enfermedad que ocasiona la infección por el VIH desde laperspectiva de la biogénesis que ocasiona la autofagia.

Se han definido los criterios de selección de la muestra de acuerdo con las características que mejor se adaptan al estudio sobre las conclusiones que permite obtener la revisión bibliográfica realizada.

Tipo de estudio: 1) Estudio realizado para obtener información y analizar la utilidad de las variables empleadas: Estudio de caso, retrospectivo y evaluativo;

Selección de sujetos: 1º - Población a estudiar: Pacientes VIH+, según procedimientos diagnósticos y criterios de clasificación de los CDC 1993.

2º - Población diana:Pacientes VIH+, con criterios diagnósticos, clínicos y analíticos de los CDC de 1993 y pertenecientes a la población subsidiaria de atención médica en consultas externas de infecciosos del Hospital General Universitario de Valencia.

3º - Muestra:Enfermos VIH+, asistidos por médicos de la Unidad de Infecciosos del Hospital General Universitario de Valencia, en tratamiento con TARGA y acido valproico entre los años 2000 y 2010.

4º - Tamaño de la muestra: todos los enfermos que reúnan los requisitos estipulados.

5º - El reclutamiento de los enfermos se realiza a partir del numero de la Historia clínica que proporciona el Jefe de la Unidad de Infecciosos.

Recogida de datos: Se obtendrán los datos pertinentes para el estudio a partir de la historia electrónica.

Resultados

Discusión

Conclusiones