Introducción

En las últimas décadas estamos asis-tiendo a un incremento en la incidencia delas enfermedades tumorales, constitu-yendo hoy en día la segunda causa demortalidad por detrás de las enfermeda-des cardiovasculares, e incluso la primeraen algunos grupos de edad. Por tanto, elcáncer es un problema sanitario de pri-mera magnitud, en el que se ven implica-das múltiples especialidades médicas yquirúrgicas, y de forma importante, laAtención Primaria, cuyo soporte es funda-mental para mejorar la calidad de vida deestos pacientes.Las complicaciones infecciosas constitu-yen la primera causa de mortalidad en lospacientes oncológicos. Estudios realizadosen necropsias ponen de manifiesto que esla causa de muerte hasta en el 75% de lospacientes con leucemia aguda, el 50% delos pacientes con linfoma y también en unalto porcentaje de pacientes afectos decarcinoma metastásico. Además el 80%de los pacientes desarrollan infeccionesdurante el tratamiento de la enfermedad(1, 2). Tanto las infecciones sin neutrope-nia como la neutropenia febril son dossituaciones cada vez más frecuentes, fun-damentalmente a expensas del aumentode pacientes oncológicos en tratamientoactivo, y al ligero incremento de la supervi-vencia conseguido en los últimos años,como consecuencia de la introducción denuevos fármacos activos en el tratamientode las neoplasias.

Factores predisponentes a las infecciones

Los pacientes oncológicos deben conside-rarse como individuos inmunocomprometi-

dos, ya que sistemáticamente presentanalteraciones de uno o más de los mecanis-mos de defensa naturales frente a lasinfecciones. Estas alteraciones son produ-cidas bien por la propia enfermedad o porlos tratamientos a los que son sometidosestos pacientes. Los factores de riesgoque predisponen a las infecciones son:

1. Alteraciones de las barreras cutáneo-mucosas:La piel y las mucosas constituyen la pri-mera barrera frente a la invasión pormicroorganismos endógenos o adquiridos,y cualquier proceso que provoque una rup-tura de su integridad constituye un factorde riesgo. Los tratamientos oncológicos,tanto la quimioterapia como la radiotera-pia, pueden producir como efecto secunda-rio una mucositis, lo que supone unapuerta de entrada para los gérmenes quecolonizan el tracto digestivo. El propiotumor en su crecimiento, puede generarulceraciones cutáneas o mucosas, asícomo los fenómenos obstructivos produci-dos en estructuras huecas como bron-quios, tracto urinario, tracto biliar, puedenconducir a infecciones en general por unoo más organismos que colonicen dichaszonas.Por último, dentro de este capítulo esta-rían como factor de riesgo, todas aquellastécnicas diagnósticas y terapéuticas queimpliquen la rotura de esta barrera, comovenopunciones, sondas vesicales, endos-copias, etc. Mención especial merece lacada vez más frecuente utilización deaccesos vasculares permanentes, funda-mentalmente reservorios subcutáneos,que permiten la administración de quimio-terapia en infusión continua y evita lasconstantes venopunciones. Pese a lacomodidad que aportan al paciente, pue-den constituir un foco de infección.

2. Alteración de la Inmunidad Celular (IC):El producto final de la inmunidad celulares el macrófago o monocito activado, quees fundamental en la defensa frente a lospatógenos intracelulares. En este proceso

es indispensable el papel de los linfocitosT4. La alteración de la IC puede ser conse-cuencia de la propia enfermedad, como esel caso de la enfermedad de Hodgkin y laleucemia linfoblástica aguda, o del trata-miento citostático o corticoterapia prolon-gada.

3. Alteración de la Inmunidad Humoral(IH):El mieloma múltiple constituye el prototipode enfermedad maligna asociada a trastor-nos de la IH y típicamente se asocia ainfecciones por gérmenes encapsulados.

4. Granulocitopenia y defectos en la fun-ción de los granulocitos:Los neutrófilos suponen la mejor defensacelular contra las infecciones provocadaspor la mayoría de las bacterias y por hon-gos. Una disminución en su número y fun-ción dará como resultado un aumento delriesgo de desarrollar infecciones por estosgérmenes. La neutropenia es el factor deriesgo individual que con mayor frecuenciase asocia al desarrollo de infecciones enlos pacientes oncológicos.

5. Malnutrición:Un porcentaje muy importante de lospacientes con una neoplasia avanzada pre-sentan cierto grado de malnutrición.Representa otro factor de riesgo para eldesarrollo de infecciones a través devarios mecanismos: alteración de labarrera cutáneo-mucosa, de la funciónfagocítica, disminución de la movilizaciónde los macrófagos y de la función de loslinfocitos (3).

6. Sistema retículo-endotelial y esplenecto-mía:La esplenectomía origina una disminuciónen la producción de anticuerpos y ellosupone que tienen un alto riesgo de sufririnfecciones por gérmenes encapsulados,que además suelen ser de gran virulenciafundamentalmente neumococo (4).

REVISION

Infecciones en el paciente oncológico. Neutropenia febrilInfections in the cancer patients. Febrile neutropenia

I. Rubio, J. Ferreiro, T. Pérez

Servicio de Oncología Médica.Hospital de Cruces, Barakaldo.

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Correspondencia:Dr. I. RubioServicio de Oncología MédicaHospital de Cruces, Barakaldo48903 Barakaldo, BizkaiaRecibido: 9/04/2002Aceptado: 24/02/2003

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I. RUBIO ET AL. – INFECCIONES EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO. NEUTROPENIA FEBRIL

7. Alteraciones de la flora microbianaendógena y exógena:Más del 80% de las infecciones en pacien-tes oncológicos son causadas por microor-ganismos pertenecientes a la flora endó-gena. En estos pacientes, la f loraendógena inocua es sustituida por nuevosmicroorganismos adquiridos en el hospitalhasta en el 50% de los casos y que origi-nan graves infecciones (5). Otro factor quese asocia a cambios en la flora endógenaes el uso de antibióticos, situación muyfrecuente en los pacientes oncológicos.

Fiebre

La definición de la temperatura corporalnormal, establecida en 37o, está basadaen una escasa evidencia científica. Se rea-lizó un estudio con 148 individuos sanos,en la que se comprobó que la temperaturamedia era 36,8o, y que el pico más alto seproducía a la tarde, y que no superabanunca los 37,7o. Por tanto, una tempera-tura oral superior a 37,7o debería conside-rarse anormal (6). Las tomas de tempera-tura deben hacerse siempre en la mismazona, y en general debe evitarse la axilarya que no refleja con seguridad la tempe-ratura corporal. Por otro lado, estudiosrecientes sugieren que la fiebre podríarepresentar una respuesta del huéspedfrente a la infección, ya que podría estimu-lar determinadas funciones del sistemainmune.Hay que tener en cuenta que en lospacientes oncológicos, además de lasinfecciones, puede haber otras causasque condicionen la aparición de fiebre, fun-damentalmente la fiebre tumoral, especial-mente frecuente en: tumores hematológi-cos, presencia de metástasis hepáticas,cáncer colo-rectal y de pulmón, hiperne-froma, hepatocarcinoma, etc. En generalresponde bien a antiinflamatorios no este-roideos o corticoides a dosis bajas.

Infecciones pulmonares

La neumonía es la complicación infecciosaespecífica más frecuente, y la que causamayor morbi-mortalidad en pacientes onco-lógicos. La presentación clínica es típica,con fiebre, esputo purulento, disnea ydolor torácico, y en ausencia de neutrope-nia lo habitual es encontrar algún tipo dealteración radiológica. En estos pacientespuede ser necesario plantear un diagnós-tico diferencial con otras entidades quecursen con una sintomatología similar ydiferentes patrones radiológicos: neumoni-tis rádica, toxicidad por citostáticos (bleo-

micina), metástasis pulmonares, trombo-embolismo pulmonar, hemorragia pulmo-nar, insuficiencia cardíaca, o leucostasis.Se pueden establecer cuatro diferentesgrupos en función del tipo de alteraciónradiológica (infiltrado localizado o difuso) yde la presencia o no de neutropenia,cuyos gérmenes causantes más habitua-les quedan reflejados en la tabla 1.

• Infiltrado localizado sin neutropeniaLa etiología de este tipo de neumonía essimilar a las adquiridas en la comunidadpor la población sana, como son virus(virus sincital respiratorio, adenovirus,parainfluenza), mycoplasma, chlamydia, obacterias como neumococo, h. influenza, yocasionalmente legionella. El tratamientoconsistirá en los antibióticos habitualescomo amoxicilina/clavulánico, eritromi-cina, quinolonas o cefalosporinas de pri-mera generación; si a las 24-48 horas, laevolución es buena, el tratamiento semantendrá durante 10-14 días, en casocontrario, deberán realizarse otras pruebaspara intentar llegar a un diagnóstico espe-cífico. Los pacientes con cáncer de pul-món desarrollan con cierta frecuencia unaneumonía post-obstructiva o absceso pul-monar, causada por anaerobios, que secaracteriza típicamente por esputo fétidoademás de la sintomatología habitual; eltratamiento adecuado consistiría en cefa-losporinas de 2ª o 3ª generación y clinda-micina.Dentro de este apartado, merecen men-ción especial las infecciones por micobac-terias, cuya incidencia entre pacientesoncológicos puede ser del 0,5-1%.Cualquier paciente, neoplásico o no, entratamiento inmunosupresor con citostáti-

cos, radioterapia o corticoides tiene unmayor riesgo de desarrollar una infeccióntanto por mycobacterium tubercolusiscomo por microbacterias atípicas. Se hizoun estudio en el que se observó que laincidencia de infecciones por micobacte-rias entre pacientes con cáncer era un50% mayor que en la población normal, yespecialmente se asocia al cáncer de pul-món y en menor medida, al de cabeza ycuello (7). En general, se trata de unareactivación de primoinfecciones pulmona-res antiguas. Clínicamente, se caracterizapor tos productiva, astenia y fiebre, si éstano está enmascarada por el uso de corti-coides, y radiológicamente, por infiltradoscon o sin cavitación en lóbulos superiores.En estos pacientes también es muchomás frecuente la tuberculosis miliar.La tasa de mortalidad por estas infeccio-nes en los pacientes con cáncer varía enlas series de un 17% a un 50% (8), portanto es importante realizar el diagnósticoprecozmente e iniciar el tratamiento espe-cífico. En caso de sospecha se debe reali-zar un cultivo de esputo y broncoscopia, sise estima necesario. El tratamiento con-siste en las habituales combinaciones detuberculostáticos, hasta conocer la sensi-bilidad específica de la micobacteria. Porotro lado, en estos pacientes son más fre-cuentes las infecciones por micobacteriasatípicas, especialmente myc. kansasii yavium-intracellulare, cuyo tratamiento esmás largo y el pronóstico, peor.

• Infiltrado localizado con neutropeniaEn pacientes neutropénicos, práctica-mente cualquier microorganismo grampositivo o gram negativo, así como unagran variedad de hongos, parásitos y virus

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INFILTRADO LOCALIZADO INFILTRADO DIFUSO

Bacterias BacteriasStrept. pneumoniae, moraxella, Mycobacteria, nocardia, legionella,legionella, mycobacterium, mycoplasma mycoplasma, chlamydiaHongos Hongos

NO NEUTROPENIA Crytococcus, histoplasma, coccidioides Aspergillus, candida, zygomycetes,cryptococcus, histoplasma

Virus VirusVirus sincital respiratorio (VSR). VRS, adenovirus, herpes simplex,adenovirus, influenza varicela-zoster, citomegalovirus, influenzaProtozoos Protozoos

Pneumcystis carinii

Bacterias BacteriasGram positivos y negativos, Micobacterias, nocardia, legionella,micobacterias, nocardia mycoplasma, chlamydiaHongos HongosAspergillus, candida, zygomycetes, Candida, crytococcus, histoplasma

NEUTROPENIA crytococcus, histoplasmaVirus VirusVSR, adenovirus, influenza VSR, adenovirus, herpes simplex,

varicela-zoster, citomegalovirus, influenzaProtozoos Protozoos

Pneumocystis carinii, toxoplasma gondii

TABLA 1Patógenos responsables de neumonías en pacientes oncológicos

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pueden ser los causantes de una neumo-nía, como queda reflejado en la tabla 2.De especial importancia son las neumo-nías causadas por gram negativos, losmás frecuentes pseudomonna aeruginosa,klebsiella, e. coli y enterobacter, por suelevada morbi-mortalidad. De forma gene-ral se puede decir, que en la neutropeniasde menos de 14 días de evolución, estosson los agentes fundamentales, mientrasque las de duración superior a 14 días(por ejemplo, en trasplantes de médula),la causa más frecuente son hongos, can-dida o aspergillus (9).En esta situación se debe empezar loantes posible un tratamiento antibiótico deamplio espectro, que puede consistir enuna combinación de cefalosporinas antip-seudomonnas con un aminoglucósido,mientras que si se trata de una neutrope-nia larga, se debe añadir Anfotericina B. Sino se produce una estabilización o mejoríadel cuadro clínico, es fundamental intentarllegar a un diagnóstico exacto de la causade la neumonía. El método más sencillo yde elevada rentabilidad es realizar unabroncoscopia con un lavado broncoalveolar(BAL). En casos excepcionales, puede lle-gar a ser necesaria una biopsia pulmonarabierta, aunque en la mayoría de loscasos, el tratamiento se realizará de formaempírica.

• Infiltrado difuso sin neutropeniaLas causas de este tipo de neumonía sue-len ser parásitos (p. carinii, toxoplasma),bacterias como micobacterias, nocardia olegionella, mycoplasma, virus y hongos.Dentro de este apartado merecen especialatención las infecciones por pneumocystiscarinii, que sigue siendo la causa más fre-cuente de infiltrados intersticiales enpacientes inmunocomprometidos no neu-tropénicos. Su incidencia no es alta en lospacientes neoplásicos, siendo los demayor riesgo aquellos afectos de linfoma,leucemia y aquellos con tumores sólidosen tratamiento con corticoides (10). Lapresentación clínica suele ser subagudacon una duración mediade los síntomas de4-5 días, que consisten en fiebre, tos noproductiva, taquipnea e hipoxemia. En laradiografía se objetivan infiltrados intersti-ciales bilaterales que del hilio se extien-den hacia la periferia; es rara la presenciade derrame pleural. Es importante llegar aun diagnóstico de certeza, para lo cual laprueba de mayor rendimiento es la bron-coscopia con lavado broncoalveolar; enalgunos casos puede llegar a ser necesa-ria la realización de una biopsia pulmonarabierta. Si la situación clínica o hematoló-gica impiden la realización de una broncos-copia y la sospecha clínica es alta, estáindicado iniciar tratamiento empírico con

trimetroprim-sulfametoxazol. En caso deno mejoría, se asociará pentamidina.

• Infiltrado difuso con neutropeniaEn estos pacientes, la causa más fre-cuente son bacterias, pero adquieren unpapel importante las infecciones por hon-gos, especialmente en las neutropeniasde larga duración, sin poder olvidar tam-poco al pneumocystis carinii. Las infeccio-nes fúngicas constituyen la principal ame-naza en los pacientes neutropénicos quedesarrollan un nuevo infiltrado pulmonarmientras están recibiendo tratamientoantibiótico de amplio espectro. Las neumo-nías por hongos suelen ser una manifesta-ción de una infección diseminada (11). Esde especial importancia la infección poraspergillus fumigatus y flavus, cuyo meca-nismo es la invasión de los vasos sanguí-neos originando bronconeumonías rápida-mente invasivas necrotizantes oinfecciones hemorrágicas con la posibili-dad de causar una hemoptisis masiva. Eldiagnóstico de certeza debe ser histopato-lógico, sin embargo un cultivo de esputo olavado broncoalveolar positivos en el con-texto mencionado puede ser suficientepara iniciar el tratamiento con anfotericinaB. Por tanto, ante un infiltrado difuso enpaciente neutropénico el tratamiento con-sistirá en antibióticos de amplio espectro yAnfotericina B con o sin trimetroprim-sulfa-metoxazol.

Mucositis oral

Tanto la quimioterapia como la radiologíaoriginan con frecuencia ulceraciones de lamucosa oral que se sobreinfectan conrelativa frecuencia. La más frecuente es lacandidiasis oro-faríngea, que generalmentese manifiesta por el muguet típico. El tra-tamiento consistirá en nistatina tópica cono sin fluconacol según la extensión de laslesiones. En casos especialmente gravespuede ser necesaria la administración deanfotericina B a dosis bajas.El virus Herpes Simplex puede ser tambiéncausa de infecciones orales, que muchasveces no se manifiestan por las típicaslesiones vesiculosas y puede ser imposi-ble distinguirlas de las úlceras debidas aquimio o radioterapia. Para el diagnósticoes necesario el cultivo del virus. El trata-miento en pacientes ambulatorios y quepueden hacer uso de la vía oral, se trata-rán con acyclovir a las dosis habituales.En algunos casos pueden darse infeccio-nes más graves como las gingivitis necroti-zantes causadas por anaerobios que setratan con metronidazol o clindamicina.

Esofagitis

Las esofagitis de causa infecciosa sonmás frecuentes en pacientes neutropéni-coa que están recibiendo tratamiento anti-biótico de amplio espectro, siendo rara enpacientes no neutropénicos, en los quepuede aparecer un cuadro clínico similargeneralmente secundario al tratamientocon quimio y/o radioterapia. Los síntomasse instauran de forma subaguda y suelenconsistir en dolor retroesternal, sensaciónde quemazón y odinofagia. El diagnósticodiferencial entre estas dos entidadesrequiere la realización de una esofagosco-pia y biopsia.La candida es la causa más frecuente,seguida de herpes simplex y bacterias, sinolvidar al citomegalovirus que está emer-giendo como un responsable de este cua-dro en pacientes inmunodeprimidos. El tra-tamiento consiste en f luconazol ocotrimazol, siendo necesaria la introduc-ción de la anfotericina B si no hay mejoríaclínica. Si no evoluciona adecuadamente,estaría indicada la administración deforma empírica de acyclovir, especial-mente si no hay posibilidad de realizar unaesofagoscopia.

Infecciones intraabdominales

Las infecciones intra-abdominales son fre-cuentes en los pacientes oncológicos,adquiriendo diferentes característicassegún la presencia o no de neutropenia.Entre los pacientes no neutropénicos, lomás habitual son las gastroenteritis, quesuelen manifestarse por fiebre, dolor abdo-minal y diarrea. Ante un paciente con estasintomatología la valoración se basará enuna exploración física (signos de deshidra-tación), analítica, radiografía simple deabdomen y coprocultivo. Pueden estar cau-sadas por multitud de gérmenes, pero losmás frecuentemente aislados en pacien-tes con cáncer son salmonella y clostri-dium difficile. Si el paciente mantiene unabuena situación, pueden tratarse ambula-toriamente con reposición líquida y antibió-ticos, habitualmente ciprofloxacino.Los pacientes que hayan estado reci-biendo tratamiento antibiótico con ampici-lina, clindamicina o beta-lactámicos pue-den desarrol lar una colit ispseudomembranosa, que se suele mani-festar por fiebre elevada, diarrea y dolorabdominal. El diagnóstico se basa en laidentificación de la toxina del clostridiumen las heces, y el tratamiento se realizacon vancomicina oral.En pacientes con enfermedad avanzadason frecuentes los abscesos abdominales,

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generalmente como consecuencia de laobstrucción, perforación o necrosis deltubo digestivo o de la vía urinaria. Se debesospechar en pacientes oncológicos quese presenten con dolor abdominal y fiebre,y además de las pruebas habituales, esfundamental hacer una ecografía o un TAC.Generalmente están causados por bacilosgram negativos y anaerobios y el trata-miento consistirá en antibióticos de amplioespectro y anaerobicidas, siendo necesa-rio en ocasiones, la realización de un dre-naje quirúrgico.En situación de neutropenia hay dos enti-dades de especial gravedad pero relativa-mente infrecuentes, candidiasis hepatoes-plénica y tiflitis o enteritis necrotizante,cuyas características quedan reflejadas enla tabla 2.Infecciones urinariasLa incidencia de infecciones urinarias varíasegún las series desde un 2-6% hasta un28%, siendo más frecuentes en lospacientes con tumores del área genito-uri-naria. Existen además otros factores quepredisponen a estas infecciones: obstruc-ción causada por el tumor, colocación desondas vesicales, alteración de esfínterespor compromiso medular, radioterapia pél-vica, algunos citostáticos que originan cis-titis químicas que se pueden sobreinfectary secuelas de la cirugía.Los gérmenes más frecuentemente impli-cados son bacilos gram negativos aero-bios, E. Coli, Klebsiella, proteus, y entero-cocos. La sintomatología es la habitual delas infecciones urinarias, debe recogerseun urocultivo y el tratamiento es con losantibióticos habituales que requerirá varia-ciones en función del antibiograma.En situación de neutropenia, puede serdifícil interpretar un urocultivo, y se consi-dera diagnóstico la presencia de 103

UFC/ml en asociación a un síndrome mic-cional. Estos pacientes, sobre todo aque-llos portadores de sonda vesical y en trata-miento antibiótico o corticoideo, sonsusceptibles a infecciones por candida,que se tratarán con fluconazol o anfoteri-cina B.

Infecciones de catéteres vasculares

Es cada vez más frecuente entre lospacientes oncológicos la utilización deaccesos vasculares permanentes, espe-cialmente los reservorios subcutáneos tipoport-a-cath, que permiten la administraciónde quimioterapia en infusión continua yevita las venopunciones repetidas. Sinembargo, entre otras complicaciones estála posibilidad de infección, que puede serde diferentes tipos: infección del punto desalida, del túnel, del bolsillo y bacteriemiao fungemia asociada al catéter.El estafilococo epidermidis es el causantede hasta 60-70% de estas infecciones,pero son posibles por muchos otros pató-genos: estafilococo aureus, bacilos gramnegativos y hongos. El tratamiento, ade-más de antibióticos, puede exigir la reti-rada del reservorio, según la virulencia dela infección.

Neutropenia febril

La Immunocompromised Host Societydefine como neutropenia la presencia deun valor de granulocitos (polimorfonu-cleares y cayados) inferior a 500 elemen-tos/mm3, aunque desde un punto de vistapráctico se consideran también pacientesneutropénicos, aquellos con una cifra infe-rior a 1.000, en los que se prevé unarápida caída de estos valores (12).Clásicamente, la fiebre se definía comouna única determinación superior a 38,5o

o dos o más determinaciones superiores a38o en 12 horas, sin embargo en el año97 se publicaron las guías clínicas de laSociedad Americana de EnfermedadesInfecciosas para el manejo de la neutrope-nia febril, en las que se define la fiebrecomo una única determinación superior a38,3o o un pico febril igual o superior a38o durante por lo menos una hora (13).

Mielosupresión

La hematopoyesis normal es el resultadodel equilibrio entre la producción de célu-las sanguíneas, su supervivencia en el sis-tema vascular y su eliminación en el sis-tema retículo-endotelial. La concentraciónde las células de la sangre suele ser encondiciones normales bastante uniforme,ya que a su vez, la producción de las mis-mas en la médula ósea se mantiene relati-vamente constante.Los fármacos cistotáticos interfieren conuno o más procesos celulares relaciona-dos con la preparación para la divisóncelular o con el propio proceso de la mito-sis. El mecanismo de acción no es especí-fico para unas células concretas, por loque no es posible destruir las célulastumorales sin destruir también célulasconcretas, por lo que no es posible des-truir las células tumorales sin destruir tam-bién células sanas en división. La mieloto-xicidad es la consecuencia más frecuente,así como uno de los principales efectossecundarios limitante de dosis. La dismi-nución cuantitativa del recuento hemáticoes el resultado de la inhibición de la proli-feración de las células progenitoras com-prometidas con una línea celular en lamédula ósea.La reserva celular de la médula ósea nor-mal permite mantener el recuento hemato-lógico periférico estable durante 7-10 díasdespués de la lesión de las células precur-soras hematopoyéticas. Por lo tanto, lavariación en el recuento se hace evidenteentre los días 7-14, y la recuperación seobserva entre los días 21-28. El grado dedepresión depende de los fármacos utiliza-dos, la dosis, la forma de administración yel esquema.Además de la quimioterapia, hay otros fac-tores que influyen en el grado de mielosu-presión:– Edad: Es más grave en mayores de 65

años, que se asocia además con fre-cuencia a cardiotoxicidad.

– Reserva medular baja en relación contratamientos previos de quimioterapia oradioterapia.

– Malnutrición.– Patología orgánica concomitante.

• Factores predisponentes a infecciónLa neutropenia por sí misma es el factorde riesgo más importante para el desarro-llo de infecciones, sin embargo, hay otrosfactores que pueden contribuir a aumentardicho riesgo:– Profundidad de la neutropenia: aquellos

pacientes con menos de 100 mm3 sonlos que tienen el mayor riesgo.

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TABLA 2Infecciones intraabdominales en neutropenia

Candidiasis Hepatoesplénica– Periodo de recuperación de una neutropenia

prolongada.– Dolor en hipocondrio derecho, fiebre y

hepatoesplenomegalia.– Ecografía, TAC o RMN: abscesos intrahepáticos

“en ojo de buey”.– Diagnóstico definitivo: biopsia hepática.– TTO: cursos largos de Anfotericina B + 5-Flucitosina.– Tasa de mortalidad: 50%.

Tiflitis– Neutropenia prolongada y antibióticos de amplio

espectro.– Dolor en fosa ilíaca derecha, fiebre, diarrea y

postración.– Bacterias gram negativas, VPseudomonna– Ecografía: engrosamiento pared intestinal y ascitis.– TTO: tratamiento de soporte, antibióticos y

resección quirúrgica, si fuera necesario.– Tasa de mortalidad: 30-50%.

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tes responsables. En los años 50, el pro-tagonista fundamental era el staphylococ-cus aureus con elevadas tasas de mortali-dad, hasta la aparición de la meticilina. Apartir de los años 60 y 70, emergen congran fuerza las infecciones por gram nega-tivos, y a partir de los 80, se reducen lasinfecciones por gram negativos y aumen-tan otra vez, las causadas por gram positi-vos, en parte debido al uso cada vez máshabitual de los catéteres venosos perma-nentes. Además estamos asistiendo a unaumento de procesos debidos a gérmenesresistentes a antibióticos, hongos,pneumpcystis carinii y micobacterias. Sinembargo, en nuestro centro siguen siendomás frecuentes las infecciones por gramnegativos, cuya morbi-mortalidad es muysuperior a la de los gram positivos.

Tratamiento de la neutropenia febril

La neutropenia febril es una situación deriesgo, en la que la posibilidad de compli-caciones graves es del 21%, y la tasa demortalidad varía según las series desdeun 4% a un 30%, por dicho motivo esimportante actuar con rapidez. Ademásdel tratamiento de soporte habitual decualquier proceso infeccioso, la principaldiferencia es la necesidad de realizar untratamiento antibiótico empírico lo antesposible. La introducción de este conceptohizo reducir drásticamente las tasas demorbi-mortalidad en los pacientes oncoló-gicos. El tratamiento antibiótico debe serde amplio espectro, existiendo una granvariedad de pautas, si bien la más utili-zada es una combinación de una cefalos-porina de 3ª generación (ceftazidima) conun aminoglucósido (amikacina), asociando

vancomicina en caso de persistencia de lafiebre tras 72 horas. Si el paciente per-siste febril tras 7 días de antibioterapiade amplio espectro, debe sospecharseuna infección por hongos y está indicadoiniciar tratamiento con anfotericina B.Estas pautas generales deben cambiarseen función de los resultados de los culti-vos y del antibiograma.La duración del tratamiento antibiótico noestá claramente establecida, pero en lasguías prácticas previamente mencionadasse establece el algoritmo reflejado en lafigura 1 (13).Además del tratamiento antibiótico, existela posibilidad de administrar factores esti-muladores de colonias hematopoyéticas;sin embargo, su utilidad en cuanto a redu-cir el tiempo de neutropenia no se hademostrado en todos los estudios. No sedeben utilizar de forma rutinaria, y las indi-caciones establecidas son: neumonía,hipotensión, celulitis o sinusitis severas,infección fúngica sistémica y fracaso mul-tiorgánico secundario a sepsis (13).De forma estándar, se considera que lapresencia de una neutropenia febrilrequiere la hospitalización del pacientepara tratamiento y control, sin embargo, enlos últimos años, muchos de los estudiosrealizados van encaminados a reconocerneutropenias febriles de bajo riesgo quepuedan ser tratadas de forma ambulatoriacon antibióticos orales. Clásicamente, sehan establecido una serie de factores queconfieren un alto o bajo riesgo a la situa-ción y que se han recogido en la tabla 6, yrecientemente se ha publicado una escalade riesgo que permite reconocer neutrope-nias febriles de bajo riesgo (16), cuyo trata-miento podría ser ambulatorio o con ingre-sos hospitalarios cortos. Si bien la

I. RUBIO ET AL. – INFECCIONES EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO. NEUTROPENIA FEBRIL

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TABLA 4Patógenos más habituales según los factores predisponentes

GRANULOCITOPENIABacilos Gram Negativos- Escherichia coli- Pseudomonnas aeruginosa- Klebsiella pneumoniaeCocos Gram Positivos- Staphylococcus epidermidis- d-Streptococcus spp.- Staphylococcus aureusLevaduras- Candida albicans y tropicalisHongos filamentosos- Aspergillus flavus y fumigatus

ALT. INMUNIDAD CELULARBacterias- Listeria monocytogenes- Salmonella- Mycobacterium tuberculosis- M. avium/intracellulare- Legionella pneumophilaHongos- Criptococcus neoformans- Histoplasma capsulatum- Coccidioides immitisVirus- Herpes Simplex- Varicella-zoster- Citomegalovirus- Epstein-Barr virusProtozoos- Pneumocystis carinii- Toxoplasma gondii- CryptosporidiumHelmintos- Strongyloides stercolaris

ALT. INMUNIDAD HUMORALBacterias- Streptococcus pneumoniae- Haemophilus influenzae

TRANSFUSIONESVirus- Hepatitis B y C- Citomegalovirus

CATETERES VASCULARESPuerta de entrada- Staphylococcus epidermidis- Staphylococcus aureusTúnel- Staphylococcus epidermidis- Staphylococcus aureus

TABLA 3Localizaciones más frecuentes deinfección en neutropenia febril

• Boca y faringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25%

• Tracto respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . .25%

• Piel, tejidos blandos y catéter . . . . . . . . .15%

• Región perianal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10%

• Tracto urinario . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5-10%

• Nariz y senos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5%

• Tracto gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . .5%

• Otras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10%

– Duración de la neutropenia: a medidaque aumenta la duración aumenta elriesgo.

– Función fagocítica: puede estar alteradacomo consecuencia de la enfermedad odel tratamiento inmunosupresor.

– Estado de la inmunidad celular y humoraldel paciente.

– Alteración de las barreras físicas: muco-sitis, catéteres.

– Microflora endógena del paciente omicroorganismos adquiridos en el hospi-tal o en la comunidad (14).

• Valoración preantibióticaUna vez que hemos establecido que esta-mos ante una neutropenia febril, lo pri-mero que hay que realizar es una anamne-sis y una rigurosa exploración física,atendiendo con especial interés las locali-zaciones más frecuentes de infección enestos pacientes (tabla 3).Las exploraciones complementarias quese deben solicitar son: hemograma com-pleto, con recuento y fórmula leucocitaria,bioquímica básica, estudio de coagulación,sedimento urinario y radiografía de tórax.Se deben extraer dos hemocultivos devena periférica, y del reservorio o catétercentral, en caso de ser portadores de losmismos. En cuanto a cultivos de otraspotencialidades puertas de entrada, sóloestán indicados en caso de presencia desíntomas sospechosos.En cuanto a otras técnicas de imagen,ecografía, TAC o RMN, pueden ser muy úti-les, pero generalmente se realizan encaso de fiebre persistente a pesar de untratamiento antibiótico adecuado.

• Etiología de las infeccionesEn primer lugar hay que tener en cuentaque entre un 50-70% de los episodios defiebre en neutropenia son de etilogía infec-ciosa, sin embargo, la causa no se podráclarificar hasta en un 60-70% de los casos(15). Los patógenos habitualmente impli-cados están reflejados en la tabla 4, sinembargo a lo largo de las décadas, hahabido cambios sustanciales en los agen-

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I. RUBIO ET AL. – INFECCIONES EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO. NEUTROPENIA FEBRIL

tendencia para un futuro próximo es laambulatorización de estas neutropeniasfebriles de bajo riesgo, la práctica actualsigue siendo la de ingresar, salvo que seanreclutados para estudios.

• Antibioterapia profilácticaEs una práctica bastante extendida la admi-nistración de antibióticos por vía oral deforma profiláctica a pacientes con neutrope-nia pero sin fiebre. Algunos estudios handemostrado que la administración dedichos fármacos en una fase precoz de laneutropenia puede reducir el número de epi-

sodios de fiebre y de procesos infecciosos,pero sin disminuir las tasas de mortalidad.Como contrapartida, dichos medicamentosno están exentos de efectos secundarios,además de favorecer la aparición de gérme-nes resistentes. Los dos más utilizados sonel trimetroprim-sulfametoxazol y las quinolo-nas, y ocasionalmente el fluconazol. Elgrupo de expertos que han elaborado lasguías clínicas (13) llega a la conclusión deque no se deben administrar de forma ruti-naria, debiendo individualizar la indicaciónen cada paciente en función de la existen-cia de otros factores de riesgo que puedan

favorecer las infecciones (mucositis, catéte-res, neutrófilo <100 mm3, instrumentaciónprevia, neumonitis obstructiva, etc.).

Referencias bibliográficas

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DURACION DEL TTOANTIBIOTICO

AFEBRIL EL 3º DIA

Neut <500 mm3

el día 7

Suspender tras 7 días

Continuar 2 semanas

Bajo riesgoClínicamente bien

Alto riesgoNeut <100 mm3

MucositisInestable

Suspender 4-5 díasdespués de larecuperaciónhematológica

Revaloración

Suspender si no hayfoco de infección

y estable

Suspender tras 5-7días febril

Continuarantibióticos Revaloración

Neut >500 mm3

el día 7 Neut >500 mm3 Neut >500 mm3

FIEBRE PERSISTENTE

Figura 1. Algoritmo de duración del tratamiento en Neutropenia Febril.

TABLA 6Factores de riesgo en Neutropenia Febril

BAJO RIESGO

• Neutropenia de duración esperada corta (≤ 7 días).• Tumor sólido o quimioterapia de mantenimiento en

leucemias.• Ausencia de comorbilidad médica seria.• Fiebre sin focalidad infecciosa aparente.

ALTO RIESGO

• Neutropenia de duración esperada larga (≤ 7 días).• Tratamiento de inducción de leucemias o

trasplante de médula ósea.• Comorbilidad seria al diagnóstico:

- hipotensión sistémica- estado mental alterado- cambios neurológicos- insuficiencia respiratoria- deshidratación- dolor abdominal- hemorragia- insuficiencia cardíaca o arritmia- infección del túnel del catéter o celulitisextensa- insuficiencia renal aguda o hepática

• Bacteriemia, neumonía, infecciones seriasdocumentadas.

• Edad superior a 65 años.• Desarrollo de la neutropenia febril durante un

ingreso hospitalario.

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