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Infección por el VIH-1: Nueva visión de su
patogénesis
Ma.Teresa Rugeles L.Grupo Inmunovirología
Universidad de Antioquia
La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto:
a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas.
b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica.
c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides.d) Necrosis causada por células asesinas naturales.e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles.f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la
respuesta inmune tipo IFN-"g) No sé, vine a aprender.
10% 2-3 años Progresores Rápidos
80% 8-10 años Progresores Típicos
10% 12-15 años Progresores Lentos
Patogénesis de la infección por VIH
Mecanismos InvolucradosGenéticos Inmunológicos
Virales Ambientales
Stevenson, Nat Med 9(7):853; 2003
Células blanco del VIH-1
Linfocitos T CD4+
Macrófagos
Células dendríticas
Células iNKT
Astrocitos
TROPISMO VIRAL
FASE TEMPRANA FASE MEDIA FASE TARDIA
CXCR4
VIHM-TROPICO
CELULA T
GP 120
CD4
CD4
CCR5
MACROFAGO
VIHDUAL-TROPICO
GP 120ALTERADO
VIHT-TROPICO
CXCR4
Infección por el VIH-1
Eliminación paulatina de LT CD4+
SIDA
Infección por el VIH-1
Fase Aguda:Eliminación masiva de LT memoria efectora
CD4+ CCR5+ en tejido linfoide asociado a
mucosas (GI)
SIDA
Fase Crónica:Eliminación paulatina de
LT CD4+ (RA, ROc)
MARCADORES DE PROGRESIÓN A SIDA
Inmunológico: Recuento de linfocitos T CD4+
Alteraciones funcionales de los linfocitos T CD4+
Virológico: Carga viral en plasma
Más del 99% de las partículas virales son NO infecciosas
Contribuir a las alteraciones funcionales de estas células y a la muerte.
MODELO DE MUERTE CELULAR
Directo: Virus o el SI destruye las células infectadas
Indirecto: Efecto no infeccioso
El % de células CD4+ infectadas en SP es muy bajo para que la infección explique la eliminación de
todas las células CD4+:
Eliminación de linfocitos T CD4+ por mecanismos directos
Alteración en la regulación del fenómeno de apoptosis:
Formación de sinciciosMA
CD4
CD4
CD4 CD4
bcl-2FasL (nef)
Vpr activa caspasas
Eliminación de CD4 por efecto indirecto de la infección viral o por partículas no
infecciosasActivación crónica de células del SI
Muerte celular inducida por activaciónApoptosis
HIV + CONTROL0
10
20
30
40
50
60P<0.0001
% C
D4
T ce
lls C
D38
+DR
+
HIV + CONTROL0
10
20
30
40
50
60
70
P<0.0001
% C
D8
T ce
lls C
D38
+DR
+
Marcadores de activación en células del SI
CD86 mDC CD86 pDC CD69 NK CD69 iNKT
0
5
10
15
20
25
30
p=0.0009
p=0.026
p=0.0009
p=0.0001
% o
f pos
itive
cel
ls
HIV +
Control
S SAldrithiol-2
gp120HLA-DRMHC-II
gp 41ICAM-1
CD-26 MHC-I
p7
RNA
CD4CD4
Inactivación del VIH (AT-2)
CD4
p7
RNA
gp120
CorreceptorCCR5/CXCR4
gp 41
(AT-2)
Se modifican las cisteínas de la proteína p24La envoltura permanece intacta
La apoptosis de linfocitos T CD4+ puede ser inhibidapor anticuerpos anti-TRAIL, anti-DR5 y anti-IFNα/β
% o
f Ann
exin
v+
0
20
40
60
80
100
P=0.01
P=0.001
P=0.008
24h
a-TRAIL a-DR5 a-IFNα/βHIV-1
Induce apoptosis de linfocitos T CD4+ pero no de linfocitosT CD8+
72h
24h
P=0.01
0
10
20
30
% o
f Ann
exin
V +
cel
ls
AT-2 HIV-1Control
CD4
CD8
P=0.02
40
continuación
Herbeuval et al. Blood 106: 3524. 2005
CD4 CD plasmacitoide
VIH VIH infecciosoinfeccioso y NO y NO infecciosoinfeccioso
APOPTOSIS
DR5DR5
CD4+ T cell
CD4+ T cell
IFN-α/βIFNAR2IFNAR1
mTRAIL
sTRAIL
Modelo muerte celular por efecto indirecto
Viriones No-infecciosos
IFN-I,TRAIL/DR5
Apoptosis selectiva de linfocitos T CD4+
IFNIFN--11
Protección Patogénesis
Linfocitos CD4+ no infectados expuestos a partículas no infecciosas
Linfocitos CD4+ infectados
Papel del IFN-I durante la infecciónpor el VIH-1?
NH
+NH3H
_COO
L-tryptophanNH2
+NH3H
_COO
CO
kynurenina
IDOIDO NH2
_COO
OH
3-hydroxyanthranilato
_COO
_COO
N
quinolinat
InmunosupresoresInmunosupresores y y neurotneurotóóxicosxicos
Catabolismo del triptófano
IDO: Indolamine 2,3 dioxigenasa
Exposición de MNSP al VIH-1
pDCs fueron la principal fuente de IDO en MNSP
3000IDO-PE MFI
20000
LT CD4
LT CD8
Monocitos
pDCs
1000
ControlVIH
VIH
Control
Unidades arbitrarias : IDO/GAPDH mRNA
20 8040 600
VIH-1 induce mRNA de IDO en MNSP
Shearer et al. 2005
IDO en tejido linfoide de pacientes VIH-1+
0
10
20
30
VIH-
Arb
itrar
y un
its: I
DO
/GA
PDH
mR
NA
VIH+ HAART LTNP
IDO
Shearer et al. 2005
Células T reguladorasAPC
Treg
---
Effector T cells
Por contacto célula-célula:
CTLA-4, TGF−β m y Fas/Fas-L
IL-10, TGF-β
Producción de granzimas y por competencia por la IL-2
Inducción de CPA “tolerogénicas” (IDO*)
VIH progresor VIH progresor lento
VIH negativo
Andersson et al, 2005; Nilsson et al, 2006Amígdalas
Acumulación de Tregs funcionales en tejido linfoide de individuos VIH-1+ con replicación viral activa
FOXP3+
Acumulaciónde Treg
Alteración del control de la infección
No hayacumulación
de Treg
Control inmunedel VIH
Células T efectorassuprimidas
-
Modelo del papel de células Treg en la infección por VIH-1
+/-
Células T efectorasactivas
Treg
Alta replicación viral
VIH
+
Replicación viral baja o controlada
+/-
Implicaciones para el tratamiento
Intestino es el mayor sitio de replicación viral. Estudios en SP?: biopsias?
Redefinir marcadores de progresión?: marcadores de activación, moléculas pro-apoptóticas
Los LT efectores en mucosa no se restauran aún después de HAART si este se comienza en la fase crónica.
Reconsiderar y redefinir el uso de“terapia temprana”
Reconsiderar el uso del IFN-α como tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes VIH-1+
Implicaciones en el desarrollo de nuevas terapias
Drogas que inhiban la entrada o al menos la interacción gp120-CD4: sCD4
Agentes que tengan como blanco mecanismos del hospedero que contribuyen a la pérdida de la función inmune: anti-IFN-α?
Medicamentos que limiten la activación de células del tracto GI
Implicaciones para vacunasDebe inducir inmunidad de mucosa : IgA, células, microbicidas?
Se deben considerar incluir epítopes de Nef, Rev y Tatque son expresadas muy temprano en el ciclo viral.
Inducir inmunidad sistémica mediada por células (fase crónica): CD4+ y CD8+
Su eficacia se podría evaluar en la fase aguda de la infección en modelos animales.
La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto:
a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas.
b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica.
c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides.d) Necrosis causada por células asesinas naturales.e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles.f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la
respuesta inmune tipo IFN-"g) Lo siento, NO aprendí.