I. RESUMEN

En la siguiente practica se realizó la síntesis de la azlactona del ácido benzoilaminocinámico la cual es una de las tantas azlactonas que son compuestos derivados de 5-(4H)-azlactona, que poseen un grupo "ilideno" (un radical etileno con un grupo sustituyente en el carbono 2 del radical) en el carbono 4, y un grupo fenilo en la posición 2; quedándose sin átomos de hidrógeno en el anillo de azlactona.

En la cual para sintetizar se usó la síntesis de aminoácidos de Erlenmeyer-Plöch la cual no dios resultados positivos ya que se obtuvo una muestra que fue de 1.68 g. Que representó un rendimiento cercano al 55%, aunque no se acerca al 75-80% que indica la bibliografía. Para esta síntesis hay que tener mucho cuidado al momento de filtrar al vacío ya que a pesar de los lavados siempre queda muestra en el balón y disminuye nuestro rendimiento.

1

II. INTRODUCCIÓN

Las azlactonas y en especial las 5 (4H) azlactonas, también conocidas como azlactonas, son un importante grupo de compuestos heterocíclicos, debido a que han demostrado ser sustancias biológicamente activas y además desempeñan un importante rol como precursores en la síntesis de un gran número de moléculas orgánicas. Dentro de las familias de compuestos que se pueden obtener a partir de estas sustancias se encuentran, entre otras; aminoácidos, aminoalcoholes, amidas y péptidos. Por su parte, los derivados de las azlactonas (incluidas las benzazlactonas) ya sean naturales o sintéticos, poseen actividad biológica relevante, por lo que se han propuesto como agentes pesticidas, antimicrobianos, anti-VIH, anticonvulsivos y antitumorales, entre muchas otras.

Las 5 (4H) azlactonas se preparan fácilmente a partir de N-aminoácidos protegidos, como es el caso del ácido hipúrico, vía una reacción de deshidratación con un aldehído, anhídrido acético y catalizada por acetato de sodio. El ácido hipúrico (del griego: hyppos, caballo; ouron, orina) es un ácido orgánico encontrado mayoritariamente en la orina de los caballos y otros herbívoros. El ácido hipúrico se cristaliza en prismas romboédricos que son fácilmente solubles en el agua caliente, funden a 187ºC y se descomponen alrededor de los 240ºC. Es hidrolizado fácilmente con solución de NaOH caliente para generar el ácido benzoico y la glicina. La síntesis del ácido hipúrico se realiza a partir de cloruro de benzoilo y glicina en un medio de reacción alcalino.

2

III. FUNDAMENTO TEÓRICO

Las azlactonas son compuestos derivados de 5-(4H)-azlactona, que poseen un grupo "ilideno" (un radical etileno con un grupo sustituyente en el carbono 2 del radical) en el carbono 4, y un grupo fenilo en la posición 2; quedándose sin átomos de hidrógeno en el anillo de azlactona:

1. Azlactona:

El término azlactona puede hacer referencia a 5 compuestos químicos diferentes. La azlactona es el nombre general que se le da al oxazol con un grupo cetona. Las 5 azlactonas posibles (dependiendo de que el grupo cetona esté en la posición 2, 4 o 5 y de donde se localice el doble enlace del oxazol), son:

2-(3H)-azlactona. 2-(5H)-azlactona. 4-(5H)-azlactona. 5-(2H)-azlactona. 5-(4H)-azlactona.

Todos son isómeros de posición entre sí, difiriendo en la posición del grupo cetona unido al oxazol.

También es un alérgeno químico utilizado para los experimentos inmunológicos, en particular para los experimentos sobre la hipersensibilidad de tipo retardado. Su nombre químico sistemático es 4-etoximetilen-2-feniloxazol-5-ona y se encuentra disponible comercialmente. La estructura química de este alérgeno es la siguiente:

Este alérgeno es un derivado de la 5-(4H)-azlactona, con un grupo fenilo en la posición 2 y un grupo etoximetileno en la posición 4.

2. Síntesis de azlactonas:

3

El método más general y más usado es el de la síntesis de aminoácidos de Erlenmeyer-Plöch. Fue Emil Erlenmeyer el que le dio nombre a estos compuestos bastante fácil de sintetizar.

Con base en lo anterior, en esta práctica se pretende sintetizar la azlactona 4-benciliden-2-fenil-2-oxazolin-5-ona a partir del ácido hipúrico empleando una reacción de condensación con benzaldehído en anhídrido acético y catalizada por acetato de sodio. El ácido hipúrico será previamente obtenido a partir de la glicina vía una reacción de N-benzoilación. La pureza del intermedio y del producto final se evaluaran determinando el punto de fusión de los compuestos y finalmente sus estructuras moleculares se estudiaran obteniendo los espectros infrarrojos (IR). Siempre que fuese posible se recomienda confirmar la presencia del grupo funcional mediante pruebas cualitativas de identificación.

En la bibliografía se describe la síntesis de azlactonas de diversas maneras:

Síntesis de aminoácidos de Erlenmeyer-Plöch. Usando líquidos iónicos como medio de reacción. Obtenerlo por etapas (para obtener mejores rendimientos). Si se parte

del ácido hipúrico y anhídrido acético se obtiene la 2-fenil-5-(4H)-azlactona:

Una vez obtenido esta azlactona, por una reacción similar a la condensación de Knoevenagel, se pueden obtener diversas azlactonas con grupos R bastante variados. Conalúmina y un aldehído, a partir de la 2-fenil-5(4H)-azlactona, se pueden obtener las azlactonas:

3. Reactividad general de azlactonas:

4

Las azlactonas tienen la posibilidad de reaccionar en el anillo aromático, con los hetero átomos, romper la lactona, hidrogenarse los dobles enlaces, producirse la reacción dehidrogenólisis, cicloadiciones en el doble enlace del carbono 4 de la azlactona, etc.

a. Reacciones de hidrólisis:

Los ácidos carboxílicos, sin duda, pueden causar la fisión anillo de las azlactonas, incluso en la ausencia de agua. La hidrólisis básica de 4-(4'-acetoxibenzilideno)-2-metil-5-azlactona da el acetato de enol correspondiente. Por otra parte, el tratamiento de con ácido acético de la misma azlactona proporciona el otro derivado de acetato de enol que puede observarse en la siguiente figura:

5

IV. DETALLES EXPERIMENTALES

1. Materiales

Balón y refrigerante Baño María Plancha de calentamiento con agitación magnética

2. Reactivos

Acido hipúrico Anhídrido acético Acetato de sodio anhidro Alcohol

Procedimiento experimental

FECHA: 23-05-14

Se colocó el acetato de sodio en la estufa a 120°C por 30 minutos. Pasado el tiempo, se llevó al desecador para lograr una temperatura ambiente sin que la muestra coja humedad.Mientras tanto, se pesaron 3,379g de ácido hipúrico y se colocó en un balón de una boca.

Una vez listo el acetato de sodio, se pesaron 1,538g y se agregaron también al balón de una boca antes mencionado.

Se midió 5,4 mL de anhidro acético y se añadió al balón de una boca, junto con el magneto. Se observó una solución blanca.

6

Se tuvieron que agregar 8mL más de solvente, debido a que la cantidad agregada no era suficiente.

Se llevó a baño maría con agitación constante a 900 rpm con una temperatura del agitador indicando 300°C. Cuando el baño llegó a una temperatura de 70°C el color blanco de la solución cambió a amarillo y se disminuyó a 600 rpm.

A los 20 minutos, y T °= 76°C la solución se tornó amarilla transparente.

A los 4 minutos, la solución cambió a un color amarillo más opaco con algunas partículas suspendidas.

Al minuto, la mezcla se espesó y se subió las revoluciones del agitador a 800 rpm. A los 20 minutos, comenzó a tomar un color amarillo más oscuro y se espesó aún más; se subieron las revoluciones a 1020 rpm.

A los 19 minutos, cambió a un color amarillo más intenso (más claro) y se subió las revoluciones a 1060 rpm.

A los 44 minutos, se quitó el baño de calentamiento y se agregaron 7,5mL de etanol al balón, se retiró el magneto y se dejó enfriar. Luego, se tapó el balón y se almacenó por una semana.

7

FECHA: 29-05-14

El producto contenido en el balón se filtró al vacío a 10 KPa o 100mmHg. Se lavó el filtrado con dos porciones de etanol a 5°C; después, se lavó con agua hirviendo y la bomba se encontraba a 50 KPa o 390mmHg.

Se dejó la muestra en una luna de reloj en la estufa a 37°C por un día aproximadamente.

FECHA: 30-04-14

Se retiró la luna de reloj de la estufa y se pesó, obteniéndose 3,495g de producto.Se midieron 60mL de acetona y se colocó todo un balón de una boca para la recristalización.

Se recristalizó a temperatura del baño de 60°C y 1050 rpm, hasta que todo el sólido se disolvió.

Se reservó el balón con el producto por una semana.

FECHA: 06-05-14

Se filtró el producto contenido en el balón a 500mmHg y se lavó con pequeñas porciones de acetona fría. Lo que iba recristalizando en el Erlenmeyer se volvió a filtrar, obteniéndose 2 productos de la misma naturaleza pero diferente aspecto. El primero, tenía un aspecto como de agujas amarillas; la otra, tenían apariencia de polvo amarillo. El peso obtenido entre los

dos fue de 1.64g.

V. RESULTADOS

8

Acido hipúrico Anhídrido Acético Producto

179.17 g/mol 102.09 g/mol 160.12 g/mol

0.0188 mol 0.0053 mol

Como el reactivo limitante es el ácido hipúrico, la cantidad de moles de la azlactona debería ser igual a 0.037 mol. Ahora hallamos el peso de la azlactona teórica:

160,12 g/mol → 1 mol

x → 0.0188 mol

x = 3.0102 g

La masa teórica obtenida de la azlactona es 3.0102 g, y la masa experimental obtenida fue de: 1.68 g

Rendimiento de la reacción = WexperimentalWteórico

x100%=1.683.0102

x100=55.81%

Punto de fusión Teórico: 160-162oC

Punto de fusión del producto impuro:

Punto de fusión del producto puro:

9

VI. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Se obtuvo un porcentaje de rendimiento bastante aceptable, sin embargo, se puedo haber conseguido mejores resultados tomando en cuenta lo siguiente:

• Como fue necesario dejar las muestras de una semana a otra, se perdió muestra al trasvasar del vaso al balón de una boca.

• También, se perdió producto en el momento de filtración, se pudo notar en los residuos que no quedaba muestra precipitada. A pesar, que se volvió a filtrar, es imposible recuperar todo el producto.

• Hay que tomar en cuenta, que en toda síntesis se obtienen productos secundarios por lo que el rendimiento jamás será de un 100%.

• Se concluyen todos estos errores debido a que en un comienzo se pesó 3,4950g y se terminó con un peso de 1,6400.

El producto recristalizado, tenía aspecto de agujas amarillas muy uniformes. No presentaba olor y era muy poco denso. Al contacto se hacía polvo inmediatamente.

Se obtuvo otro producto del filtrado de los residuos del primer filtrado, éste tenía un aspecto completamente diferente, era un polvo, de un color amarillo menos intenso, amarillo pastel, de textura pastosa. También era inodoro.

Hay que tener en cuenta que todo el tiempo se tuvo que revisar la temperatura menor de 85°C, debido a que la azlactona podría no formarse y se romperían enlaces.

Se debió filtrar con alcohol frío debido a que cualquier azlactona en caliente reacciona con alcoholes.

10

VII. CONCLUSIONES

Se llegó a las siguientes conclusiones:

• Debido a que no usamos un aldehído aromático, como es el benzaldehído, el porcentaje de rendimiento también disminuyó, ya que la reacción no es tan direccionada, permitiendo que aparezcan productos secundarios que no se desean pero siempre aparecen.

• Las aguas madres resultado de las filtraciones aun poseen una gran cantidad de producto y es necesario tratarlas de manera adecuada.

• El control de la temperatura influye de forma directa a la eficiencia de la reacción.

11

VIII. RECOMENDACIONES

• Tomar en cuenta la estereoquímica a la hora de realizar la síntesis.

• Elegir correctamente el solventa para la recristalización, ya que esta molécula es muy reactiva. En nuestro caso se eligió acetona frente al benceno puesto que el primer solvente funciona mejor para la recristalización y es menos dañino para la salud

• Tener sumo cuidado con la temperatura de la reacción, si esta es muy elevada la reacción puede tomar otro camino.

• Se recomienda sujetar bien el equipo de reflujo para evitar posibles fugas de agua.

• Luego de filtrado al vacío si se observa que la parte que queda en el matraz está muy cargada aun de producto, se recomienda filtrar de nuevo esta solución y ponerla en la estufa sin juntarla con el producto del primer filtrado.

12

IX. BIBLIOGRAFÍA

1. Páginas web consultadas:

• http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3123/crg5de6.pdf?sequence=5

• https://www2.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/virttxtjml/Spectrpy/InfraRed/infrared.htm

• http://www.oepm.es/pdf/ES/0000/000/02/09/24/ES-2092495_T3.pdf

• http://www.merckmillipore.com/is-bin/INTERSHOP.enfinity/WFS/Merck-PE-Site/es_ES/-/PEN/ViewPDF-Print.pdf?RenderPageType=ProductDetail&CatalogCategoryID=Wt6b.s1L6pAAAAEWpOEfVhTl&ProductUUID=noyb.s1OU1IAAAEZCco80Y1O&PortalCatalogUUID=t02b.s1LX0MAAAEWc9UfVhTl

• http://www.quimica.unam.mx/IMG/pdf/12etanol.pdf

• http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/FichasTecnicas/FISQ/Ficheros/501a600/nspn0565.pdf

• http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/FichasTecnicas/FISQ/Ficheros/201a300/nspn0209.pdf

13

X. APÉNDICE

1. Cuestionario

a. Proponga una síntesis de otra Azlactona.

La treonina es un aminoácido de tipo polar debido a su grupo hidroxilo. En la naturaleza, este aminoácido se encuentra en forma L-treonina, mientras que la D-treonina se tiene que sintetizar en el laboratorio. Para la síntesis de (4Z)-4-etilideno-2-fenil-1,3-oxazol-5 (4H)-ona (ver esquema 1) se partió de la mezcla racémica de la treonina, es decir, la DL-treonina.

El primer paso es la benzoilación de la amina. El método clásico consiste en la utilización de cloruro de benzoilo en el seno de la piridina, pero la DL-treonina tiene el problema de ser insoluble en ese disolvente orgánico, así que se decidió realizar la benzoilación en el seno de agua, utilizando un exceso de cloruro de benzoilo, tal y como se muestra en la siguiente imagen:

La reacción se realiza a 0°C y con agitación enérgica, debido a que el cloruro de benzoilo y el agua son inmiscibles. Posteriormente, se debe eliminar el ácido benzoico resultante de la hidrólisis del cloruro. Para minimizar este subproducto, se debe añadir el cloruro de benzoilo muy lentamente. El rendimiento global es del 70%. Cabe destacar la quimioselectividad de la reacción, ya que se “benzoila” exclusivamente el grupo amino de la DL-treonina.

El siguiente paso es el cierre del anillo de la Azlactona utilizando nuevamente cloruro de benzoilo. En esta ocasión debe utilizarse la benzoilación clásica en piridina, tal y como se muestra en la Figura 1, ya que el producto intermediario es insoluble en agua.

En el segundo paso, al realizar la reacción en piridina, la formación de ácido benzoico es inferior a si se hubiera realizado en agua, siendo innecesario utilizar un gran exceso de cloruro de benzoilo, a diferencia de la benzoilación de la amina. Además, el rendimiento es superior, alcanzando un 87%. También cabe destacar que esta última reacción es estéreo selectiva, ya que se obtiene únicamente el isómero Z de (4Z)-4-etilideno-2-fenil-1,3-oxazol-5 (4H)-ona

14

b. ¿Cuál es la importancia sintética de la azlactona? Ejemplos

Los productos de azlactona encuentran utilidad siendo intermedios sintéticos, por ejemplo, en sistemas reticulantes para polímeros.

También, han sido descritas diversas aplicaciones de estos polímeros en la industria fotográfica, como aglutinantes para emulsiones fotográficas para sustituir una parte de la gelatina, como emulsiones fotosensibles de haluros de plata, como mordientes escindibles de bases para un tratamiento mejorado de películas, como envolturas fuertemente adherentes para fibras ópticas

c. ¿Cuáles serían los resultados si la azlactona se recristalizara en caliente?

Los resultados no serían buenos porque hay que tener en cuenta que en caliente las azlactonas reaccionan con los alcoholes.

d. ¿Cómo lograría transformar la azlactona en ácido libre?

Éste producto se reduce a continuación, y se hidroliza para dar el α-aminoácido. Por ejemplo, (±)-fenilalanina se puede obtener un rendimiento de aproximadamente 65% en el tratamiento de la azlactona a continuación con fósforo rojo y ácido yodhídrico acuoso

La reacción de Erlenmeyer procede mucho más fácilmente que la reacción de Perkin, por ejemplo, la condensación anterior se completa después de aproximadamente 1 hora a 100 ° C. Sin embargo, si el acilglicina no puede

15

formar una azlactona (por ejemplo, benzoil-N-metilglicina) la condensación se produce mucho menos fácilmente.

2. Tipos de Baños

a. Baño de María

Los baños de María son muy efectivos cuando se requieren temperaturas por debajo de 80°C. Normalmente se llena parcialmente un vaso de precipitados de 250 o 400 mL y se coloca sobre la plancha calefactora. Se asegura un termómetro en contacto con el agua y puede ser necesario cubrir el vaso de precipitados con un papel de aluminio para evitar la evaporación del agua si el experimento requiere largo tiempo, o se hace a temperatura elevada. Un esquema del baño de María se muestra en la siguiente figura:

El agua caliente puede tener alguna ventaja sobre el uso de mantas calefactoras debido a que la temperatura en el baño es más uniforme, especialmente si se usa un agitador eléctrico. Adicionalmente, es más fácil establecer una temperatura baja con el uso del baño que con los otros métodos descritos, y además la temperatura de la mezcla en proceso está muy próxima a la del agua del beaker lo que permite un mejor control de las condiciones de la reacción.

b. Baño en aceite

Los baños en aceite son en esencia lo mismo que los baños de María con la diferencia de que se utiliza algún aceite en lugar del agua. Son apropiados

16

cuando las temperaturas que se quieren alcanzar superan los 100°C. Para estos baños es importante usar vasos de precipitados de paredes muy gruesas para contener el aceite.

Debido a que los aceites tienen una alta capacidad calorífica y se calientan lentamente puede resultar conveniente calentar parcialmente el aceite del baño mientras se prepara el experimento. No debe usarse aceite mineral ordinario para los baños en los que la temperatura supera los 200°C, por encima de esa temperatura el baño puede auto inflamarse y la combustión del aceite caliente no se apaga fácilmente. Si el aceite comienza a producir humos es porque está muy cerca de la inflamación espontánea y hay que descontinuar el calentamiento inmediatamente.

Nunca debe caer agua en el aceite caliente, esto producirá salpicaduras que producen serias quemaduras. Nunca utilice un aceite en el que es obvia la presencia de agua y tenga presente que la vida del aceite en el baño es limitada, cuando comienza a tornarse oscuro es mejor desecharlo debido a que en estas condiciones el punto de auto-ignición baja.

Además del aceite mineral ordinario existen otros aceites que se usan para baños entre ellos los aceites de silicona, el polietilenglicol en diversos grados de polimerización, ciertas ceras o parafinas e incluso el aceite comestible. Los polietilenglicoles de alto peso molecular así como las ceras y parafinas son sólidos a temperatura ambiente y esto puede ser una ventaja en la manipulación sin derrames así como en el almacenamiento.

c. Baños de arena

En algunos casos es conveniente el uso de baños de arena, la arena proporciona una buena vía para el calentamiento uniforme de la mezcla. Para preparar un baño de arena se debe poner una capa de esta de alrededor de 1 cm de grueso como mínimo en un plato de cristalización sobre la plancha calefactora y su funcionamiento y montaje es muy parecido a los baños de aceite y de María.

Como la arena se calienta lentamente lo mejor es hacer una especie de calibración del baño con tiempo suficiente para tener una idea de en qué posición de debe poner el botón de control de la plancha calefactora para llegar a la temperatura que se quiere en la arena. Hecho esto, se puede colocar el frasco con la mezcla para comenzar el proceso.

No caliente la arena más de 200°C porque se puede romper el plato de cristalización. Debido a la mala conductividad calorífica de la arena, la zona del fondo de la capa más cercana a la plancha de calefacción está más caliente que la zona cerca de la superficie exterior y esta situación puede aprovecharse, de modo que si se quiere calentar la mezcla más rápidamente hasta la ebullición el frasco se profundiza en la arena y una vez alcanzada la temperatura se puede subir a zonas más cerca de la superficie para estabilizar el proceso sin tener que manipular el control de temperatura del aparato.

17

d. Bloques de aluminio

Otra forma de calentar frascos con la plancha calefactora es usando bloques de aluminio. Estos bloques son planchas gruesas de aluminio en las que se practican agujeros donde se alojan los frascos, son especialmente útiles para calentar los matraces de fondo redondo, y en un mismo bloque puede haber agujeros de diferente diámetro para dar cabida a frascos de distintos volúmenes. En todos los casos existe un agujero pequeño para insertar un termómetro y conocer la temperatura del bloque.

Los bloques de aluminio presentan algunas ventajas, entre estas:

• El metal se calienta muy rápido.

• Se pueden alcanzar temperaturas altas.

18

• Los bloques se pueden enfriar rápidamente si se toman con una pinza y se sumergen en agua.

• Son baratos y duraderos.

• Se pueden fabricar en cualquier taller de maquinado.

3. Fichas de seguridad

Se adjuntan las fichas de seguridad de los reactivos usados en esta síntesis.

19