UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

Inmunología

Infección y respuesta inmune.

Equipo 8:

Sánchez Claudio MarielaPiña Pérez Etsel

Grupo : 2214

INSTRUCCIONES: Las preguntas deben responderse en forma extensa y detallada en términos de los mecanismos básicos de la respuesta inmune: Deben quedar completamente claros los mecanismos inmunologicos, de daño y de evasión subyacentes; así como los elementos celulares y moleculares involucrados.

1. Que tipo de respuesta inmunológica se desarrolla contra la infección por Borrelia burgdorferi. Cual es el mecanismo de daño por este tipo de infección y cual o cuales son los factores del patógeno que intervienen en éste. Explica el pronóstico de la enfermedad. Indica la incidencia de la enfermedad causada por éste patógeno en México (estados o regiones geográficas). Desarrolla tu respuesta.

B. burgdorferi posee un aspecto morfológico similar al de otras espiroquetas. El genoma entero de B. burgdorferi ya fue secuenciado, lo cual permite la predicción de muchas estructuras antigénicas. Existe un cromosoma lineal inusual x casi 950 kb y múltiples plásmidos lineales y circulares. Existe un gran número de secuencias codificadoras de lipoproteínas, incluyendo las proteínas de la superficie externa OspA-F. La expresión diferencial de estas proteínas se cree que le confieren a B. burgdorferi su capacidad para habitar en las diversas clases de garrapatas y huéspedes mamíferos. OspA y OspB, junto con la lipoproteína 6.6, se expresan principalmente en la garrapata. Otras proteínas de la superficie externa se regulan positivamente durante la alimentación de la garrapata, cuando el organismo migra del intestino medio del animal hacia la glándula salival. Esto podría explicar por qué es necesario que la garrapata se alimente durante un periodo de 24 a 48 h antes de que tenga lugar la transmisión de B. burgdorferi.

En los humanos, la transmisión de la B. burgdorferi tiene lugar por inyección del microorganismo presente en la saliva de la garrapata o por regurgitación del contenido del intestino medio de este animal. El microorganismo se adhiere a los proteoglucanos sobre las células huésped; la adherencia está mediada por un receptor glucosaminoglucano de la borrelia. Después que la garrapata inyecta el microorganismo, éste se aleja del sitio de entrada y produce la lesión cutánea característica. La diseminación tiene lugar por los linfáticos o la sangre hasta otras regiones de la piel y del sistema musculosquelético, así como de muchos otros órganos.

La enfermedad de Lyme, igual que las producidas por otras espiroquetas, se presenta en etapas con manifestaciones iniciales y tardías. La etapa inicial con frecuencia se caracteriza por lesión cutánea única que aparece de 3 días a 4 semanas después de la mordedura de la garrapata. La lesión se denomina eritema migratorio y se inicia con un área eritematosa plana cerca del sitio de la mordedura que se extiende lentamente, con aclaramiento central. Junto con la lesión cutánea con frecuencia también se observa una enfermedad parecida a un cuadro gripal, con fiebre, escalo fríos, mialgia y cefalea. La segunda etapa se presenta semanas o meses más tarde e incluye artralgia y artritis; manifestaciones neurológicas con meningitis, parálisis del nervio facial y radiculopatía dolorosa; y enfermedad cardiaca con defectos de conducción y miopericarditis. La tercera etapa se inicia meses o años más tarde, con afección crónica en piel, sistema nervioso o articulaciones. Se han aislado espiroquetas de todos estos sitios, y es probable que algunas de las manifestaciones tardías se deban al depósito de complejos antígeno-anticuerpo.

La respuesta inmunológica de B. burgdorferí se desarrolla lentamente. El suero de fase aguda resulta positivo en 30 a 40% de los pacientes, y el suero obtenido 2 a 4 semanas después de la fase aguda resulta positivo en 60 a 70%. En las semanas 4 a 6 después de

la infección, alrededor de 90% de los pacientes presentan IgG reactiva a B. burgdorferí. La respuesta de anticuerpos continúa y se extiende durante varios meses hasta años y parece dirigirse de manera secuencial contra un grupo de proteínas de B. burgdorferí, que culminará en el desarrollo de anticuerpos IgG específicos para OspA y OspB. El tratamiento antimicrobiano temprano disminuye la respuesta de los anticuerpos. Los títulos de anticuerpos descienden lentamente después del tratamiento, aunque la mayoría de los pacientes con manifestaciones tardías de enfermedad de Lyme permanecen seropositivos durante años.

A pesar de la respuesta inmune específica provocada contra B. burgdorferi, la espiroqueta sobrevive en ciertos órganos y sistemas en contadas ocasiones, y provoca manifestaciones de carácter crónico de difícil diagnóstico. En Europa, desde finales del siglo XIX se conoce una afección denominada acrodermatitis crónica atrófica que afecta fundamentalmente a pacientes añosos en Centroeuropa (tropismo cutáneo de B. afzelii). Se caracteriza por cambios tróficos en las zonas distales de las extremidades, que en un principio presentan un aspecto que recuerda a una livedo reticularis, volviéndose posteriormente la piel fina y atrófica (apergaminada). Se pueden observar asimismo nódulos en los tendones musculares de la zona afecta. Se han aislado espiroquetas viables de estas lesiones a pesar de los años de evolución.

Aproximadamente un 10% de los pacientes con EL en EE.UU. desarrollan un cuadro de artritis crónica y recidivante que asienta en grandes articulaciones y que suele ser resistente al tratamiento antibiótico (sobre todo en aquellos que expresan el alelo DR-4 de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad). Aunque es posible que algunos casos sean debidos a la persistencia de la infección, parece que en su patogenia están implicados fundamentalmente fenómenos de autoinmunidad, algunos de ellos explicados por el mimetismo existente entre un determinante antigénico de Osp A y un epítope de antígeno asociado a la función leucocitaria (hLFA-1 * )

Una baja en los niveles de CD57 linfocitario puede ser un importante marcador de EL crónica. Cambios (aumento) en dichos niveles pueden ser usados para monitorear la respuesta a la terapia de esta enfermedad.

2. Que tipo de respuesta inmunológica se desarrolla contra la infección por el virus de la polio. Cual es el mecanismo de daño por este tipo de infección y cual o cuales son los factores del patógeno que intervienen en este. Explica el pronóstico de la enfermedad. Indica la incidencia de la enfermedad causada por éste patógeno en México (Estados o regiones geográficas). Desarrolla tu respuesta.

La principal respuesta inmunológica ante el virus de la polio es la respuesta humoral o la mediada por anticuerpos.Los anticuerpos impiden la unión del virus con la célula huésped y su entrada a ella. Los anticuerpos antivíricos funcionan como neutralizantes, éstos, se unen a los antígenos de la cápside del virus.

Los anticuerpos más importantes son Ig A, Ig G e IgM.De los anticuerpos secretados más importantes, están los Ig A, por que neutralizan a los virus que penetran a través de la mucosa intestinal, como en éste caso el poliovirus. La vacuna oral contra el poliovirus esta basada en éste principio.También debemos recordar que tanto la Ig G como la Ig M son activadoras de la cascada del complemento por la vía clásica.

La Ig G y algunos elementos del complemento, como C3b, opsonizan y por lo tanto se estimula la fagocitosis mediada por anticuerpos.La secreción de anticuerpos en el suero, impiden la difusión epidémica hasta el tejido diana y por lo tanto, la enfermedad (bloquean la propagación de la viremia). Los síntomas son causados por la infección del virus y no por la respuesta inmune.Los poliovirus son pertenecientes al género enterovirus de la familia picornaviridae. Son virus pequeños de RNA monocatenario de cápside desnuda estables a pH = 3, el genoma se parece al RNAm celular.

La Poli-A refuerza la infectividad del RNA y la VPg sirve para el almacenamiento del genoma en la cápside e iniciar la síntesis de RNA viral.Sus protómeros están constituidos por cuatro polipéptidos de virión (VP1 a VP4), VP1 es el que se une al receptor expresado en las neuronas motoras de la médula espinal, ganglios de la raíz dorsal, motoneuronas, células musculares esqueléticas.Los poliovirus codifican dos proteasas y una RNA pol RNA dependiente.Una de las proteasas degrada a la proteíana de 200 000 Da unida a la cap de los ribosomas eucariotes, bloqueando así la traducción del RNAm celular, lo cual impide a la mayoría del RNAm celular se una a los ribosomas, por lo tanto causa la inhibición de la síntesis de RNA celular y de proteínas durante la infección.

La poliomielitis se transmite por vía fecal – oral (fecalismo), por lo que tiene que pasar por la mucosa digestiva, lo cual, si el individuo esta inmunizado (vacunado), los anticuerpos de isotipo Ig A atacarán al virus, evitarán la viremia y detendrán la infección. Si el individuo no esta inmunizado se iniciará una viremia que transmite el virus a los tejidos que tienen el receptor, mientras que puede producirse una segunda fase de la replicación o accede al cerebro, infectando en primer lugar a la musculatura esquelética y viajan a lo largo de los nervios (por transporte axonal) que la inervan para alcanzar al cerebro.

Hay varios cuadros clínicos producidos por poliovirus:- Enfermedad asintomático- Poliomielitis abortiva (enfermedad menor)- Poliomielitis no paralítica (meningitis aséptica)- Poliomielitis paralítica (Enfermedad mayor)

El asintomático se limita a la infección de la orofaringe e intestino, es el cuadro clínico más frecuente (90% de infectados) y la más benéfica.La poliomielitis abortiva es una manifestación febril inespecífica que aparece en el 5% de los infectados, se caracteriza por fiebre, cefalea, malestar, dolor de garganta y vómito.La poliomielitis no paralítica aparece del 1 al 2% de infectados, ésta progresa hasta SNC y meninges. Se caracteriza por fiebre, cefalea, malestar, dolor de garganta, vómito, dolor de espalda y espasmos musculares.

La poliomielitis paralítica aparece del 0.1 al 2% de los infectados y es el cuadro más grave, el virus llega a las motoneuronas de la médula espinal y corteza motora cerebral.La gravedad se determina por la intensidad de la infección neuronal y de las neuronas afectadas.La parálisis espinal afecta extremidades y la bulbar puede afectar pares craneales o al centro respiratorio de la médula (parálisis flácida asimétrica sin pérdida sensorial).Además se encuentra también el síndrome post-polio, el cual es una secuela de la poliomielitis, se caracteriza por un deterioro de los músculos. No esta presente el virus

sino que es resultado de la pérdida de las neuronas de los nervios afectados desde un principio.Para dar un pronóstico de la enfermedad, depende del cuadro clínico que se presente en el paciente.Ya que la que puede dejar secuelas más graves, es la poliomielitis paralítica y peor aún si es de tipo bulbar ya que puede afectar los músculos de la faringe, cuerdas vocales y músculos respiratorios y provocar la muerte en el 75% de los casos.

El virus de la poliomielitis afecta principalmente a niños de 2 a 4 años de edad y tiene distribución mundial.En México, existen registros de casos de poliomielitis desde 1937. La enfermedad tuvo un comportamiento irregular y de escasa notificación en la época prevacunal, con un promedio de 64 casos entre 1937 y 1947 que subió a 1,100 casos entre 1948 y 1955. En 1956 se inició la vacunación con Salk y se extendió hasta 1961; en éste periodo se registraron brotes epidémicos con una periodicidad bianual, vinculados sin duda, a las bajas coberturas de vacunación. En 1962, con el advenimiento de la vacuna oral tipo Sabin y su extensión progresiva a todas las entidades federativas, la morbilidad demostró un decremento importante, con el espaciamiento de los brotes cada cuatro a cinco años; en esos años se registró un promedio anual de 717 casos, en tanto que para la década de los setenta, el valor promedio bajó a 600 casos.

De 1980 a 1985 el promedio de casos disminuyó a menos de 250, 58% menos que en el periodo anterior. Desde 1986, el número de casos anuales disminuyó progresivamente, con tan solo siete casos en 1990. No se han notificado niños enfermos desde octubre de 1990. Las actividades de vigilancia epidemiológica, sumadas a las altas coberturas de vacunación obtenidas con los Días Nacionales de Vacunación, permitieron que entre 1986 y 1987 dejaran de circular en el país los serotipos I y II de poliovirus, mientras que en 1988 solamente se aisló el serotipo III en los estados de Sonora, Sinaloa y Jalisco.En personas inmunocomprometidas, no es recomendable administrar la vacuna oral (Sabin), ya que esta hecha a base de virus atenuados y es común en este tipo de pacientes que el virus recobre su virulencia; para este tipo de pacientes es recomendable administrar la Salk que esta hecha con virus muertos.

3. Cual es el papel que tienen las infecciones en el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes. Da dos ejemplos (que no sea la fiebre reumática). Explica el mecanismo de daño de la fiebre reumática. A que tipo de infección se asocia y cuales son los antígenos involucrados. Desarrolla tu respuesta.

Para que se den las enfermedades autoinmunitarias, se requiere de varios factores, como la predisposición genética y factores ambientales, como en este caso, los microorganismos.

En algunas ocasiones, el inicio de las enfermedades autoinmunitarias se da posterior a infecciones, en la mayoría de las veces, los microorganismos no se encuentran en las lesiones y no se detectan en los pacientes cuando aparece la enfermedad autoinmune.Estas enfermedades, por lo tanto, no se deben directamente al microorganismo, sino que son resultado de la respuesta inmunitaria del huésped.

Los procesos patogénicos se deben a la combinación de factores genéticos y ambientales aun no completamente comprendidos. Las influencias genéticas en el desarrollo de la autoinmunidad patológica están basadas en la incorporación familiar de las enfermedades

autoinmunes y en la asociación de muchas de ellas con antígenos de histocompatibilidad HLA.

Debemos recordar que cuando las células T y B maduran en los órganos, como el timo y la médula ósea, respectivamente, las células que adquieren receptores para moléculas propias son eliminadas físicamente por el mecanismo de selección negativa. Existen además controles secundarios en la periferia, llamados mecanismos de tolerancia periférica, para suprimir las células que han escapado la selección primaria.

Existen dos posibles mecanismos de acción: el que recurre a la reactividad cruzada entre el microorganismo y los antígenos propios y el que se basa en los trastornos de la inmunorreactividad que causa la infección. El concepto de mimetismo molecular propone que los patógenos expresan una extensión de proteína similar en secuencia o estructura con un componente particular propio. Ese epítopo del patógeno puede ser presentado por las moléculas de histocompatibilidad y activar las células T autorreactivas. La activación se efectúa posiblemente porque el receptor antigénico de las células T tiene una afinidad mayor para la proteína del patógeno que para el componente propio, o porque las células T se sensibilizan más fácilmente en la inflamación de una infección. Como las células T sensibilizadas y amplificadas tienen un umbral más bajo para la activación, estas pueden ahora atacar los antígenos propios que ignoraban anteriormente.

La activación inespecífica, propone que los patógenos quebrantan la autotolerancia sin la especificidad antigénica. Ellos pueden lograrlo mediante varias vías: causando la muerte celular se liberan antígenos intracelulares, lo que incrementa su visibilidad y abundancia; atrayendo y potenciando las células presentadoras de antígeno; o alterando a las citocinas en la inflamación asociada a la infección. La autoinmunidad causada por la activación inespecífica pertenece a la inmunopatología asociada a los virus y parásitos, al considerar que la respuesta inmune frente a ellos es más mortal que la toxicidad intrínseca de los microorganismos.

Como por ejemplo esta la Hepatitis autoinmune y Síndrome de Reiter

Hepatitis autoinmune. Se desencadena un mecanismo autoinmune dirigido contra el hígado donde tiene lugar un proceso necroinflamatorio progresivo que conduce a la aparición de fibrosis y cirrosis. Se ha encontrado una estrecha relación entre la enfermedad y el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), particularmente los halotipos I B8 y II DR3 y Dr 52. Hay una falta de regulación de la interacción de los linfocitos T y B en respuesta a la estimulación antigénica.

La hepatitis autoinmune, se divide en dos tipos:- Tipo I: es la hepatitis autoinmune clásica o lupoide, que afecta fundamentalmente a

mujeres jóvenes con un promedio de edad entre 35 y 40 años. En ella se destaca la presencia de anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antiactina. Este último, el más específico.

- Tipo II: se caracteriza por la presencia de anticuerpos antimicrosoma hepato - renal de tipo I (anti MHR 1). Esta forma predomina en los niños (2-14 años), pero los adultos también pueden padecerla.

La observación de que en algunos pacientes con hepatitis autoinmune tipo II se presentan anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (antiVHC) llevó a su subdivisión en 2 tipos: Tipo IIa (antiVHC negativo) y IIb (antiVHC positivo). Se sabe que se trata de una

respuesta de anticuerpos no específicos (anti GOR) como resultado de una imitación molecular asociada con el antígeno de la hepatitis C.

Artritis reactiva o Síndrome de Reiter. Consiste en la presencia de artritis, uretritis, conjuntivitis, así como lesiones de la piel y las membranas mucosas.

Este síndrome se presenta en los hombres antes de los 40 años de edad y se puede desarrollar secundario a una infección por Clamidia, Campylobacter, Salmonella o Yersinia. Asimismo, puede haber una predisposición genética al síndrome.Se piensa que un factor genético, la presencia del gen HLA-B27, puede aumentar el riesgo.

Se explica por la producción de anticuerpos contra uno de los microorganismos ya mencionados, que de forma cruzada actúan contra tejidos del paciente con similares caracteres antigénicos,

Su patogenia se explica según la teoría del péptido artritogénico, donde una infección bacteriana previa (digestiva o uretral) produce un péptido bacteriano que se presenta en el contexto del HLA B 27 u otro alelo similar, a los linfocitos T citotóxicos, lo cual provoca una respuesta primaria de éstos, que reaccionan de forma cruzada con un péptido estructuralmente similar derivado del tejido articular normal, y esto, desencadena el proceso inflamatorio.

La FR ocurre a consecuencia de una infección estreptocócica y se caracteriza por cursar con períodos agudos no supurativos y tener una fase crónica.

En la primera etapa predomina un compromiso generalizado afectando la piel, tejido subcutáneo, articulaciones, sistema nervioso y corazón, y los pacientes crónicos suelen presentar diferentes complicaciones postinfecciosas, principalmente cardíacas.

Al estudiar la fase aguda se ha establecido que diversos mecanismos fisiopatogénicos pueden explicar el daño tisular. El eritema marginado puede aparecer debido al efecto de exotoxinas producidas por el S pyogenes y la liberación de bradicinina; los nodulos subcutáneos tienen como sustrato anatomopatológico una infiltración leucocitaria y necrosis fibrinoide, mientras que el desarrollo de corea y distintas alteraciones neuropsiquiátricas pueden ser debidas a la producción de anticuerpos antineuronales dirigidos contra ganglios básales.

La transición de una infección aguda hacia un proceso inflamatorio crónico ocurre principalmente en pacientes con ataques recurrentes, o en quienes el tratamiento de erradicación del agente etiológico ha sido inadecuado y distintos estudios han reconocido que tanto la respuesta inmune humoral como la celular influyen en la generación del daño tisular que distingue a las manifestaciones postestreptocócicas tardías.

En la etapa crónica, la aparición de las complicaciones puede ser el resultado de la producción de anticuerpos con reacción cruzada, pero la mayoría de las evidencias ha indicado que ocurre una reacción, inflamatoria principalmente por línfocítos T cuyos blancos son componentes propios, especialmente miocardio y válvulas cardíacas. Otro dato que sustenta la participación de la hipersensibilidad celular en la cardiopatía reumática es la presencia de nodulos o cuerpos dé Aschoff, que histopatológicamente corresponden a una reacción granulomatosa con material fibrinoide rodeado por linfocitos

y macrófagos. Aunque se han descrito distintos factores de virulencia que pueden estar relacionados con la fisiopatogénia de la FR, un gran número de trabajos ha sustentado que la proteína M del S pyogenes, es uno de los principales componentes dé la bacteria, que no solo define a esta característica, sino la capacidad de evasión de la respuesta inmune de este microorganismo alterando principalmente la actividad del complemento y la fagocitosis. Además, algunos epítopos de las proteínas M que distinguen a distintos serotipos del estreptococo pueden participar en la generación de un mecanismo de mimetismo molecular y pérdida de la tolerancia inmunológica, como elementos esenciales que explican el fenómeno de autoinmunídad.

La proteína M del S. pyogenes tiene gran similitud estructural y antigénica con miosina y otros componentes del subsarcolema y parece ser responsable de distintos mecanismos inmunopatogénicos en la FR. Esta proteína en conjunto con otros componentes bacterianos que pueden actuar como agentes adyuvantes no solo favorece la generación de una respuesta T cooperadora, sino que induce algunas funciones efectoras en células B autoreactivas. Algunos péptidos inmunodominantes de las proteínas M puede ser presentados en el contexto de moléculas MHC clase II a las células T e inducir predominantemente una actividad T cooperadora, denominada Th1 y la liberación de sus citocinas distintivas, pudendo constituir los principales mediadores de la lesión cardíaca que caracteriza a la fase crónica de la FR. Alternativamente, el binomio MHC-receptor de células T (TCR) puede tener una papel relevante en la generación de autoinmunídad, debido a que estas moléculas establecen una interacción flexible, lo cual puede explicar que la ruptura de tolerancia no requiera de una gran similitud antigénica entre el S pyogenes y los componentes propios.

Por otro lado, el desarrollo de la actividad cicatricial que deriva en la aparición del daño estructural en las válvulas cardiacas, especialmente estenosis puede ser favorecida por la producción de mediadores solubles derivados de linfocitos T, como el TGFpl y otros citocinas que incrementan el proceso de reparación tisular.

Referencias

1. Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA, Brooks GF, Butel JS, Omston LN. Microbiología médica. 18a ed: Editorial El Manual Moderno; México 2005.2. Kenneth J. Ryan, C. George Ray Sherris. Microbiología Médica 4a. ed. Editorial Me Graw Hill Interamericana 2004.3. Murray Ptrick, Rosenthal Ken, Kobayashi George, Pfaller Michael. Microbiología Módica, 4a ed. Editorial Mosby España 2003.4. Tay ZJ, Gutiérrez QM, López MR, Manjarrez ZME, Molina LJ. Microbiología y Parasitología Médica. 3a ed., Méndez Cervantes Editores; México 2003.http://www.arthritis.orghttp://www.spondylitis.orghttp://www.bvs.sld.cu/revistas/med/vol40_1_01/med06101.htm

Nota: Favor de limitarse a responder lo que se les pregunta sin copiar textualmente libros o páginas electrónicas. El examen se evaluará por su contenido y no por su extensión.