Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y

fisiopatológicos

COOH

COOH

CH2

CH2

CH

H2N

El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos

Fisiología

Transmisión sináptica neuronal

Aprendizaje ymemoria

Desarrollo de plasticidad

Glutamato

Patología

Epileptogenesis

Neuropatología aguda ● Hipoxia/Isquemia ● Apoplejía ● Trauma

Neuropatología crónica ● Enfermedad de Alzheimer ● Enfermedad de Huntington ● Enfermedad de Parkinson

Llega una señal relevanteEl glutamato es liberado y se une a los receptores de NMDA & AMPA

Flujo de Na+ a través del rec. de AMPA – rec. de NMDA permanece bloqueado por Mg2+

El flujo de Na+ lleva a una despolarización parcial

La despolarización remueve el bloqueo de Mg2+ de los receptores de NMDA

Flujo de Ca2+ a través de los canales de NMDA

Los niveles intracelulares de Ca2+ aumentan

NMDAreceptor

AMPAreceptor

GlutamatoMagnesio

C a2 +

N a +

+- C a 2 +-+

Danysz y Parsons, Int J Geriatr Psychiatry 2003

Receptor de NMDA y plasticidad sináptica

Los niveles de Ca2+ alcanzan el umbral llevando a la estabilización de la plasticidad (LTP)

NMDAGlutamato ACh

receptor de ACh

Acetilcolinesterasa

Ca2+Captación de glutamato

Transmisión glutamatérgica y colinérgica

AChE

Glia

Glia

Neurona 2

Neurona 1

Neurona 3

AChE

Colina+ acetato

Colina+ acetato

p.ej. NBM

Danysz y Parsons, no publicado

El receptor de NMDA

Bloqueadores del canalMg2+

Memantina

AntagonistasSelfotelMRZ 2/576Ifenprodil (2B)Zn2+

Moduladores Poliamines Histamina

AgonistasGlutamato NMDA

Co-agonistas Glicina D-serina

Parsons et al., Drug News Perspect 1995

Ca2+

como un mediador de la muerte celular

El Glutamato como una excitotoxina

Captación de glutamato diminuida

Liberación de glutamato incrementada

Disminución en el potencial de membrana

Pérdida de la homeostasis de Ca2+

Déficit de energía

Müller et al., Pharmacopsychiatry 1995

Glutamato – cuando un transmisor se convierte en un neurotoxina

Ca2+

como un segundo

mensajero

El glutamato como un mediador de las funciones

fisiológicas

Danysz y Parsons, no publicado

APP

Glu

Glu

Furukawa et al. (1998)

Masliah et al. (1998)

Mattson et al. (1993)Wu et al. (1995)

Noda et al. (1999)

Harris et al. (1996)Glia

β-Amiloide

1

2

3

4

5–

+ +

5

4

3

2

1

T

+

–Ca2+

Alteración inducida por el -amiloide de la homeostasis del glutamato sináptico

ß-amiloide

Inflamación

Compromiso metabólico

receptor de NMDA

Receptor de NMDA: un blanco común

Danysz y Parsons, no publicado

El déficit energético, los niveles aumentados de glutamato, etcétera, llevan a una activación tónica leve de los receptores de NMDA

Hipótesis de un “ruido” aumentado en la sinápsis glutamatérgica

Muerte neuronal después de un daño crónico

Déficit cognitivo debido a una disminución en la señal y

aumento en el “ruido”

Enfermedad de Alzheimer

Situación normal

Presináptica:Señal neuronal

• Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial

Postsináptica:Señal detectada

GLUTAMATO

• El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA

Demencia neurodegenerativa (1)

Demencia neurodegenerativa (2)

GLUTAMATO

Presináptica:Señal neuronal

Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal

• El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal

ß-Amiloide

• El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato