Implicaciones de la técnica anestésico-analgésica en el ...

SARTD-CHGUV Sesión de Formación Continuada Valencia 27 de Noviembre de 2017

MaríaJoséHernándezCádiz(FEA)CarlosPintadoHernández(MIR2)

Implicacionesdelatécnicaanestésico-analgésicaenelresultadodespuésdelacirugíadecáncer

Servicio de Anestesia Reanimación y Tratamiento del Dolor Consorcio Hospital General Universitario de Valencia


Epidemiología

�  Elcánceresunadelasprincipalescausasdemuerteenel“primermundo”.

�  14millonesdecasosnuevosenelmundoenelaño2012(EUCANyGLOBOCAN,OMS)yy8,2millonesdemuertos.

�  Lasestimaciones,enlasdospróximasdécadas,22millonesdecasosnuevosalaño.

�  Enmuchoscasoslamuertesobrevienepormetástasisorecurrencia.


Introducción

�  Larespuestaalestrésquirúrgicoinfluyeenladiseminacióndelcáncerylaaparicióndemetástasis.

�  Elmanejo anestésico podría influir en los resultados a largoplazoenlacirugíadelcáncer.

�  Periodocríticoperioperatorio.


�  Por primera vez se presenta la hipótesis sobre la influencia de losfactoresperioperatorios, incluidoselmanejoanalgésicoyanestésico,relacionadosconelresultadodelacirugíadecáncer.


Dificultaddeltema…�  Grancantidaddeestudiosinvitro.�  In vivo, diseño retrospectivo. Empezando a publicar ensayos

prospectivos.

�  Diferencias en el diseño de los estudios (estadio del cáncer en elmomento de la cirugía, el tipo de tumor, las terapias adyuvantes,…)generansesgos.

�  Los continuos cambios en elmanejoquirúrgico y oncológico (cirugíamínimamente invasiva, neoadyuvancia...) también complican lacomparación.


Periodoperioperatorio

�  Reaccionesneuroendocrinas,humoraleseinmunitariasconresultadodeinmunosupresiónpostoperatoria.

�  Vulnerabilidad para el crecimiento y la diseminaciónmetastásica.


Respuestainmunitaria�  ReacciónNeuroendocrina

�  Liberacióndecatecolaminasqueseunena:�  Receptores β de las células tumorales ð crecimiento,diseminaciónyangiogénesis

�  Receptores β2 de células citotóxicas, disminuyendo inmunidadcelular.

�  Liberación de glucocorticoides que inhiben la inmunidadcelular.


�  Respuestainflamatoria

� Microentornotumoral.

�  IL-2,IL12,IFNƴyTNFestimulanlasNK.

�  IL6,8y10deprimenIC.

�  Desequilibriohacialainmunosupresión.


�  Inmunidadcelular

�  CélulasNKcomoprimeralíneadedefensaantitumoral.

�  DiferenciacióndelasThelperhaciaTh2conmenoractividadantitumoral.

�  Nuevas estirpes: LTmarginales hepáticos y pulmonares concapacidadparadepurarcélulastumorales.


�  Angiogénesis�  AtravésdeVEGFyPGE2.

�  Liberacióndefactoresdecrecimiento

�  Factorinducidoporhipoxia(HIF)quepromuevelaprogresióntumoralyesactivadoporalgunosagentesanestésicos.


Bibliografía


¿Cuáleslainfluenciadecadaagenteanestésico?


Agentesanestésicosvolátiles

�  InhibenelsistemainmunedisminuyendolafuncióndelascélulasNK

�  Estudios in vitro han demostrado diseminacióntumoral e in vivopeores resultadosen supervivenciaconanestésicosvolátiles


�  Isoflurano� ñ expresión de IGF-1, la progresión del ciclo celular y laproliferacióncelularencélulasdecáncerovárico.

� ñlaproduccióndemetaloproteinasas(migraciónlocal).�  UnECAdepacientesconcáncerdecolón→aumentodenivelesséricosde

VEGFyTGFB1enanestesiacongasesrespectoapropofolyepidural.

� ñdeexpresióndeHIFyVEGF�  Sevoflurano

� ñdeexpresióndeHIF.�  Kvoliketal:aumentodelaexpresióndegenesdep53ycaspasa-3encélulasde

cáncerdecolon,disminucióndelaexpresióndelosmismosencáncerlaríngeo→Dependenciadelalíneacelular?

�  Encambio,podríadisminuirVEGFe inhibirelcrecimientodelascélulasdeglioma.


�  Xenon�  In vitro inhibe la viabilidad de las células tumorales y reduce lasecrecióndeVEGF.

�  Óxidonitroso�  Aceleraeldesarrollodemetástasisdepulmónehígadoenmodelosanimales.

�  Noafectaalosresultadosdelacirugíacolorrectalenhumanos.


Agentesanestésicosintravenosos

�  Propofol�  Protegeelsistemainmunedelasupresiónperioperatoriaylimitalarespuestainflamatoria.

�  EfectoinmunoprotectorinhibiendoCOX-2.�  En animales hay una relación inversa entre la administración depropofolylaaparicióndemetástasisencáncerpulmonar

�  Invitrosobrecélulascancerosaspuedeactivarlaapoptosisylimitarelcrecimiento


�  Etomidato�  Escasaliteratura�  Invivoredujolaviabilidaddemacrofagosdemaneradosis-dependiente.

�  Ketamina

�  DisminuyelaactividaddeNKporsuinteracciónconreceptoresαyβadrenérgicos.


Técnicasneuroaxiales�  Menor activaciónde la respuesta al estrés ymenor necesidaddeopioidesy,enconsecuencia,unamenorinmunosupresión.

�  Enpacientesconprostatectomíaradical,laanestesiageneralsintécnicasneuroaxialessehaasociadoaunriesgorelativo(RR)de1,3a6deprogresiónsistémica.

�  Conindependenciadelastécnicas,lalidocaínaylaropivacaínahan demostrado efecto antiproliferativo in vitro al inhibir elprotooncogenSrc.


Técnicasneuroaxiales� Metaanálisiscomparaelefectodelaanestesiageneralcombinadaonoconanestesianeuroaxialentérminosdesupervivenciayentiempolibredeenfermedad.

�  Sedetectóunasupervivenciamayorencáncercolorrectalcuandoseañadíaanestesianeuroaxial.Sincambiosenelcasodelacirugíadepróstata

�  Eltiempolibredeenfermedadtambiénesmayorrespectoalaanestesiageneralasolas.


Analgesia� Opioides

�  Útilesparacontrolareldolorpostoperatorioyreducirelestrés�  Disminuyen por sí mismos la inmunidad tanto celular comohumoral.

�  Estímulodirectoproangiogénicoydecrecimientotumoral.

�  Aúnasí,nohaydatosqueindiquenquefavorezcaneldesarrollodelcáncer.


� Opioides

�  EltramadolestimulalaactividadNKenanimalesyhumanos,efectoquenopresentalamorfina.

�  De momento no se ha estudiado el efecto de la administraciónneuroaxialdeopioidesenlaprogresióntumoral.

�  Los resultadosencuantoaopioidessintéticossoncontradictorios,dehecho,elfentaniloparecepotenciarlafuncióndelascélulasNKenvoluntariossanos.


�  Antagonistasdelosreceptoresopioidesµ(MOR)� Metilnaltrexona

�  Efectobloqueantedelaaccióninmunosupresoradelosopioides.�  Parece potenciar el efecto de los quimioterápicosindependientementedelapresenciadeopioides.


�  Antiinflamatoriosnoesteroideos�  Permitereducirlacantidaddeopioidesysuefectoinmunosupresor�  Además,tresposiblesmecanismos:1.  LaexpresióndeCOX2encélulastumoraleslesaportaresistencia

alaapoptosis

2.  DisminuyelaproduccióndeprostaglandinasporlascélulasNK

3.  Un mecanismo no relacionado con la COX parece bloquear lareproducción celular en células cancerosas ð tumores noproductores de COX2 como el de próstata, también limitan sucrecimientoconinhibidoresselectivosCOX2comocelecoxib


�  Antiinflamatoriosnoesteroideos

�  AASenunmetanálisisestablecióquesuusocrónicoreducíaelriesgodecáncermetastásico.

�  Elusointraoperatoriodeketorolacoydiclofenacoencáncerdemamaprolongóelperiodolibredeenfermedadylasupervivencia.

�  CelecoxibestáaceptadoporlaFDAparalaprevencióndelcáncercolorrectalenpacientesdealtoriesgoconsusceptibilidadpreexistentecomopoliposisadenomatosa.


Otrosagentes�  Agonistasα2adrenérgicos

�  Receptoresα2presentesencélulasepitelialesdemama.Invitrohapotenciado el crecimiento y, al contrario, los antagonistascontrolaronelcrecimiento.

�  Posibleterapiaadyuvante.


�  βbloqueantes

�  Actúan inhibiendo una señal inducida por catecolaminas sobrereceptorespresentesencélulastumorales.

�  La experimentación con βbloqueantes en animales afirma quepodrían resultar beneficiosos previniendo la progresiónmetastásicaenhumanos.


�  La inhibición perioperatoria de COX-2 y señalización β-adrenérgica:estrategia segura y efectiva para inhibir vías relacionadas con lametástasisylarecurrenciaencáncerdemama.

1.  Una reducción en transcripción de factores prometastásicos y

proinflamatorios,2.  UncontroldelaumentoprequirúrgicodePCReIL63.  UnmenordescensodeIL12eIFNy.


�  Transfusiónsanguínea�  Muchaspublicaciones,sinllegaraunclaroconsenso.�  Se ha observado cierto efecto inmunosupresor sobre los pacientes querecibentransfusiones.

�  Las publicaciones con resultados más sólidos sugieren que el resultadosuelesermenorsupervivenciaalargoplazo,(independientementedesieltrasplanteesautólogo,heterólogoolibredeleucocitos).

�  Porotroladohayquetenerencuentaqueelestadoanémicoempeoralasupervivencia. Límites más liberales (9g/dL) han demostrado menormortalidadenelpostoperatoriotemprano.


� Oxígenosuplementario

�  EnestudiosretrospectivoslarecurrenciafuesimilarusandoO2al30oal80%durantelacirugíadeltumorprimario.

�  Sinembargo,lasupervivencialibredeenfermedadfuemenorenelgrupodel80%ylamedianadetiempodesdelacirugíahastanuevodiagnosticodecáncerfuemenor.

�  El oxígeno suplementario podría tener un efecto proangiogénicosobre lasmicrometástasis, que, en ausencia de hiperoxia, habríanpermanecidoquiescentes.


� Dexametasona

�  EfectoinmunomoduladordelosGC.

�  En un seguimiento a 5 años de pacientes operados de cáncer decolon que recibieron dexametasona respecto a placebo, no hubodiferenciaenlasupervivencialibredeenfermedad.


Discusión�  Una limitación de los datos expuestos en la sesión es que son in vitro.

Además,entrelosestudiosinvivo,lamayoríasonretrospectivosaunquehayprospectivosenmarcha.

�  Resultadoscontradictorios.Esteveetals, revisan21estudiossobresupervivenciaencirugía

decáncerytécnicaepidural.Delos16retrospectivos,5muestranresultadospositivos,5parcialesy6nomuestranasociación.Delosprospectivoslosresultadostambiénsonvariables.

�  Periodoperioperatorio:múltiplesfactoresdeconfusión�  Quirúrgicos-oncológicos: distintos grados histológicos, radioterapia y quimioterapia

previas,distintosnivelesderadicalidadquirúrgica,estadobasaldelpaciente…�  Diferentestécnicasanestésicasposibles�  Adminsitración demedicamentos potencialmente inmunoprotectores como AINEs,

tramadol,βBloqueantes.


�  Se precisan grandes series de pacientes para detectar pequeñasdiferenciasestadísticas.

�  Generargrandesseriesdepacientessevedificultadoporcambiosenelmanejo tumoral o neoadyuvancia, lo que generamás factores deconfusiónenlosresultados.

�  Interacción farmacológica: imposible estudiar de formaindependienteelefectodelosfármacosenelentornoquirúrgico.


Conclusiones

�  Se espera que en los próximos años terminen ensayosprospectivos.

�  Los nuevos abordajes laparoscópicos, la cirugíamínimamente invasiva y la neoadyuvancia han cambiadoelgradodeagresiónquirúrgica.

�  En laactualidadnohayevidenciaqueapoyeuna técnicaanestésicasobreotraenlasupervivenciaoncológica.


�  Recientemente se ha publicado un consenso(“Consensus statement from de BJAWorkshop on CancerandAnaesthesia”)

�  No existe suficiente evidencia como para aplicar cambios en la prácticaclínica.

�  Se recomienda más investigación en forma de ensayos clínicosaleatorizados.


Muchasgraciasporvuestraatención

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