INDICE 1. INTRODUCCIÓN. 2. IMPACTO DEL VIH EN EL SNC. 3 ... · IMPACTO DEL VIH EN EL SNC. 3....

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS

Dr. José Ramón Blanco Página 1 de 40

INDICE

1. INTRODUCCIÓN.

2. IMPACTO DEL VIH EN EL SNC.

3. FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH EN EL SNC.

4. IMPORTANCIA DE LOS SUBTIPOS DEL VIH EN EL DAÑO

NEUROLOGICO.

5. DEFICIT NEUROCOGNITIVO:

5.1 Clasificación de los déficit neurocognitivos.

5.2 Prevalencia del HAND.

5.3 Factores de riesgo para el desarrollo del HAND.

5.4 Manifestaciones clínicas.

5.5 Diagnostico.

5.6 Diagnostico diferencial.

5.7 Papel del TAR en el SNC.

5.8 Deterioro neurológico en los pacientes con control virológico.

5.9 Otras intervenciones no relacionadas con la infección por el VIH.

5.10 Pronóstico.

6. POLINEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADAS AL VIH.

7. BIBLIOGRAFIA.

8. MATERIAL SUPLEMENTARIO.



1. INTRODUCCION

La expectativa de vida de los pacientes infectados por el virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) ha cambiado de forma considerable en los

últimos años como consecuencia de la introducción de la terapia antiretroviral

de alta eficacia (TAR) [1]. A pesar de todo, los síndromes neurológicos

asociados a la infección por el VIH continúan siendo un reto en la práctica

clínica habitual. Así, mientras que algunos autores observan que tras la

introducción del TAR ha mejorado el pronóstico de los pacientes con demencia

asociada al VIH o de aquellos con infecciones oportunistas del sistema

nervioso central (SNC) [2, 3], otros autores no encuentran que éste haya

mejorado en aspectos tan concretos como la demencia asociada al VIH [4] e

incluso observan una mayor prevalencia de otras complicaciones como la

polineuropatía distal simétrica (PNDS) [5]. Frente a estas complicaciones,

existen otras como las crisis epilépticas, el parkinsonismo o las migrañas, cuya

prevalencia real aún está por determinar.

2. IMPACTO DEL VIH EN EL SNC

El sistema nervioso central (SNC) es uno de los órganos diana donde el VIH

puede ser detectado a las pocas semanas de la infección, causando daño a

través de mecanismos directos e indirectos [6]. En la infección aguda por el VIH

los pacientes presentan un síndrome retroviral agudo y sistémico hasta en el

70% de los casos [7]. En estos casos, los pacientes pueden presentar

manifestaciones neurológicas tales como meningitis, encefalitis, mielopatías, o

radiculopatías, entre otras [8, 9]. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la

penetración del VIH en el SNC ocurre de una forma asintomática o sólo

asociado a una leve cefalea [7, 10].



3. FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH EN EL SNC

Se cree, por estudios llevados a cabo en pacientes con una infección aguda

por el VIH, que el virus penetra en el SNC en la semana posterior a la

infección[11, 12], dando lugar a fenómenos inflamatorios en el SNC y procesos de

activación inmune. La penetración del VIH en el SNC se produciría a través de

monocitos infectados (hipótesis del “Caballo de Troya”). Dado que las neuronas

no están infectadas, el daño neuronal sería la consecuencia indirecta de la

activación de los macrófagos y de la microglía, así como de la posible

disfunción de los astrocitos y de otros posibles efectos neurotóxicos derivados

de algunas de las proteínas del propio VIH (glucoproteínas 120 y 140) o de sus

genes reguladores (Tat, Nef) [13, 14]. Esta activación de los macrófagos y de las

células de la microglía liberaría citoquinas y otros factores de activación inmune

(citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral o la interleukina-

1, factor estimulante de plaquetas, óxido nitroso,…) que a su vez generarían

más neurotoxinas que contribuirían a incrementar el daño neuronal. Queda por

aclarar si estos cambios inflamatorios, así como la presencia de viriones del

VIH en el SNC, pueden provocar un daño cerebral en las fases iniciales de la

infección [15].

En los meses posteriores a la infección el sistema inmune sería capaz de

controlar la infección a este nivel, lo que no sucede cuando la infección se

cronifica. Además, un aspecto a destacar en lo que a la replicación del VIH se

refiere es la compartimentalización del SNC [16]. Así, mientras que en la

mayoría de los pacientes los clones del VIH son similares en sangre y en

líquido cefalorraquídeo (LCR), en otros pacientes existen distintos clones del

VIH en SNC, lo que indicaría una replicación independiente a este nivel [17].



Las principales teorías sugieren que en el daño neurológico asociado con el

daño neurocognitivo asociado con el VIH (HAND) se debería a la activación de

los macrófagos o de las células de la micloglia, y/o a fenómenos inflamatorios

consecuencia de la síntesis y liberación de citoquinas y quimioquinas [18]. En el

caso del demencia asociada al VIH (HAD), los cerebros de estos pacientes

presentan lesiones en la sustancia blanca así como desmielinización e

infiltrados perivasculares [19, 20].

Otra posible teoría para explicar el daño neurológico sería, que a pesar de que

el TAR reduce la carga viral del VIH en el SNC, en algunos pacientes persiste

la inmunoactivación en los macrófagos y de las células de la microglia incluso

años después de estar controlados virológicamente [21]. Entre sus posibles

causas podría estar la escasa penetración de los fármacos antiretrovirales en el

SNC, lo que daría lugar a fenómenos de “escape” del VIH con la consiguiente

inmunoactivación, y la posible neurotoxicidad secundaria al TAR [22, 23]. Sin

embargo, en contra de esta última teoría estaría el hecho de que los fármacos

antiretrovirales (FAR) logran suprimir la carga viral del VIH y la inflamación en

el SNC incluso cuando la carga viral plasmática es detectable [24, 25].

Con el fin de aclarar el impacto de los diferentes FAR en el SNC, Letendre y

cols. desarrollaron una clasificación que puntuaba la efectividad de la

penetración de los diferentes FAR en el SNC (CSF penetration-effectiveness

[CPE]). Para llevar a cabo esta clasificación se tuvieron en cuenta diferentes

aspectos como las concentraciones relativas de cada FAR en el SNC y su

papel en la demencia [26, 27]. Según esta clasificación, a pesar de que las pautas

con una mayor puntuación logran una mayor supresión virológica en SNC [27,



28], los estudios que han evaluado el CPE y el nivel neurocognitivo han

mostrado resultados contradictorios [29, 30].

4. IMPORTANCIA DE LOS SUBTIPOS DEL VIH EN EL DAÑO

NEUROLÓGICO

Este aspecto aún no ha sido aclarado por completo. Algunos estudios señalan

que el subtipo-D, un subtipo que se asocia a una mayor progresión de la

infección, produce un mayor deterioro neurológico que otros subtipos. Esta

observación se basa en datos clínicos de un estudio de Uganda en el que se

observaba que el 89% de los pacientes adultos con este subtipo presentaban

un HAND frente al 24% de los pacientes con subtipo-A [31]. Por el contrario, en

niños (6-12 años) de este mismo país, los pacientes con el subtipo-A fueron los

que tuvieron un mayor deterioro neurocognitivo (procesamiento y aprendizaje)

[26]. Por último, diferentes estudios han señalado el subtipo-B del VIH como un

subtipo neurotrópico o neurovirulento [26].

5. DEFICIT NEUROCOGNITIVO

5.1 Clasificación de los déficit neurocognitivos

En los inicios de la epidemia se hablaba del complejo demencia-sida haciendo

referencia a la severa inmunodepresión de los pacientes [32]. En 1991 el grupo

de trabajo de la Academia Americana de Neurología publica la nomenclatura y

definición de caso para el diagnóstico de las manifestaciones neurológicas de

la infección por el VIH [33]. Esta clasificación se actualiza en 2007 y clasifica al

HAND en [34]:

• Deterioro neurocognitivo asintomático (ANI): Deterioro cognitivo que implica

a ≥2 de los dominios cognitivos (atención/memoria de trabajo, velocidad del

procesamiento de la información, memoria verbal, aprendizaje, fluencia



verbal, funciones ejecutivas y función motora) de al menos 1 desviación

estándar [DE] por debajo de la media en las pruebas neuropsicológicas

(ajustadas por edad, sexo y nivel educativo), y que no interfiere con el

funcionamiento diario. La presencia de este deterioro aumenta en 2-6 veces

el riesgo de desarrollar una demencia sintomática asociada al VIH [35].

• Deterioro neurocognitivo leve (MND): Similar al ANI pero produce

interferencias leves-moderadas en el funcionamiento diario.

• Demencia asociada a la infección por el VIH (HAD): Produce una marcada

interferencia en el funcionamiento del día a día y cursa con un deterioro

cognitivo que implica a ≥2 dominios cognitivos con al menos 2 DE por debajo

de la media en las pruebas neuropsicológicas.

En la Tabla 1 se recogen las características de los diferentes HAND. Estas

definiciones exigen la exclusión del delirium y de otras comorbilidades que

produzcan defectos neurocognitivos (ej. abuso de sustancias).

5.2 Prevalencia del trastorno neurocognitivo en el paciente VIH

En la mayoría de los estudios los trastornos neurocognitivos son más frecuente

en los pacientes VIH (25%-52%) que en los seronegativos (16-19%) [36, 37]. Sin

embargo, cuando se comparan pacientes VIH y seronegativos, y los pacientes

VIH son categorizados como precoces (<6 años de infección, ausencia de

eventos sida y nadir de CD4 >200 células/mL) o tardíos, no hubo diferencias al

analizar la prevalencia global de HAND entre los diferentes grupos (18% en los

precoces, 20% en los tardíos y 30% en los seronegativos) [38].

Cuando en los pacientes VIH, la mayoría de los pacientes en TAR, analizamos

la prevalencia de las diferentes categorías clínicas del HAND, ésta es del 33%



en el ANI, del 12% en el MND, y del 2% en el HAD [36]. Esta baja prevalencia de

HAD también ha sido descrita en otras cohortes como CASCADE, que ha

observado un descenso de 6,49 casos por 1000-personas-año en la era pre-

TAR al 0,66 casos por 1000-personas-año en el período 2003-2006 [39]. No

obstante, mientras que la HAD es mucho menos frecuente en la era TAR, por

el contrario han aumentado las formas más leves de los HAND [6].

Más recientemente, la cohorte americana MACS ha señalado que la

prevalencia de HAND está aumentando. Así, las prevalencias en los período

2007-2008, 2009-2010, y 2011-2012, han sido del 25%, 25% y 31%,

respectivamente (p = 0,048 al comparar los dos últimos períodos) [40]. Al

analizar cada tipo de HAND, estos autores han observado un aumento de los

ANI a lo largo del tiempo (p = 0,016 al comparar los dos últimos períodos), no

así de los MND o HAD.

5.3 Factores de riesgo para el desarrollo del HAND

Factores relacionados con la infección por el VIH: La inmunodepresión severa

de larga evolución, con independencia del posterior control virológico, tiene

claros efectos negativos a nivel neurocognitivo [36, 41, 42]. En la cohorte

prospectiva CASCADE, las variables asociadas a un mayor riesgo de HAD

fueron una menor cifra de linfocitos CD4 (en especial <200 cel/ml, pero también

se observó con <350 cel/ml), la edad avanzada en el momento de la infección,

la duración de la infección por el VIH y la presencia de eventos sida [39]. En lo

que a la carga viral del VIH se refiere (plasma y/o LCR), no existe una clara

relación entre sus cifras y el desarrollo de un deterioro neurocognitivo [43].

Envejecimiento: Algunos datos epidemiológicos sugieren que la edad más

avanzada se asocia a una mayor prevalencia de HAND [6]. Esto puede ser



debido a que el envejecimiento natural y la infección por el VIH pueden tener

efectos aditivos en la aparición de HAND [44]. No obstante, mientras que

algunos autores han observado que los pacientes >50 años tienen una mayor

prevalencia de HAND y de HAD que los pacientes <40 años [45], otros no han

encontrado diferencias [46].

Uso de sustancias de abuso: El uso de alcohol, cocaína y metanfetamina se ha

asociado a una mayor prevalencia de HAND. Esto puede deberse al efecto

tóxico directo de las drogas o a efectos indirectos como el estilo de vida que

conlleva desnutrición y un mayor riesgo de comorbilidades [6]. Por otro lado, el

consumo de estas sustancias aumenta los niveles de dopamina, lo que

favorecería la replicación del VIH en los monocitos y en los macrófagos del

SNC [47].

Coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC): Los pacientes coinfectados

VIH/VHC tiene un mayor deterioro neurocognitivo [48, 49]. Este fenómenos es

independiente de su grado de disfunción hepática. El motivo podría ser que el

VHC puede infectar las células gliales y compartimentalizarse en el SNC [50].

Además, algunas de sus proteínas son neurotóxica [51]. Es importante tener en

cuenta que la mayoría de los pacientes VIH/VHC han sido usuarios de drogas

por vía parenteral.

Enfermedad vascular: No se conoce con certeza el papel de la enfermedad

vascular dado que el envejecimiento acelerado de los pacientes infectados por

el VIH podría explicar la alta prevalencia de HAND. Así, en el estudio SMART

(Strategies for Management of Antiretroviral Therapy), que incluyó pacientes

con una cifra de CD4 >350 cel/mL, el riesgo de desarrollar un HAND fue mayor



en los pacientes con una enfermedad cardiovascular previa, con hipertensión

arterial o con hipercolesterolemia [52]. En este sentido, existen dos proteínas, la

apolipoproteína E y la lectina de unión a manosa, que podrían relacionar la

enfermedad vascular y el desarrollo de HAND [53]. Sin embargo, una vez más,

otros estudios desestiman el papel de la apolipoproteina E [54].

En el Algoritmo 1 se presenta un esquema sobre la detección y evaluación de

trastornos neurocognitivos en los pacientes con VIH.

5.4 Manifestaciones clínicas

La principal manifestación clínica del HAND es la afectación cognitiva. Esta

suele acompañarse de trastornos en la habilidad psicomotora, de depresión y

de movimientos anómalos, todo ello en concordancia con la afectación

subcortical y de las estructuras profundas de la sustancia gris [55]. A diferencia

de otros trastornos neurológicos (ej. Alzheimer) cuyo deterioro es progresivo,

en los HAND la sintomatología suele fluctuar a lo largo del tiempo,

Los principales defectos cognitivos afectan a la atención y a la memoria, así

como al funcionamiento ejecutivo y al procesamiento de la información [34, 56].

No obstante, en la mayoría de los casos los pacientes están asintomáticos. En

aquellos casos en los que el deterioro es mayor, los pacientes presentan

dificultad para la memoria, la lectura, la comprensión y el cálculo matemático.

En las fases más avanzadas de la enfermad tiene lugar la demencia [57].

Los pacientes con HAND también suelen presentar trastornos afectivos, que

suele ser una manifestación precoz del HAD [58], o motores (marcha inestable,

debilidad en las piernas).



5.5. Diagnóstico

En el momento actual no existe ningún hallazgo de laboratorio ni ninguna

prueba de imagen que sea específico del HAND. Dado que el HAND puede

tener lugar en cualquier fase de la infección por el VIH [59], sería preciso

disponer de procedimientos que permitan su diagnóstico precoz en la visita

clínica. Sin embargo, debido a la prolongada duración que requiere la

evaluación de los distintos dominios cognitivos y a la necesaria especialización

para llevar a cabo las mismas, estas han sido sustituidas por otras pruebas de

detección que, a pesar de su utilidad en el cribado inicial, tienen importantes

limitaciones, en especial en las formas moderadas del HAND [6, 55, 60]. Dado

que muchas de estas pruebas no eran específicas para los pacientes con

infección por el VIH, se han desarrollado otras pruebas de despistaje

específicas para evaluar el HAND en estos pacientes. Algunas de ellas serían

el HIV Dementia Scale (HDS) [61] y The Internacional HIV Dementia Scale

(IHDS) [62] o el Brief Neurocognitive Screen (BNC) [41] o el Neu Screening [63].

Precisamente este último es el que parece adaptarse mejor a la población

española infectada con el VIH.

La última edición de la guía de la European AIDS Clinical Society [64]

recomienda realizar una evaluación de la posible existencia de HAND a

cualquier paciente con infección por el VIH, con independencia de la presencia

de signos y/o síntomas de HAND siempre que no presenten factores de

confusión como patología psiquiátrica severa, consumo de drogas

psicotrópicas, abuso de alcohol, secuelas de otras infecciones oportunistas o

enfermedades del SNC [64]. Se recomienda que este tipo de pruebas de



despistaje se repitan cada 6-24 meses, en dependencia de los factores de

riesgo [59].

Junto a la historia clínica, la exploración física, y la realización de encuestas

dirigidas, se hace preciso descartar síndromes depresivos mayores, el abuso

de drogas, evaluar parámetros analíticos (vitamina B12, ácido fólico, hormonas

tiroideas, serología frente a la sífilis,…) y la realización de la punción lumbar.

Esta última prueba en principio estaría indicada en los pacientes con signos de

infección del SNC, con <200 linfocitos CD4 o con serología positiva para sífilis.

A lo largo del curso de la infección por el VIH pueden observarse algunas

alteraciones a nivel del líquido cefalorraquídeo (LCR) como son una leve

hiperproteinorraquia y/o una discreta pleocitosis (por lo general a expensas de

las células mononucleares) [65, 66]. Estas alteraciones se correlacionan con la

carga viral del VIH en LCR y suelen revertir con un adecuado TAR [66]. Dado

que estos hallazgos pueden estar presentes en pacientes neurológicamente

asintomáticos, no serían útiles para el diagnóstico de los HAND.

Del mismo modo, hasta la fecha, el estudio de los marcadores inmunológicos o

neuronales en el LCR tampoco ha demostrado su utilidad [6]. Sin embargo se

están haciendo importantes avances en este campo. Así la cohorte CHARTER,

que está analizando en LCR diversos marcadores con el fin de evaluar su

utilidad diagnóstica y pronóstica en el trastorno neurocognitivo [67], está

logrando importantes avances con el uso de los marcadores relacionados con

la activación monocítica y macrofágica. Estas células son importantes porque

en el cerebro, no sólo transportan el VIH, sino que además liberan citoquinas

lesivas para el sistema nervioso cuando están activadas. En relación con los



monocitos, pero a nivel plasmático, los niveles de sCD14 han sido propuestos

como un marcador para monitorizar la progresión y la respuesta al tratamiento

en los pacientes con HAND [68]. Otro marcador presente en LCR sería la

llamada proteína del neurofilamento de cadena ligera, un marcador de daño del

SNC presente en algunas enfermedades neurodegenerativas como las

demencias [69].

En lo que a las pruebas de imagen se refiere, tampoco existen hallazgos

radiológicos patognomónicos de HAND. Frente a la tomografía axical

computerizada, la resonancia magnética (RM) es más sensible para observar

lesiones sugestivas de esta patología [6]. Así, en la RMN (secuencia T2), se

suele observar la presencia de lesiones simétricas periventriculares e

hiperintensas a nivel de la sustancia blanca. Por su parte, en los pacientes con

HAD se observa atrofia cerebral, en especial de los ganglios de la base y de la

sustancia blanca frontal [56]. Otras técnicas con interesantes aplicaciones en el

estudio del HAND son la tomografía computarizada de emisión monofotónica

[53] o la tomografía por emisión de positrones (PET) [56, 70], si bien su limitada

disponibilidad y su elevado coste dificultan su uso.

5.6 Diagnóstico diferencial

En los pacientes con infección por el VIH pueden estar presentes muchos

signos/síntomas presentes en otras infecciones por lo que es obligado

descartar todas las patologías asociadas o no con la infección por el VIH, y que

pueden producir un deterioro neurocognitivo en pacientes seronegativos [71]:

• Infecciones del SNC: Toxoplasmosis, tuberculosis, leucoencefalopatía

multifocal progresiva, meningitis criptocócica, neurosífilis,…

• Tumores del SNC: Neoplasias primarias, linfomas, metástasis.



• Enfermedades psiquiátricas y patologías adictivas: depresión, ansiedad,

esquizofrenia, consumo de alcohol o sustancias de abuso,…

• Demencias: Alzheimer, demencia vascular, Parkinson con demencia,...

• Consumo de fármacos: Antihistamínicos, hipnóticos,…

• Trastornos endocrinológicos y deficiencias nutricionales: Hipotiroidismo,

insuficiencia adrenal, déficit vitamina B12,…

• Otras: Hepatopatías graves (alcohol, virus de la hepatitis B y/o C),

hematoma subdural, hidrocefalia normotensiva,…

Por su importancia, es importante señalar, que a diferencia del Alzheimer

(demencia cortical) que cursa con afasias, agnosias y apraxias, los pacientes

con HAD cursan con una demencia clásicamente subcortical que incluye una

pérdida severa de la memoria, una evidente alteración motriz y un

funcionamiento ejecutivo alterado. Sin embargo, las fases más avanzadas de la

HAD pueden cursar con síntomas propios de la demencia cortical [71].

5.7 Papel del TAR en el SNC

[72]A pesar de que la base del tratamiento del HAND es el TAR, su empleo ha

disminuido la prevalencia de déficits neurocognitivos severos (ej. demencia

asociada al VIH), pero no los déficit cognitivos globales, incluso en los

pacientes con carga viral suprimida [36, 38, 41, 73].

En este sentido el inicio precoz del TAR [38], antes de que progrese la infección

y se produzca un mayor deterioro inmunológico, podría tener un efecto

beneficioso dado que el nadir de CD4 es un importante predictor del deterioro

neurocognitivo [36, 42, 74, 75]. Así, los pacientes con un nadir de CD4 <50 cel/mL

tienen un mayor deterioro neurológico (57,4%), y este riesgo disminuye



conforme aumenta la cifra de CD4 siendo el menor porcentaje aquel con un

nadir de CD4 >350 cel/mL (45,3%). Todo ello apoyaría las recomendaciones

que sugieren el inicio precoz del TAR, y la no interrupción del mismo, como una

medida de prevención frente al deterioro neurocognitivo [38, 76, 77]. Por otro lado,

el TAR parece detener los procesos neurodegenerativos causados por el VIH.

Una de las evidencias sería el descenso significativo de la proteína de

neurofilamento de cadena ligera en el LCR [78]. A pesar de todo, se desconoce

si el TAR puede revertir el daño neurológico ya presente en el momento de

instaurar el mismo [79, 80], incluso en los pacientes con un buen control

inmunológico [41]. No está claro si esto se debe a la irreversibilidad del daño

neurológico, a la escasa penetración de los fármacos antiretrovirales (FAR) en

el SNC, o a la escasa adherencia al TAR como consecuencia del deterioro

neurológico.

Dado que el SNC pudiera ser un importante reservorio para el VIH incluso en

los pacientes con carga viral plasmática suprimida [72], se hace imprescindible

lograr un adecuado control del VIH en LCR. Sin embrago, la eficacia de los

diferentes FAR no es la misma ya que su paso al SNC (o a optros órganos o

sistemas) depende de múltiples factores (peso molecular, liposolubilidad, unión

a proteínas plasmáticas,…) [81, 82]. Por este motivo se estableció una

clasificación, la CPE, que puntuaba la efectividad de la penetración y la

potencial eficacia de los diferentes FAR en el SNC [83, 84] (Tabla 2). En esta

clasificación, a mayor puntuación, mejor penetración del en el SNC. Aunque

existen algunos datos contradictorios [30, 85], varios estudios han demostrado

una mejoría de los parámetros neuropsicológicos en aquellos pacientes con

una mejor puntuación en le CPE [29, 79, 86, 87].



Un reciente estudio ha sugerido que el uso del cociente inhibitorio [88], que es la

relación entre la concentración de un fármaco en el plasma y la susceptibilidad

viral para un fármaco, podría ser útil una herramienta útil para evaluar el grado

de penetración de los FAR SNC [89], por lo que podría discriminar mejor la

eficacia de cada FAR en SNC. En este caso, los autores midieron las

concentraciones de los diferentes FAR en LCR (espectrofotométría de masas)

y los cocientes inhibitorios, y lo relacionaron con la carga viral del VIH en LCR.

Los autores observaron que las variables asociadas de un modo independiente

con un mejor control virológico del VIH en LCR eran, además de un elevado

nadir de CD4 (p = 0,01) y la supresión de la carga viral plasmática (<50

cop/mL) (p <0,001), un cociente inhibitorio en LCR >1 (p = 0,01), por lo que

éste podría usarse para compara la exposición de los diferentes FAR en SNC

[89]. El FAR que logró un mayor cociente inhibitorio fue darunavir (dos veces al

día >una vez al día), y el que menor atazanavir sin potenciar [89].

Por último, si bien hasta la fecha se desconoce si el inicio precoz del TAR

durante la fase aguda de la infección tiene un efecto protector en el SNC. En

aquellos casos en los que se ha podido estudiar el metabolismo cerebral in vivo

mediante espectroscopia por resonancia magnética (ERM) [90], el TAR no logró

reducir los metabolitos inflamatorios. Estos hallazgos son similares a los

observados en los pacientes que iniciaron el TAR en la fase crónica de la

enfermedad y en donde, a pesar de disponer de un TAR eficaz y haber logrado

un buen control virológico de forma duradera, persiste la activación inmune a

nivel del LCR, la inflamación cerebral y la activación de las células de la

microglia [21, 91, 92]. En este sentido el grado de inflamación a nivel de SNC

podría ser un indicador de la actividad del reservorio del VIH a nivel del SNC

[15].



5.8 Deterioro neurológico en los pacientes con control virológico

A pesar de que el TAR tiene un efecto protector a nivel del SNC debido a la

menor replicación del VIH, a la menor activación inmune y a la menor

inflamación del SNC, los pacientes con un buen control virológico pueden

presentar clínica neurológica como demencia, cefalea, ataxia, trastornos

sensitivos,… Esto parece deberse a “fenómenos de escape viral del SNC” [93, 94]

y se describe en el 5-23% de los pacientes con una carga viral plasmática

suprimida [94-96]. Por lo general estos pacientes tienen cargas virales

detectables en LCR (>50 cop/ml), a pesar de tener una carga viral indetectable

en sangre periférica (<50 cop/ml) [93-96]. En la mayoría de los casos se han

detectado mutaciones en los virus del SNC, lo que sugeriría una

compartimentalización del SNC. En los pacientes con fenómenos de escape

viral, el LCR presenta pleocitosis o un aumento de las proteínas [15]. Dado que

este síndrome es diferente del que podemos encontramos ante un paciente sin

TAR, algunos autores han acuñado el nombre de “síndromes sintomáticos de

escape del SNC” [15]. Otro síndrome bien distinto sería el “asintomático de

escape del SNC” en el cual se observan alteraciones en el LCR a pesar de que

los pacientes están asintomáticos [96]. Se desconoce cuál es su implicación

clínica.

Otro mecanismo que apoyaría el deterioro neurocognitivo en los pacientes con

carga viral suprimida es la mayor presencia de ADN viral del VIH en plasma [97],

cuyos niveles son significativamente más elevados en los pacientes de mayor

edad con trastornos neurocognitivos.

En los pacientes con HAND, la elección del TAR estará condicionada por su

perfil de resistencias, sus comorbilidades e interacciones. Una consideración



adicional sería optimizar el TAR a la clasificación del CPE [83, 84]. El manejo de

los pacientes con un buen control virológico en plasma pero con fenómenos de

escape del SNC, es más complejo. Por un lado, si el paciente está

asintomático, no sería preciso hacer cambios en el TAR dado que esta

situación no predice futuros trastornos neurológicos. Por el contrario, si existe

un deterioro neurológico, se podría valorar cambia el TAR empleado por otro

con una mayor puntuación en le CPE [59].

Por otro lado existe un amplio debate sobre si el TAR puede tener un efecto

neurotóxico directo y así contribuir al HAND. En este sentido un estudio de

cohortes observó un claro beneficio a nivel neuropsicológico tras la supresión

del TAR [98]. Diferentes estudios basados en estudios in vitro han propuesto el

potencial efecto neurotóxico de algunos de los TAR [22, 98]. Sin embargo, se

desconocen los mecanismos fisiopatológicos. Sin lugar a dudas el FAR con

más afectos neurológicos es efavirenz. Este fármaco produce una amplia gama

de trastornos neurológicos que incluyen insomnio, pesadillas (sueños vividos),

inestabilidad, irritabilidad,… Aunque en la mayoría de los casos estas

manifestaciones tienen lugar en las primeras semanas de tratamiento, éstas

pueden persistir, siendo incluso preciso interrumpir su uso [99]. Otro efecto

descrito con esta fármaco, a más largo plazo, es la aparición de trastornos

neurocognitivos [100]. De hecho, en un estudio en el que se interrumpía el TAR,

aquellos que estaban en tratamiento con EFV eran los que lograban una mejor

recuperación neuropsicológica [98]. Sin embargo, en uno de los estudios antes

mencionados [99], los autores no observan un mayor deterioro neurocognitivo en

aquellos pacientes que antes del inicio del tratamiento tenían pruebas

neuropsicológicas normales, por lo que sugieren que con efavirenz no existe

una neurotoxicidad acumulada. A pesar de todo un mensaje debe quedar claro,



el beneficio del TAR en el SNC supera el riesgo de cualquier efecto neurotóxico

por lo que si éste aparece, se debe cambiar el tratamiento por otro FAR para

garantizar el éxito terapéutico.

En el Algoritmo 2 se presenta un esquema sobre el tratamiento y seguimiento

de los trastornos neurocognitivos en pacientes infectados por el VIH.

5.9 Otras intervenciones no relacionadas con la infección por el VIH

Se trata de intervenciones que pueden ser de utilidad en la prevención de los

trastornos cognitivos y en el caso de que estos estén presentes, en su menor

progresión [6]. Su actuación incidiría sobre las comorbilidades, el estilo de vida y

la rehabilitación cognitiva. En lo que a las comorbilidades se refiere, los

pacientes VIH con hipertensión arterial, diabetes mellitus o dislipemia, a través

de diferentes mecanismos, tienen un mayor riesgo de sufrir alteraciones

neurocognitivas [52, 101]. Lo mismo sucede con la hepatopatía crónica por el

virus de la hepatitis C [48, 49]. En lo que a los estilos de vida se refiere, se hace

preciso llevar a cabo, entre otras medidas, una dieta equilibrada, un actividad

física regular, y la supresión de hábitos nocivos (tabaco, alcohol,…) [6]. Por

último, algunos trabajos señalan que las técnicas de entrenamiento cognitivo

tienen efectos positivos a nivel neurocognitivo [6].

En aquellos pacientes en los que el TAR no es capaz de prevenir la aparición o

la evolución del HAND, se ha valorado el uso de moléculas con efecto

neuroprotector in vitro (minociclina, selegilina memantina,…) [102], pero los

resultados no permiten avalar su uso en la práctica clínica [103].



5.10 Pronóstico

En un estudio longitudinal de la cohorte CHARTER [104], los autores observaron

que en la mayoría de los casos los pacientes no experimentaban cambios

neurocognitivos, y que frente a ellos, en algunos empeoraba (22,7%) y en otros

mejoraba (16,5%) su estado neurcognitivo. En este estudio, su modelo

multivariable describe que los pacientes de etnia hispana (riesgo relativo [RR]

2,6), la presencia de algunas comorbilidades que pudieran actuar como

factores de confusión (hepatitis C, aumento de la edad, hiperlipidemia

relacionada con el TAR, hipertensión arterial, y posiblemente la enfermedad de

Alzheimer) (RR 2,12); no recibir TAR (RR 1,94); una albúmina sérica baja (RR

1,58), un hematocrito bajo (RR 1,03), el consumo de metanfetamina (RR 1,87),

o la presencia de depresión (RR 1,02) se asociaba un mayor deterioro

neurocognitivo. Por el contrario, la mejoría neurocognitiva se asoció un mayor

cociente intelectual premórbido (RR 1,02), los niveles bajos de proteínas (RR

1,85), los niveles bajo de la AST hepática (RR 1,01), y con la ausencia de

depresión (RR 2,09) [104].

En la cohorte MACS [40], el 70% de los pacientes con HAND permanecía en

una situación estable a lo largo del período de tiempo estudiado, un 15%

progresaba en su deterioro, y un 15% mejoraba. Esta situación se puede decir

que se mantiene estable a lo largo del período 2007/2008 – 2011/2012. En este

estudio, la única variable asociada con un mayor riesgo de empeoramiento del

HAND fue la hipercolesterolemia (OR 2,8; p =0,01). No se observó un mayor

riesgo asociado a la edad, la duración de la infección por VIH, la cifra de CD4,

el tipo de TAR, la diabetes o la coinfección por el VHC.



En los pacientes con mayor deterioro neurológico el pronóstico es desfavorable

dado que se asocia con un mayor riesgo de muerte [105, 106]. A ello puede

contribuir su peor adherencia al tratamiento [107], y sus mayores tasas de

fracaso virológico [108]. Sin lugar a dudas el mejor conocimiento de esta

problemática ayudará a mejorar su morbi-mortalidad.

RESUMEN

• A pesar del TAR, los HAND siguen siendo frecuentes en los pacientes con

infección por el VIH.

• El diagnóstico es clínico, lo que exige un alto índice de sospecha y excluir

otros trastornos del SNC.

• Ante todo paciente con signos de deterioro neurocognitivo se le debe

realizar una evaluación minuciosa que incluye la valoración de los distintos

factores de riesgo.

• Las comorbilidades (diabetes, hipertensión, coinfección por el virus de la

hepatitis C,…) también contribuyen al deterioro neurocognitivo.

• Ninguna prueba analítica ni de imagen es patognomónica de HAND.

• La base del tratamiento del HAND es el TAR.

• La demencia asociada a la infección por el VIH rara vez se presenta en los

pacientes en TAR efectiva.

• El inicio precoz del TAR (>350 células) puede estar asociado con una

mayor protección del SNC.

• En los pacientes en TAR en los que se diagnostique un HAND, si presentan

una viremia plasmática elevada, en primer lugar se debe adecuar su TAR

para lograr un buen control virológico (adherencia, resistencias,…).

• En los pacientes en TAR en los que se diagnostique un HAND y que



presentan un buen control virológico plasmático, ante la presencia de una

carga viral detectable en LCR, se debería intentar cambiar la pauta de TAR

a una con una mayor CPE.

• Dado que algunos de los resultados del CPE son controvertidos, se están

estudiando otras opciones que discriminen mejor la penetración de los FAR

en SNC (ej. cociente inhibitorio).

• Ni el TAR (con independencia de su penetración en el LCR) ni otras

terapias coadyuvantes serían capaces de revertir el daño neurocognitivo

una que este ha tenido lugar.

• En los casos en los que se sospeche una neurotoxicidad relacionada con

FAR, la interrupción del TAR nunca es una opción terapéutica.

• A pesar de que el TAR tiene un efecto protector a nivel del SNC, los

pacientes con un buen control virológico pueden presentar clínica

neurológica. Esto podría deberse a “fenómenos de escape viral del SNC”.

Otro causa podría ser la mayor presencia de ADN viral del VIH en plasma.



5. POLINEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADA AL VIH

Al igual que con la demencia asociada a la infección por el VIH, el TAR ha

traído consigo una disminución en la incidencia de neuropatías asociadas con

el VIH [109]. Sin embargo otros síndromes, como la debilidad neuromuscular

asociada al VIH han aumentado [110]. Es importante tener en cuneta que

algunos de estos cuadros clínicos pueden tener lugar en el contexto de la

serconversión del VIH [111-113].

Las neuropatías periféricas asociadas con el VIH engloban distintos tipos de

neuropatías [114, 115]. De todas ellas, la más frecuentes es la polineuropatía

distal simétrica (PNDS). A continuación revisaremos algunas de ellas.

a. Polineuropatía sensitiva axonal distal simétrica

Según la literatura, la prevalencia de la PNDS varía del 13-38% [116-119]. Esta

variabilidad guarda relación, entre otros factores, con el grado de

inmunodepresión y con los FAR empleados. Su prevalencia ha disminuido

en los últimos años ya que dos de los FAR más comúnmente implicados en

esta problemática, didanosina y estavudina [118], ya no forman parte de los

TAR de elección. Entre sus factores de riesgo destacan la inmunodepresión

severa [39] [116, 118], y se sospecha que la coinfección por el VHC [120]. Otro

factores de riesgo serían el envejecimiento, la diabetes, la desnutrición y la

insuficiencia renal crónica [114, 115, 121]. Su patogenia no es del todo conocida

pero parece estar más relacionada con la acción tóxica de determinadas

proteínas del VIH (gp 120) y/o de las citoquinas liberadas que por una acción

directa del propio VIH [114, 115].



Entre sus manifestaciones clínicas destaca el dolor bilateral y simétrico que

por lo general afecta a las extremidades inferiores, siendo infrecuente la

afectación de las extremidades superiores [114]. El cuadro clínico puede

empeorar con el reposo y no se acompaña de debilidad muscular. El dolor

neuropático suele ser la primera manifestación de este cuadro clínico [122].

En la exploración destaca la perdida de todos los tipos de sensibilidades

(vibratoria, nociceptiva, térmica…) y la ausencia de reflejos profundos en los

tobillos y en las formas más graves en las rodillas [117]. Estos pacientes no

presentan atrofia muscular.

El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y en la exploración física. Los

estudios neurofisiológicos pueden ser de ayuda. En estos pacientes se

deben excluir otras potenciales causas de PNDS como la infección por el

VHC, sífilis, déficits de vitamina B12 y/o ácido fólico, diabetes, patología

tiroidea, proteinograma…

En cuanto al manejo terapéutico, en aquellos pacientes en TAR con FAR

potencialmente neurotóxicos (estavudina, didanosina) se debe proceder a su

sustitución siempre que sea posible. En aquellos casos en los que éstos

FAR se retiran, los pacientes pueden experimentan un empeoramiento del

cuadro clínico durante las primeras semanas (fenómenos de rebote) tras lo

cual comienza una mejoría progresiva y una resolución de la sintomatología

en unos meses [123, 124]. Dado que en este cuadro clínico está implicado el

metabolismo mitocondrial, se pensó que el uso de L-carnitina podría tener un

papel beneficioso pero su empleo en un ensayo clínico no observó ninguna

mejoría [125]. Para el manejo de algunos de sus síntomas, y a diferencia de lo



que sucede en los pacientes no infectados con el VIH, los ensayos clínicos

no han demostrado la utilidad de algunos anticonvulsionantes como la

pregabalina [126], de la lamotrigina [127] o de antidepresivos como la

amitriptilina [128].

b. Polirradiculoneuropatía desmielinizante

Sus dos principales síndromes son el de Guillain-Barré (agudo) y la

poliradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica, pero ambos son

infrecuentes en los pacientes con infección por el VIH. Ambos síndromes

tiene una base inmunológica. Las manifestaciones clínicas son similares a

las de los pacientes no infectados con el VIH (debilidad muscular simétrica

ascendente con arreflexia). El diagnóstico se suele realizar por la clínica y la

realización de una punción lumbar (disociación albúmino/citológica), y se

confirma con estudios neurofisiológicos. En los casos atípicos, podría llegar

a ser necesaria la realización de una biopsia (del músculo y del nervio). El

tratamiento consiste en la terapia con inmunoglobulinas, y si no responde

plasmaféresis, así como la administración de un TAR con FAR no

neurotóxicos [114, 115, 129].

c. Mononeuropatías

Se trata de una manifestación infrecuente que puede afectar a nervios

craneales o periféricos [113, 130]. La manifestación clínica depende del nervio

afectado. Entre sus causas se encuentran procesos infecciosos como el

propio VIH o el virus varicela zoster [112].



d. Mononeuritis múltiple

Este cuadro clínico que puede ocurrir en cualquier fase de la infección. En su

patogenia están implicados procesos vasculíticos e inmunológicos. Suele

cursar como una polineuropatía asimétrica dolorosa. En los estados más

avanzados de la inmunodepresión se asocia con infecciones por

citomegalovirus [131], aunque otros virus como el virus de la hepatitis C o el

virus varicela zoster también han sido implicados [132].

e. Disfunción autonómica

La mayoría de las descripciones corresponden a la era previa al TAR. Las

manifestaciones clínicas son similares a las de los pacientes no infectados

por el VIH e incluyen hipotensión ortostática, síncope/presíncope, arritmias

cardiacas, diarrea, importancia y trastornos en la sudoración [133]. Este

síndrome se ha atribuido al propio VIH o a algunos fármacos (ej.

pentamidina) [134].

f. Polirradiculopatía lumbo-sacra.

Se trata de una afectación rápidamente progresiva (síndrome de cauda

equina) que afecta a los pacientes severamente inmunodeprimidos [135].

Cursa con debilidad y entumecimiento de las extremidades inferiores. Las

manifestaciones pueden ser asimétricas. En pocos días puede progresar a

una paraparesia fláccida o paraplejia [136]. Este proceso suele ser

secundario, en la mayoría de los casos, a la infección por citomegalovirus

[135, 136]. Otros agentes implicados son los virus herpes simple y Treponema

pallidum [137, 138].



g. Debilidad muscular asociada con la infección por el VIH

Se trata de una debilidad muscular ascendente que cursa con fallo

respiratorio, que se asemeja al síndrome de Guillain-Barré, y que ha sido

relacionado con el uso de estavudina [110, 139]. Los síntomas se relacionan

con niveles séricos elevados de lactato, e incluyen fatiga, pérdida de peso,

dolor abdominal, náuseas/vómitos y disnea.

RESUMEN

• La PNDS es la neuropatía más frecuente en la infección por el VIH.

• El síntoma clave de la PNDS es el dolor bilateral y simétrico que afecta

predominantemente a las extremidades inferiores. La sintomatología se

agrava con el reposo.

• La PNDS cursa con una disminución de los reflejos pero por lo general no

presentan atrofia muscular.

• El diagnóstico de la PNDS requiere de un estudio neurofisiológico

(electroneurograma).

• El TAR mejora la PNDS.

• La polirradiculopatía lumbo-sacra es un trastorno rápidamente progresivo

que afecta a los pacientes severamente inmunodeprimidos.

• En las primeras fases la polirradiculopatía lumbo-sacra cursa con debilidad

y entumecimiento de las extremidades inferiores pudiendo progresar en

pocos días a una paraparesia fláccida o paraplejia.

• La mayoría de los casos de polirradiculopatía lumbo-sacra suele ser

secundario a una infección por citomegalovirus.



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8. MATERIAL SUPLEMENTARIO Tabla 1. Categorías clínicas los trastornos neurocognitivos asociados con la infección por el

VIH (HAND) [6, 34].

Deterioro neurocognitivo

asintomático (ANI) • Alteración ≥2 dominios neurocognitivos* con ≥1 DE

debajo de la media§.

• La alteración cognitiva no interfiere con las actividades

de la vida diaria, incluidas en el trabajo, tareas del hogar

y actividades sociales evaluadas a través del propio

sujeto o de medidas objetivas estandarizadas.

• El deterioro cognitivo está presente desde hace al menos

un mes.

• No cumple criterios para diagnosticar demencia o delirio

asociados al VIH.

• No se evidencia otra causa preexistente para la

alteración, incluida enfermedad neurológica previa,

trastorno psiquiátrico o abuso de consumo de sustancias

tóxicas.

Deterioro neurocognitivo leve

(MND) • Similar a ANI, pero con leve-moderada interferencia con

las actividades de la vida diaria: incluidas en el trabajo,

tareas del hogar y actividades sociales evaluadas a

través del propio sujeto o de medidas objetivas

estandarizadas.

• El empeoramiento está presente desde hace al menos

un mes.

• No cumple criterios para diagnosticar demencia o delirio

asociados al VIH.

• No se evidencia otra causa preexistente para la

alteración, incluida enfermedad neurológica previa,

trastorno psiquiátrico o abuso de consumo de sustancias

tóxicas.

Demencia asociada a la infección

por el VIH (HAD) • Existe un marcado empeoramiento adquirido en el

funcionamiento cognitivo con alteración en ≥ 2 dominios

neurocognitivos* con ≥2 SD debajo de la media§.

• Marcada interferencia con las actividades de la vida

diaria incluidas en el trabajo, tareas del hogar y

actividades sociales evaluadas a través del propio sujeto

o de medidas objetivas estandarizadas.

• El empeoramiento cognitivo está presente desde hace al

menos un mes.

• No cumple criterios para diagnosticar delirio.

• No existe otra causa que lo justifique.



* Dominios: atención/memoria de trabajo, velocidad del procesamiento de la información,

memoria verbal, aprendizaje, fluencia verbal, funciones ejecutivas y función motora.

§ Puntuaciones estandarizadas y ajustadas por edad, sexo y nivel de educación, de acuerdo a

la existencia de datos normativos.



Tabla 2. Clasificación que puntúa la efectividad de la penetración de los

diferentes FAR en el SNC (CSF penetration-effectiveness [CPE]) [83, 84].

Fármaco

antiretroviral

4 3 2 1

Análogo

nucleósido

Zidovudina Abacavir

Emtricitabina

Didanosina

Lamivudina

Estavudina

Tenofovir

Zalcitabina

Análogo no

nucleósido

Nevirapina Delaverdina

Efavirenz

Etravirina

Inhibidor de la

proteasa

Indinavir/ritonavir Darunavir/ritonavir

Fosamprenavir/ritonavir

Indinavir

Lopinavir/ritonavir

Atazanavir

Atazanavir/ritonavir

Fosamprenavir

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Saquinavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir

Inhibidor de la

fusión/entrada

Maraviroc Enfuvirtide

Inhibidor de la

integrasa

Raltegravir

Nota: Una mayor puntuación refleja una mayor penetración o efectividad en sistema nervioso

central. La puntuación se determina sumando las puntuaciones individuales de cada uno de los

fármacos. Por ejemplo: Abacavir + Lamivudina + Nevirapina sería de 9 puntos (3 + 2 + 4).



Algoritmo 1. Detección y evaluación de trastornos neurocognitivos en

pacientes con el VIH [71].

Algoritmo 2. Tratamiento y seguimiento de los trastornos neurocognitivos en

pacientes infectados por el VIH [71].

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