Documento GMP21Serie de Informes Tcnicos de la OMS823COMITE DE EXPERTOS DE LA OMSEN ESPECIFICACIONES PARALAS PREPARACIONES FARMACUTICAS32 InformeOrganizacin Mundial de la SaludGinebraLa Organizacin Mundial de la Salud es un organismo especializado de las Naciones Unidas que se ocupa fundamentalmente de asuntos sanitarios internacionales y salud pblica. Por conducto de esta organizacin, creada en 1948, los profesionales de la salud de unos 170 pases intercambian sus conocimientos y experiencias con el objeto de que todos los ciudadanos del mundo puedan alcanzar en el ao 2000 un grado de salud que les permita llevar una vida social y econmicamente productiva.Mediante la cooperacin tcnica directa de sus Estados Miembros y el fomento de dicha cooperacin entre stos, la OMS promueve el establecimiento de servicios completos de salud, la prevencin y la lucha contra las enfermedades, el mejoramiento de las condiciones ambientales, la formacin y el perfeccionamiento de los recursos humanos para la salud, la coordinacin y el desarrollo de las investigaciones biomdicas y sobre servicios de salud, y la planificacin y ejecucin de programas de salud.Un programa tan vasto comprende actividades muy variadas, entre las que cabe destacar el establecimiento de sistemas de atencin primaria de salud que alcancen a todas las poblaciones de los Estados Miembros; el mejoramiento de la salud maternoinfantil; la lucha contra la desnutricin; la lucha contra el paludismo y otras enfermedades transmisibles, como la tuberculosis y la lepra; la coordinacin de la estrategia mundial de prevencin y lucha contra el SIDA; conseguida ya la erradicacin de la viruela, el fomento de la inmunizacin en masa contra cierto nmero de otras enfermedades evitables; el mejoramiento de la salud mental; el abastecimiento de agua potable; y la formacin de personal de salud de todas las categoras.El mejoramiento de la salud en todo el mundo requiere tambin la colaboracin internacional en ciertas actividades como el establecimiento de patrones internacionales para sustancias biolgicas y de normas sobre plaguicidas y preparaciones farmacuticas; la formulacin de criterios de higiene del medio; la recomendacin de denominaciones comunes internacionales para medicamentos; la administracin del Reglamento Sanitario Internacional; la revisin de la Clasificacin Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud; y la compilacin y difusin de estadsticas de salud.De acuerdo con los intereses y prioridades de la Organizacin y sus Estados Miembros, las publicaciones de la OMS ofrecen informacin autorizada y orientacin destinada a promover la salud y prevenir y controlar la enfermedad. La Serie de Informes Tcnicos de la OMS contiene las observaciones de diversos grupos internacionales de expertos que asesoran a la OMS, proporcionndole la informacin tcnica y cientfica ms reciente sobre una amplia gama de problemas mdicos y de salud pblica. Los miembros de estos grupos de expertos, que no perciben remuneracin alguna, prestan servicio a ttulo personal y no como representantes de gobiernos o de otros organismos. El precio de la suscripcin anual a esta serie, que comprende de 12 a 15 informes, es de 120 francos suizos (84 francos suizos en los pases en desarrollo).PUBLICACIONES SELECTAS DE LA OMS DE POSIBLE INTERES SOBRE EL TEMA Precio(Fr.s.)*Farmacopea Internacional, tercera edicinVolumen 1: mtodos generales de anlisis. 1980 (238 pginas)24,-Volumen 2: normas de calidad. 1983 (378 pginas)36,-Volumen 3: normas de calidad. 1989 (420 pginas)64,-Pruebas bsica para sustancias farmacuticas. 1992 (v + 138 pginas)24,-Pruebas bsicas para sustancias farmacuticas.1986 (198 pginas)34,-Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las PreparacionesFarmacuticas.31_ informe. OMS, Serie de Informes Tcnicos, 1990 (84 pginas) 9,-Uso de medicamentos esenciales.Quinto informe del Comit de Expertos de la OMS.OMS, Serie de Informes Tcnicos, No. 825, 199_ ( pginas) 10,-International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances.Cumulative list No. 8.1992 (x/vi + 692 pginas)140,-Sustancias Biolgicas: Patrones y Reactivos de Referencia Internacionales, 1990199_ ( pginas) 19,-Pautas para establecer polticas farmacuticas nacionales1988 (69 pginas) 11,-Criterios ticos para la promocin de medicamentos1988 (16 pginas) 8,-Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos.42_ informe.OMS, Serie de Informes Tcnicos, No. 822 ( pginas) 12,-Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos.41_ informe.OMS, Serie de Informes Tcnicos, No. 814 ( pginas) 11,-Para ms detalles sobre stas y otras publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud,dirjase a Distribucin y Ventas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra, Suiza.Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos convocado por la Organizacin Mundial de la Salud para que examine diversos asuntos relativos a la garanta de la calidad de los productos farmacuticos y las especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacuticas. Siendo de especial inters para los servicios nacionales de reglamentacin farmacutica, el informe contiene recomendaciones sobre las prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticos, y pautas provisorias para la inspeccin de los fabricantes de productos farmacuticos y para la aplicacin del Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional. Se examinan diversos temas relacionados con el progreso de la Farmacopea Internacional, como tambin cuestiones vinculadas a la estabilidad de las formas farmacuticas, a las preparaciones extemporneas, y a la capacitacin de funcionarios encargados de la reglamentacin farmacutica. Se incluyen asimismo pautas para garantizar la calidad de los productos farmacuticos fabricados por tecnologa recombinante del ADN, y acerca de la comprobacin de los procedimientos analticos, como tambin listas de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia. Precio: Fr.s. 17,-Precio en los pases en desarrollo: Fr.s. 11,90ISBN 92 4 _______* Los precios vigentes en los pases en desarrollo son 70% de los aqu citadosEste informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos convocado por la Organizacin Mundial de la Salud para que examine diversos asuntos relativos a la garanta de la calidad de los productos farmacuticos y las especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacuticas. Siendo de especial inters para los servicios nacionales de reglamentacin farmacutica, el informe contiene recomendaciones sobre las prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticos, y pautas provisorias para la inspeccin de los fabricantes de productos farmacuticos y para la aplicacin del Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional. Se examinan diversos temas relacionados con el progreso de la Farmacopea Internacional, como tambin cuestiones vinculadas a la estabilidad de las formas farmacuticas, a las preparaciones extemporneas, y a la capacitacin de funcionarios encargados de la reglamentacin farmacutica. Se incluyen asimismo pautas para garantizar la calidad de los productos farmacuticos fabricados por tcnicas de recombinacin de ADN, y acerca de la comprobacin de los procedimientos analticos, como tambin listas de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia. Este informe recoge la opinin colectiva de un grupo internacional de expertos y norepresenta necesariamente el criterio ni la poltica de la Organizacin Mundial de la SaludSerie de Informes Tcnicos de la OMS823COMITE DE EXPERTOS DE LA OMSEN ESPECIFICACIONES PARALAS PREPARACIONES FARMACUTICAS32_ InformeOrganizacin Mundial de la SaludGinebra 1992Traducido por la Organizacin Panamericana de la SaludCatalogacin por la Biblioteca de la OMS Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones FarmacuticasComit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas:32 informe(Organizacin Mundial de la Salud, Serie de Informes Tcnicos, 823)1. Industria farmacutica 2. Medicamentos - Normas 3. Control de la Calidad I. Serie ISSN 92 4 120 _ _ _(Clasificacin NLM: WA 701)ISSN 0512- _ _ _ _Organizacin Mundial de la Salud, 1992Las publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud estn acogidas a la proteccin prevista por las disposiciones sobre reproduccin de originales del Protocolo 2 de la Convencin Universal sobre Derecho de Autor. Las entidades interesadas en reproducir o traducir en todo o en parte alguna publicacin de la OMS deben solicitar la oportuna autorizacin de la Oficina de Publicaciones, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. La Organizacin Mundial de la Salud dar a esas solicitudes consideracin muy favorable.Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, de parte de la Secretara de la Organizacin Mundial de la Salud, juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado de sus fronteras o lmites.La mencin de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la OMS los apruebe o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las marcas registradas de artculo o productos de esta naturaleza se distinguen en las publicaciones de la OMS por una letra inicial mayscula.ISSN 0509PRINTED IN SPAIN Grficas Reunidas viviiINDICE1.Introduccin2.Prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticos3.Pautas para la inspeccin de fabricantes de productos farmacuticos4.Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos FarmacuticosObjeto de Comercio Internacional5.Garanta de la calidad de los productos farmacuticos y biolgicos fabricadosmediante tcnicas de recombinacin de ADN6.La farmacopea internacional y actividades afines6.1 Especificaciones de calidad para las sustancias y formas farmacuticas6.2Validacin de los procedimientos analticos6.3Mtodos sencillos de prueba6.4Laboratorios nacionales para la vigilancia y el control de los medicamentos6.5Control de la calidad de los productos derivados de plantas medicinales7.Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y Espectros InfrarrojosInternacionales de Referencia7.1Establecimiento de sustancias de referencia7.2Espectros infrarrojos de referencia8.Estabilidad de las formas farmacuticas9.Preparaciones extemporneas9.1Formas farmacuticas tpicas9.2Preparacin local en pequea escala de gotas oftlmicas (oculares)10.Capacitacin del personal de los servicios de reglamentacin farmacutica11.Gestiones para efectuar anlisis independientes de muestras de medicamentosNota de agradecimientoAnexo 1Prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticosAnexo 2Pautas provisorias para la inspeccin de los fabricantes de productos farmacuticosAnexo 3Pautas propuestas para la aplicacin del Sistema OMS de Certificacin de la Calidadde los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional Anexo 4Pautas para garantizar la calidad de los productos farmacuticos y biolgicos preparados aplicando tcnicas de ADN recombinanteAnexo 5Comprobacin de los procedimientos analticos empleados en el examen de los materiales farmacuticosAnexo 6Lista de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia disponiblesAnexo 7Lista de Espectros Internacionales de Referencia adoptadosAnexo 8Estudio de la calidad de medicamentos seleccionados en el lugar de uso en lospases en desarrollo Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones paralas Preparaciones Farmacuticas Ginebra, 10-15 de diciembre de 1990MiembrosProfesor H. Y. Aboul-Einen, Cientfico Principal y Presidente, Laboratorio de Elaboracin deMedicamentos, Hospital de Especialidades y Centro de Investigacin Rey Faisal, Riyadh, Arabia SauditaDr. P. O. Emafo, Consultor Farmacutico, Ikoyi, Lagos, Nigeria (Presidente)Dr. P. K. Gupta, Inspector de Medicamentos (India), Direccin General, Servicios de Salud,Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Gobierno de la India, Nueva Delhi, India (Relator)Dr. T. Layloff, Director, Divisin de Anlisis de Medicamentos, Food and Drug Administration,St. Louis, MO, EUA (Vicepresidente)Dr. Ng Tju Lik, Director, Departamento de Servicios Cientficos, Instituto de Ciencia y MedicinaForense, SingapurProfesor T. Paal, Director-General, Instituto Nacional de Farmacia Budapest, Hungra(Vicepresidente)Srta. M. L. Rabouhans, Subsecretaria y Directora Cientfica, Comisin de la FarmacopeaBritnica, Londres, InglaterraProfesor Yang Zhong-Yuan, Director, Laboratorio de Investigacin, Instituto Municipal Wuhanpara el Control de los Medicamentos, Wuhan, ChinaRepresentantes de otras organizaciones* * No pudo asistir el representante de la Comisin de las Comunidades Europeas (CCE), Bruselas, Blgica. Commonwealth Pharmaceutical Association (CPA) e International Pharmaceutical Federation (FIP)Sr. G. F. Phillips, Superintendente, Servicios Ambientales y Forenses, Laboratorio del QumicoGubernamental, Teddington, Middlesex, InglaterraConsejo de EuropaDr. P. J. Schorn, Secretario, Comisin de la Farmacopea Europea, Estrasburgo, FranciaAsociacin Europea de Libre Comercio (EFTA), Convencin de Inspeccin Farmacutica (PIC)Sr. L. G. Kinnander, Inspector Farmacutico Principal, Agencia de Productos Mdicos, Uppsala,SueciaFederacin Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacuticos (IFPMA)Srta. M. Cone, Vicepresidenta para Asuntos Cientficos, Ginebra, SuizaFondo de las Naciones Unidas para la Niez (UNICEF)Dr. P. Carlevaro, Oficial de Medicamentos Esenciales, Nueva York, EUASr. D. Halliday, Director, Divisin de Suministros, Copenhague, DinamarcaSr. V. Srdanovic, Jefe, Adquisiciones, Divisin de Suministros para la Salud y la Nutricin,Copenhague, DinamarcaOrganizacin de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial (UNIDO)Sr. R. O. B. Wijesekera, Asesor Tcnico Especial, Unidad de Industrias Farmacuticas, SeccinQumica, Departamento de Operaciones Industriales, Viena, AustriaSecretaraDr. J. F. Dunne, Director, Divisin de Administracin y Polticas de Medicamentos, OMS,Ginebra, SuizaDr. J. A. Halperin, Director Ejecutivo, The United States Pharmacopeial Convention, Inc.,Rockville, Maryland, EUA (Asesor Temporero)Sr. M. L. Hayes, Jefe, Divisin de Prcticas Adecuadas de Fabricacin y Garanta de la Calidad,Oficina de Vigilancia Farmacutica, Direccin de Medicamentos, Seccin de Proteccin de la Salud, Salud y Bienestar, Ottawa, Ontario, Canad (Asesor Temporero)Dr. K. Kawamura, Subgerente General, Produccin, Divisin Farmacutica, Takeda ChemicalIndustries, Ltd., Chuo-Ku, Tokio, Japn, y Vicepresidente, Comit PAF, Asociacin Farmacutica Japonesa, Tokio, Japn (Asesor Temporero) Dr. A. Mechkovski, Oficial Farmacutico Principal, Preparaciones Farmacuticas, OMS, Ginebra,Suiza (Cosecretario)Dr. M. K. V. Shah, Director Gerente, Regal Pharmaceuticals Ltd., Nairobi, Kenya (AsesorTemporero)Sra. A. Wehrli, Oficial Farmacutico Principal, Preparaciones Farmacuticas, OMS, Ginebra,Suiza (Cosecretaria)Sra. M. Westermark, Directora, Centro Colaborador de la OMS para Sustancias QumicasInternacionales de Referencia, Corporacin Nacional de Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia (Asesora Temporera) Dr. A. Yegorov, Cientfico Investigador, Departamento de Evaluacin Farmacutica, CentroEstatal para la Evaluacin de Nuevos Medicamentos, Ministerio de Salud, Mosc, URSS (Asesor Temporero)114115IntroduccinEl Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas se reuni en Ginebra del 10 al 15 de diciembre de 1990. En nombre del Director General, abri la reunin el Dr. Hu Ching-Li, Subdirector General, quien inform a los presentes que la estrategia farmacolgica revisada de la OMS, que surgi de la Conferencia de Expertos sobre el Uso Racional de Frmacos, reunida en Nairobi en l985, reconoci plenamente la importante funcin del Comit de Expertos. Destac el Subdirector General que dicha estrategia concordaba enteramente con la filosofa del Comit de Expertos, en el sentido de que aboga por un enfoque amplio a la garanta de la calidad, la cual al mismo tiempo que mantena sus rigurosos procedimientos, deba tambin adaptarse a las necesidades y circunstancias econmicas de los pases en desarrollo.Un elemento clave de este enfoque ha sido el Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos farmacuticos Objeto de Comercio Internacional, el cual sugiere un procedimiento administrativo sencillo que permita a los pases importadores obtener informacin acerca de la situacin de registro de un producto en su pas de origen, y contar con una declaracin de que la empresa haba sido inspeccionada y estaba operando conforme a los requisitos exigidos por la OMS con respecto a las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF). El Sistema OMS de Certificacin haba sido promulgado inicialmente en 1969 y revisado en 1975, y cont con la aprobacin de 132 pases participantes. En 1988 fue enmendado a fin de que incluyera no solamente formas farmacuticas acabadas, sino tambin sustancias farmacolgicas y productos de uso veterinario que tuvieran importancia para la salud pblica. Se dispuso asimismo la inclusin de informacin completa acerca de los productos, de la forma como fueron aprobados en el pas de origen respectivo, juntamente con la fecha de aprobacin.El Dr. Hu destac la importancia de darle contenido y credibilidad al sistema de certificacin y a otros aspectos de la garanta de la calidad, especialmente atendiendo a que la Asamblea de la OMS en 1988 haba pedido al Director General "que emprenda programas para la prevencin y deteccin de la exportacin, la importacin y el contrabando de las preparaciones farmacuticas indebidamente etiquetadas, adulteradas, falsificadas o que no se ajusten a las normas de calidad exigidas". Fue por esta razn que se peda al Comit de Expertos que otorgara prioridad en su agenda a la consideracin de las pautas para la aplicacin del Sistema de Certificacin, y a otros asuntos relacionados, incluyendo los requisitos revisados para las prcticas adecuadas de fabricacin y las pautas a seguir con respecto a los procedimientos de la inspeccin farmacutica.Era evidente, sin embargo, que la certificacin de los productos importados y la armonizacin de los procedimientos de control, por importantes que fueran, no podan por s solos proporcionar una garanta plena de la calidad. De ah que continu siendo indispensable contar con instalaciones adecuadas y personal tcnicamente competente, para poder llevar a cabo los anlisis de la farmacopea. Se asegur a los miembros que, al mantener la Farmacopea Internacional como un compendio de normas fundadas en mtodos clsicos de anlisis, el Comit de Expertos permaneca fuertemente identificado con las necesidades de los pases en desarrollo. Prcticas adecuadas de fabricacin de los productos farmacuticosVarios servicios nacionales y regionales de reglamentacin farmacutica han establecido pautas que indican que el concepto de las PAF de los productos farmacuticos est en permanente evolucin. Es importante que las novedades que surjan en esa evolucin se reflejen en los requisitos que la OMS establece para las PAF, cuyo texto original fue aprobado en la 28_ Asamblea de la OMS en la Resolucin WHA28.65, bajo el ttulo "Prcticas adecuadas de fabricacin de los productos farmacuticos". El texto de la resolucin contiene la base tcnica para el Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional (llamado Sistema de Certificacin en este Informe). A menos que sea revisado para incluir las novedades en la tecnologa de la fabricacin de productos farmacuticos, incluyendo las novedades en biotecnologa, el Sistema de Certificacin perder importancia a nivel mundial. El Comit estudi la propuesta de una revisin del texto de las PAF a la luz de los comentarios recibidos de las partes interesadas. Consider que el material podra presentarse en un orden ms lgico si se cambiase el formato del documento, cuya forma definitiva, aprobada subsiguientemente por los miembros del Comit, se presenta en el Anexo 1, bajo el ttulo "Prcticas adecuadas de fabricacin de los productos farmacuticos".Pautas para la inspeccin de los fabricantes de productos farmacuticosEl Comit acept en principio una propuesta de la Secretara de que se establecieran pautas para las inspecciones oficiales de las instalaciones de fabricacin, con el fin de evaluar el cumplimiento de los requisitos de las PAF. Consider que dichas pautas seran tiles, especialmente para las autoridades de los pases que slo recientemente se haban abocado a la elaboracin de formas farmacuticas acabadas, y que fortaleceran y facilitaran la aplicacin del Sistema OMS de Certificacin.El Comit invit a los gobiernos del los pases miembros a que hiciesen comentarios acerca de la versin preliminar de las pautas presentada en el Anexo 2, y recomend que se publicasen las pautas definitivas.Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio InternacionalEl Comit consider y aprob en principio las pautas para la puesta en prctica del Sistema de Certificacin (como se describe en su 31_ informe (1)), adems de un conjunto de formas revisadas propuestas para ser usadas en el proceso de certificacin (Anexo 3) En mayo de 1992 la Asamblea Mundial de la Salud revis las pautas propuestas y aprob una resolucin (WHA45.29), y expres su conformidad con las "pautas para la aplicacin del Sistema OMS de Certificacin, que ser evaluado y revisado, en la medida de lo necesario, en consulta con el Comit de Polticas sobre Sustancias Farmacuticas del Comit Ejecutivo", y encareci a los Estados Miembros a "aplicar estas pautas, y emitir certificados dentro de los prximos cinco aos en una forma que se establecer a la luz de la experiencia adquirida en pruebas preliminares efectuadas en el terreno".. En trminos generales, el objetivo de la revisin es facilitar un procedimiento que sea aplicable a todas las circunstancias del comercio y que asegure un control ms riguroso, mediante un intercambio de informacin ms efectivo. Se proponen tres formas distintas de verificacin:un certificado del producto, emitido por la autoridad competente del pas exportador, el cual debe ser solicitado por la autoridad competente del pas importador, principalmente cuando sta pretende cambiar la licencia o expedir una nueva;una declaracin de la calificacin legal de la licencia,expedida tambin por la autoridad competente del pas exportador, la cual puede ser solicitada por un agente importador que simplemente necesite confirmar si los productos especficos poseen licencia en el pas de origen, informacin que es importante cuando se examinan ofertas presentadas en respuesta a un llamado a licitacin internacional; un certificado de lote, que por lo general es expedido por el fabricante como garanta de que un lote especfico de un producto se conforma a las especificaciones documentadas.El Comit consider que se estaran promoviendo los objetivos del Sistema de Certificacin si los tres formularios, una vez aprobados en su forma definitiva, fuesen usados sin modificacin adicional, por todos los pases participantes en el Sistema.La Secretara inform al Comit que esperaba poder presentar propuestas en la prxima reunin del Comit en 1992, acerca de la certificacin de los ingredientes activos. Actualmente, tales propuestas seran an prematuras debido a que los medios de ejercer los controles administrativos necesarios an estaban siendo estudiados en muchos pases, y porque en el control de los ingredientes activos, a diferencia de las formas farmacuticas acabadas, influiran algunas de las revisiones propuestas en el texto de las PAF. Debido a que muchos pases, de una u otra manera estn trabajando en la elaboracin de nuevas sustancias farmacuticas, el Comit acord que deba considerarse la conveniencia de vincular el proceso de certificacin, no slo con las PAF sino tambin con otras normas bsicas que deben observarse en la elaboracin de productos farmacuticos, incluyendo las prcticas clnicas adecuadas. El Comit elogi a la Secretara por haber sometido a una amplia consulta el proyecto de los criterios que definen esos conceptos. Garanta de calidad de los productos farmacuticos y biolgicos fabricados mediante tecnologa recombinante del ADN El Comit aprob el proyecto de pautas que aseguren la calidad de los productos medicinales preparados con tcnicas de recombinacin de ADN (Anexo 4), proyecto que tambin haba sido considerado por el Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Dicho documento destaca, entre otras cosas, que las preparaciones de referencia necesarias para hacer posible una caracterizacin satisfactoria de los productos recombinantes, siempre que fuera posible, deberan ser a su vez productos fabricados mediante tcnicas de recombinacin de ADN. Se reconoce que, en algunos casos, se requieren preparaciones de referencia adicionales, para hacer posible la comparacin con las sustancias que ocurren naturalmente. El Comit acogi con beneplcito un ofrecimiento del Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, de Estocolmo, Suecia, en el sentido de cooperar con el National Institute for Biological Standards and Control, de Inglaterra, en la preparacin de los materiales necesarios.La farmacopea internacional y actividades afinesEspecificaciones de calidad para sustancias y formas farmacuticasTeniendo en cuenta que se han preparado y publicado monografas para casi todas las sustancias farmacuticas contenidas en la ltima versin revisada de la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (3), los trabajos vinculados con la farmacopea internacional estn orientados actualmente hacia las especificaciones para las formas farmacuticas. El Comit consider una monografa sobre formas farmacuticas semislidas tpicas y recomend su publicacin, y tom conocimiento del progreso alcanzado en el establecimiento de monografas sobre preparaciones oftalmolgicas, supositorios, y la prueba de esterilidad de las preparaciones no inyectables. Acord asimismo que deba estudiarse ms detenidamente una nueva prueba de desintegracin para supositorios y que deban efectuarse estudios cooperativos para comparar los resultados obtenidos por este mtodo con aqullos obtenidos mediante tcnicas ya establecidas. Comprobacin de los procedimientos analticosLos procedimientos analticos empleados en el control de sustancias y formas farmacuticas deben comprobarse adecuadamente. El Comit, al aprobar las pautas sometidas a su consideracin por la Secretara (Anexo 5) destac que el objetivo del anlisis determina el grado de necesidad de la comprobacin. En consecuencia, la decisin acerca del grado en que deben ser aplicadas las pautas se deber adoptar sobre la base de caso por caso. En la actualidad, las pautas estn destinadas principalmente al examen de los atributos qumicos y fsico-qumicos, pero muchos de los principios generales tambin son aplicables a los procedimientos microbiolgicos y biolgicos.Mtodos sencillos de pruebasDado el inters que existe actualmente en algunos pases en la prevalencia inadmisible de productos farmacuticos adulterados y de calidad inferior, el Comit afirm que deba otorgarse elevada prioridad a la elaboracin de mtodos sencillos o bsicos de pruebas para comprobar la identidad de las sustancias y formas farmacuticas. Se han publicado detalles de numerosas pruebas (4,5), y recientemente se han elaborado otras pruebas para formas farmacuticas de amplia disponibilidad. El Comit destac especialmente el hecho de que a la inspeccin visual se le haba acordado la debida importancia, y sugiri que se elaboraran pruebas complementarias para detectar o eliminar la degradacin importante.Laboratorios nacionales de vigilancia y control de medicamentosEn el 29_ informe del Comit (6), publicado en 1984, se incluyeron recomendaciones sobre la organizacin de dos tipos de laboratorios modelo para el control de la calidad de las sustancias farmacuticas, diseados especficamente para los pases en desarrollo, como tambin recomendaciones acerca del personal necesario para su funcionamiento. El Comit hizo notar que la informacin sobre el costo estimado de los equipos especificados haba sido peridicamente actualizada por la Secretara con posterioridad a esa fecha, y recomend que el costo de las provisiones y materiales necesarios para el continuo funcionamiento y mantenimiento deberan tambin ser estimados y actualizados, a fin de tener una idea ms completa acerca del costo general de operacin de dichos laboratorios. Control de la calidad de los productos derivados de plantas medicinalesEl Comit resalt la necesidad de preparar recomendaciones acerca del control de la calidad de las sustancias provenientes de plantas, especialmente, teniendo en cuenta la creciente demanda y el aumento del comercio internacional de los medicamentos tradicionales y "productos naturales". Mientras que por lo general es posible identificar y evaluar individualmente las plantas y los productos derivados de ellas, es difcil normalizar una frmula que contenga derivados de varias plantas o de sus componentes.El Comit recomend que la OMS d a conocer recomendaciones generales acerca de la garanta de la calidad de los productos provenientes de plantas medicinales, y que se consulte a especialistas en el tema antes de la redaccin final de los proyectos de documentos. En primer lugar se debe procurar establecer el grado de disponibilidad de las plantas medicinales seleccionadas, antes de determinar los criterios para su identificacin y evaluacin. La normalizacin de las frmulas compuestas debe dejarse para una etapa ulterior de esta actividad. El Comit tom nota de la intencin de UNIDO de colaborar estrechamente con la OMS en este campo.Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos de ReferenciaEstablecimiento de sustancias de referenciaEl Comit revis el procedimiento para establecer las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia contenido en su 31_ informe (7), y recomend adems lo siguiente:Las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia propuestas por el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, sobre la base del anlisis y caracterizacin adecuadas, estn incluidas en el informe anual del Centro. El informe se enva a diversas personas, entre las que figuran los miembros del Grupo Asesor de la OMS de Expertos en la Farmacopea Internacional y en las Preparaciones Farmacuticas, a quienes se pide que consideren cuidadosamente las propuestas, juntamente con la documentacin analtica adjunta, y que notifiquen al Centro si tienen reservas o comentarios adversos, dentro de los tres meses de la fecha del envo postal. En estos casos, el Centro proceder con sus consultas o anlisis adicionales necesarios para la comprobacin. Si no se reciben comentarios adversos dentro del mencionado plazo de tres meses, se considerar que la nueva Sustancia Qumica Internacional de Referencia ha sido provisoriamente aprobada. Su aprobacin final ser considerada en la subsiguiente reunin del Comit de Expertos.El Comit agradeci al Centro Colaborador de la OMS por el trabajo realizado y expres su satisfaccin porque haba continuado la colaboracin con otros laboratorios, especialmente con el de la Farmacopea Europea. Siete nuevas Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia fueron aprobadas por el Comit Clorhidrato de clorotetraciclina, citrato de clomifeno, citrato de clomifeno Z-ismero (zuclomifeno), clorhidrato de emetina, metilsulfato de neostigmina, clorhidrato de propranolol, y cromoglicato de sodio. , el cual hizo notar que, despus de su 31_ reunin, se haban introducido lotes de sustitucin para ocho sustancias de referencia previamente establecidas. La coleccin total se compone actualmente de 147 Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y 13 Sustancias de Referencia de Punto de Fusin (vase el Anexo 6).Con el fin de promover un uso ms eficiente de las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia, el Comit recomend la revisin de las "Pautas generales para el establecimiento, mantenimiento, y distribucin de las sustancias Qumicas Internacionales de Referencia" (8), que fueron publicadas inicialmente en 1982. Sugiri asimismo que se facilitara mayor informacin acerca del establecimiento, calibracin, y uso de materiales secundarios de referencia, y que se extendiera el asesoramiento acerca de su certificacin. Es preciso asimismo que se considere la modificacin de los mtodos de caracterizar las sustancias de referencia.Espectros infrarrojos de referenciaEl Comit expres su satisfaccin por el reciente progreso logrado en la provisin de Espectros Infrarrojos de Referencia, que tienen por objeto ser utilizados con las monografas de la farmacopea internacional para confirmar la identidad de las sustancias especficas. El primer grupo de 40 espectros fue preparado en una fase experimental por la Escuela de Farmacia, del Instituto Federal de Tecnologa, de Zurich, Suiza. Los espectros fueron subsiguientemente evaluados por 15 laboratorios gubernamentales e independientes de control de la calidad de los medicamentos, y luego revisados por los miembros del Grupo Asesor de la OMS en Farmacopea Internacional y Preparaciones Farmacuticas. El primer grupo de 40 espectros fue finalmente adoptado por el Comit en su reunin actual, el cual recomend que este procedimiento fuera establecido como base para la adopcin de otros espectros. El Comit aprob los planes de publicar una breve gua sobre el uso de los Espectros Infrarrojos de Referencia y emprendi la revisin del proyecto sobre la base de nuevas experiencias.Los espectros incluidos en el Anexo 7 pronto estarn disponibles en el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, Estocolmo, Suecia.Estabilidad de las formas farmacuticasEl Comit tom nota de que, con posterioridad a las deliberaciones de su 21_ reunin, los servicios nacionales oficiales de reglamentacin farmacutica suministraron alguna informacin preliminar sobre los problemas relacionados con la estabilidad de los productos. Asimismo, el Comit prest su apoyo a los planes de llevar a cabo un estudio ms detallado acerca de los productos de estabilidad dudosa incluidos en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales publicada por la OMS. Se tratar de adquirir informacin sobre la frecuencia con que se detectan existencias de ciertos productos especficos que por ser de calidad inferior son rechazados; obtener, siempre que sea posible, informacin precisa acerca de las causas de los defectos; y correlacionar los diversos tipos de defectos con las condiciones climticas prevalecientes. Se procurar distinguir entre los defectos que son el resultado de la formulacin insatisfactoria y aqullos causados por el almacenamiento inapropiado.El estudio tiene una doble finalidad. En primera instancia, los resultados sern empleados para alertar a los fabricantes, distribuidores, y servicios nacionales de reglamentacin farmacutica acerca de la naturaleza precisa y la magnitud de cualesquiera problemas que se detecten. Ulteriormente esos resultados se utilizarn en el asesoramiento acerca del envasado y del almacenamiento, y en algunos casos, para clasificar a los productos dentro de una determinada clase teraputica, segn sus caractersticas de estabilidad.Asimismo, el Comit prest su decidido apoyo a los planes de la Secretara de efectuar un estudio conjunto con UNICEF acerca de un tema ms amplio, que es el de la calidad de ciertos productos seleccionados en el punto de uso en los pases en desarrollo. En el Anexo 8 se presenta el protocolo detallado. El Comit destac la necesidad de que todos los fabricantes de medicamentos, como tambin aquellas personas que tuvieran alguna responsabilidad en la subsiguiente distribucin tanto de materias primas como de productos acabados, tomaran todas las precauciones posibles para garantizar la calidad del producto hasta el instante de su administracin o entrega al paciente o al consumidor.Preparaciones extemporneasFormas farmacuticas tpicasEl Comit reconoci que con frecuencia se pide a los farmacuticos que preparen pequeas cantidades de formas farmacuticas especficas para satisfacer necesidades inmediatas, especialmente en los pases en desarrollo. Si bien en ningn caso ha condonado la formulacin de medicamentos en laboratorios inapropiados --especialmente aquellos medicamentos que deben ser estriles-- el Comit reconoci que es preciso que los farmacuticos y otro personal de salud involucrados en esa actividad, dispongan de un manual adecuado acerca de la preparacin extempornea de formas farmacuticas tpicas no estriles.El Comit insisti en que al atender esa necesidad, las recomendaciones se dirijan y se canalicen explcita y exclusivamente a los farmacuticos que se dedican a la preparacin y expendio de medicamentos y no a los fabricantes comerciales, ya que la garanta efectiva de la calidad de los medicamentos debe ser considerada como un componente obligatorio del proceso de fabricacin. El Comit sugiri que los principios generales relacionados con este tema sean sometidos a consulta antes de comenzar a trabajar en la preparacin de un manual definitivo.La preparacin local en pequea escala de gotas oftlmicas (oculares)En el mismo contexto general, el Comit analiz las propuestas sobre la preparacin local en pequea escala de gotas oculares, cuyo proyecto haba sido preparado por un grupo de trabajo de la OMS (9). Reconoci que, cuando no se dispone de preparaciones oftlmicas tpicas incluidas en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales, entonces se hace imposible atender problemas oculares bsicos. En estas circunstancias, que se presentan con frecuencia, la nica alternativa prctica es la de producir preparados especficos en los hospitales locales, mediante el empleo de mtodos sencillos pero adecuados, bajo la supervisin de un farmacutico debidamente capacitado. El Comit consider importante que cualesquiera pautas concernientes a dicho procedimiento sean suministradas a los farmacuticos y otro personal de salud abocados a la atencin de las poblaciones necesitadas.Debido a problemas muy serios que puede causar la contaminacin microbiana, debe prestarse el mximo cuidado posible a la produccin y manipulacin de las gotas oftalmolgicas. La produccin local debe siempre mantenerse a una escala suficientemente pequea como para garantizar tanto la esterilidad inicial como la rpida utilizacin del producto. En todos los casos, es preciso tener muy en cuenta la relacin costo-eficacia del proceso de fabricacin y la adecuacin de los sistemas de control de la calidad.Capacitacin de funcionarios encargados de la reglamentacin farmacuticaEl Comit expres su convencimiento de que la principal necesidad en lo que respecta a la capacidad de controlar los medicamentos en los pases radica en el adiestramiento de los funcionarios principales en todos los aspectos relacionados con la reglamentacin farmacutica y su cumplimiento. Reconoci que la coordinacin a nivel internacional, tanto de los programas de capacitacin como de la produccin de materiales didcticos, es un factor esencial para el xito. El Comit recomend asimismo que se otorgara prioridad a los siguientes elementos: Elaboracin de presupuesto y administracin de pequeos laboratorios de control de la calidad. El 29_ informe del Comit (4) contiene las especificaciones para dos tipos de pequeos laboratorios nacionales de control de la calidad de los medicamentos. Siguen siendo convincentes los argumentos que favorecen el establecimiento de tales laboratorios en los pases que an no los tienen. Igualmente relevante es la necesidad de mejorar la capacidad administrativa de los directores de los laboratorios, ya que es sumamente importante que todos los gastos de capital y los costos operativos sean racionalizados y presupuestados con la mxima eficiencia y seguridad posibles. Capacitacin de tcnicos de laboratorio. En los trabajos que incluyen anlisis comunes son de importancia clave los tcnicos que han recibido adiestramiento local. Sin embargo, como necesitan capacitacin especfica en los mtodos que recomienda la farmacopea, es de vital relevancia que los laboratorios ms importantes ya establecidos en los pases en desarrollo sirvan como centros regionales o subregionales capaces de ofrecer capacitacin adecuada en grupos.Mantenimiento de equipos. El mantenimiento de equipos complicados es causa de grandes dificultades si el fabricante no posee instalaciones de mantenimiento dentro del pas. Donde existe este problema, deben adoptarse medidas para adiestrar a tcnicos locales para realizar trabajos esenciales de mantenimiento. Fomento del empleo del Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional. Ahora que las pautas para el empleo del propuesto Sistema en su versin ampliada estn listas para su aprobacin, es de importancia primordial que se organicen seminarios y talleres para fomentar el empleo del Sistema. El Comit resalt la importancia del apoyo que diversos organismos no gubernamentales, incluyendo la Fundacin Alemana para el Desarrollo Internacional, la Federacin Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Medicamentos, y el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, continan otorgando a los programas de capacitacin de funcionarios encargados de la reglamentacin farmacutica, los cuales son de suma importancia.ll.Gestiones para efectuar anlisis de medicamentos en forma independienteEn caso de duda emergente de una reaccin adversa imprevista a un medicamento o de signos fsicos de deterioro de un producto, un pas puede verse obligado a recurrir a un laboratorio extranjero para que un presunto defecto sea confirmado por medio del anlisis. El Comit expres su satisfaccin por los esfuerzos que realiza la Secretara para establecer una red de laboratorios nacionales colaboradores que estn preparados, bajo algunas condiciones especficas, para llevar a cabo anlisis confirmatorios. Es de esperar que gestiones de este tipos puedan extenderse a todos los productos incluidos en el Sistema OMS de Certificacin, y que en los casos en que tales anlisis puedan influir en la salud pblica, los directores de los laboratorios que integran la red tengan la autoridad discrecional para gestionar su realizacin a precio de costo o aun gratuitamente.Nota de AgradecimientosEl Comit expres su especial agradecimiento al Dr. S. Kopp-Kubel, Preparaciones Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza, y a la Srta. M. Schmid, Oficial Tcnico, Preparaciones Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza, por sus valiossimas aportaciones a la preparacin y celebracin de la reunin.El Comit agradeci asimismo las importantes contribuciones hechas a su trabajo por las siguientes instituciones y personas:Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorios de la Administracin de Bienes Teraputicos, Departamento de Servicios Comunitarios y Salud, Woden, Australian Capital Territory, Australia; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos, Instituto Nacional para el Control de los Productos Farmacuticos y Biolgicos, Templo del Cielo, Beijing, China; Centro Colaborador de la OMS parra los Aspectos Biofarmacuticos del Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorio Biofarmacutico, Facultad de Farmacia, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Estudios de Estabilidad de los Medicamentos, Centro Hospitalario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Informacin y Garanta de la Calidad de los Medicamentos, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungra; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Central de Medicamentos, Gobierno de la India, Calcutta, India; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Nacional de Control de la Calidad de los Medicamentos y Alimentos, Direccin General de Control de Medicamentos y Alimentos, Yakarta, Indonesia; Centro Colaborador de la OMS para la Administracin de los Medicamentos, Laboratorio Analtico Especializado, Universidad de Panam, Panam; Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, Corporacin Nacional de Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Departamento de Ciencias Mdicas, Ministerio de Salud Pblica, Bangkok, Tailandia; Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los Medicamentos, Instituto Estatal de Investigacin para la Normalizacin y el Control de los Medicamentos, Ministerio de Salud, Mosc, URSS.Profesor I. Addae-Mensah, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Nairobi, Kenya,; Profesor I. Akubue, Departamento de Farmacologa y Toxicologa, Universidad de Nigeria, Nsukka, Nigeria; Dr. S. L. Ali, Laboratorio Central de la Asociacin de Farmacuticos Alemanes, Eschborn, Alemania; Dr. P. Arends, Skagen, Dinamarca; Sr. K. J. Ayling, Agencia de Control de Medicamentos, Departamento de Salud, Londres, Inglaterra; Dr. J. Ayres, Departamento de Cuestiones de Reglamentacin, Wellcome Research Laboratories, Beckenham, Kent, Inglaterra; Dr. K. Bailey, Oficina de Investigacin de Medicamentos, Departamento de Proteccin de la Salud, Salud y Bienestar, Ottawa, Ontario, Canad; Sra. L. A. Beaver, Departamento of Health and Human Services, Public Health Services, Food and Drug Administration, Rockville, MD, EUA; Profesor A. H. Beckett, King's College, Universidad de Londres, Inglaterra; Sr. J. Y. Binka, Comisin de Medicamentos, Departamento Mdico y Sanitario, Banjul, Gambia; Profesor H. Blume, Federacin Internacional Farmacutica, Seccin para Laboratorios Oficiales y Servicios de Control de Medicamentos, Laboratorio Central de los Farmacuticos Alemanes, Eschborn, Alemania; Dr. A. Bonati, Inverni della Beffa, Miln, Italia; Dr. J. Borvendg, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungra; Profesor G. Caccialanza, Departamento de Qumica Farmacutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Pava, Italia; Profesor J. D. Cash, Servicio Nacional Escocs de Transfusin Sangunea, Edinburgo, Escocia; Dr. A. Dobrotvorsky, Laboratorio para Formas Farmacuticas, Asociacin Cientfico-Industrial, Mosc, URSS; Profesor E. Doelker, Universidad de Ginebra, Suiza; Profesor J. Elis, Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga, Checoslovaquia; Dr. D. Ennet, Instituto para el Control de los Medicamentos, Berln, Alemania; Profesor A. Fell, Departamento de Qumica Farmacutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Bradford, Inglaterra; Dr. E. M. Fry, Division of Drug Manufacture, Bureau of Drugs, Food and Drug Administration, Rockville, MD, EUA; Dr. J. Furesz, Oficina de Productos Biolgicos, Direccin de Medicamentos, Departamento de Proteccin de la Salud, Salud y Bienestar, Ottawa, Ontario, Canad; Dr. L. T. Grady, Drug Standards Division, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, EUA; Profesor E. Graf, Universidad de Tbingen, Alemania; Dr. E. Griffiths, Instituto Nacional para Patrones y Biolgicos y Control, Potters Bar, Herts, Inglaterra; Dr. C. Guthrie, Commonwealth Serum Laboratories, Parkville, Victoria, Australia; Sr. B. Hartley, Divisin de Medicamentos, Departamento de Salud y Seguridad Social, Londres, Inglaterra; Dr. D. K. Hazra, Unidad de Medicina Nuclear y Radioinmunovaloracin, Facultad de Medicina S. N., Universidad de Agra, India; Dr. H. Hoffman, Kelkheim im Taunus, Alemania; Dr. Hyung Kook Kim, Divisin de Normalizacin de los Medicamentos, Instituto Nacional de Salud, Sel, Repblica de Corea; Sra. C. Jutiteparak, Divisin Tcnica, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Ministerio de Salud Pblica, Bangkok Tailandia; Profesor I. Kapetanidis, Universidad de Ginebra, Suiza; Profesor J. Karlsen, Departamento de Sustancias Farmacuticas, Facultad de Ciencias, Universidad de Oslo, Noruega; Dr. K. P. Kashemsant, Departamento de Ciencias Mdicas, Bangkok, Tailandia; Dr. K. Kawamura, Divisin de Produccin, Takeda Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japn; Dr. E. Keller, Ciba-Geigy Ltd., Basilea, Suiza; Dr. I. O. Kibwage, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Nairobi, Kenya; Dr. S. Kliouev, Departamento de Certificacin, Instituto de Tecnologa e Inocuidad de los Medicamentos, Mosc, URSS; Profesor L. Kraus, Universidad de Hamburgo, Alemania; Dr. C. S. Kumkumian, Office of Drug Evaluation, Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration, Rockville, MD, EUA; Sr. J. Lanet, Departamento de Garanta de la Calidad, Asistencia Tcnica Comercial, Pars, Francia; Dr. J. Liptk, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungra; Sr. C. Mahony, Garanta de la Calidad, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana, EUA; Dr. S. Martindale, Seccin de Teraputica, Departamento de Salud, Wellington, Nueva Zelandia; Dr. J. Mikeska, Instituto Estatal de Control de Medicamentos, Praga, Checoslovaquia; Dr. J. Miller, Comisin de la Farmcopea Europea, Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia; Dr. H. Mirchamsy, Instituto Estatal Razi para Sueros y Vacunas, Tehern, Repblica Islmica de Irn; Dr. H. Mller, Hoechst Ltd., Frankfurt am Main, Alemania; Dr. E. Mlhen, Hoescht Ltd., Frankfurt am Main, Alemania; Sr. K. Nagano, Divisin de Asesora de la Inspeccin, Oficina de Asuntos Farmacuticos, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio, Japn; Profesor A. A. Olaniyi, Facultad de Farmacia, Facultad de Medicina, Universidad de Ibadan, Nigeria; Dr. Oon Chong-Jin, Unidad de Investigacin de Cncer del Hgado y Hepatitis, Departamento de Investigacin Clnica, Hospital General, Singapur; Dr. P. R. Pabrai, Ranbaxy Laboratories, Ltd., Nueva Delhi, India; Dr. H. Partenheimer, Ciba-Geigy Ltd., Basilea, Suiza; Profesor X. Perlia, Facultad de Farmacia, Instituto Federal de Tecnologa, Zurich, Suiza; Dr. P. Pothisiri, Administracin de Medicamentos y Alimentos, Ministerio de Salud Pblica, Bangkok, Tailandia; Dr. L. Pushkar, Centro Cientfico para Hematologa de Toda la Unin, Ministerio de Salud, Mosc, URSS; Dr. G. V. Quinnan, Center for Biologics Evaluation and Research, Department of Health and Human Services, Public Health Services, Food and Drug Administration, Bethesda, MD, EUA; Dr. M. Rafiee-Tehrani, Departamento de Farmacia Industrial, Facultad de Farmacia, Universidad de Tehern, Repblica Islmica de Irn; Dr. F. Reigel, Laboratorio de Control para Productos Inmunolgicos, Oficina Federal de Salud Pblica, Berna, Suiza; Profesor J.Richter, Instituto para el Control de los Medicamentos, Berln, Alemania; Dr. S. K. Roy, Laboratorio Central de Medicamentos, Calcutta, India Dr. K. Satiadarma, Departamento de Farmacia, Instituto de Tecnologa de Bandung, Bandung, Indonesia; Profesor H. Schilcher, Instituto para Farmacognosia y Fitoqumica, Berln, Alemania; Profesor I. Setnikar, Miln, Italia; Sr. J. D. Shorrock, Lonza, Ltd., Basilea, Suiza; Dr. L. Sjdin, Departamento de Medicamentos, Comisin Nacional de Salud y Bienestar, Uppsala, Suecia; Profesor I. Sjholm, Departamento de Medicamentos, Comisin Nacional de Salud y Bienestar, Uppsala, Suecia; Sr. R. Skarnitzl, Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga, Checoslovaquia; Profesor S. Sokolov, Comisin de la Farmacopea, Ministerio de Salud, Mosc, URSS; Dr. F. Soldan, Hoescht Ltd., Wiesbaden, Alemania; Dr. G. R. E. Swaniker, Departamento de Ciencias Mdicas Bsicas, Facultad de Medicina, Universidad de Boroko, Papua Nueva Guinea; Profesor K. Thoma, Instituto de Farmacia, Universidad de Munich, Alemania; Dr. H. Tomnkov, Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga, Checoslovaquia; Profesor Tu Guoshi, Divisin de Qumica Farmacutica, Instituto Nacional para el Control de Productos Farmacuticos y Biolgicos, Ministerio de Salud Pblica, Beijing, China; Profesor L. Turakka, Laboratorio Nacional de Control de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Sr. J. L. Turner, Agencia de Control de Medicamentos, Departamento de Salud, Londres, Inglaterra; Sr. K. Uchida, Divisin de Asuntos Internacionales, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio, Japn; Dr. M. Uchiyama, Instituto Nacional de Ciencias Higinicas, Tokio, Japn; Dr. H. J. M. van de Donk, Laboratorio Nacional de Control, Bilthoven, Holanda; Sr. J. J. Walsh, Commonwealth Serum Laboratories, Parkville, Victoria, Australia; Sr. B. Warren, Laboratorios de Administracin de Bienes Teraputicos, Departamento de Servicios Comunitarios y Salud, Woden, Territorio Capital de Australia, Australia; Dr. M. Weeke-Ltmann, Instituto Paul Ehrlich, Agencia Federal para Sueros y Vacunas, Frankfurt am Main, Alemania; Dr. W. Wieniawski, Comisin de la Farmacopea Polaca, Varsovia, Polonia: Sra. P. Xumsaeng, Divisin de Anlisis de Medicamentos, Departamento de Ciencias Mdicas, Bangkok, Tailandia; Dr. J. H. Zwaving, Universidad de Grningen, Holanda.El Comit lament no haber podido nombrar a todas las personas que contribuyeron a la elaboracin de este informe, pero expres su deseo de agradecer a todas ellas por su valioso apoyo.Bibliografa1.Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 31_ Informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990:57-63 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, N_ 790).2.Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. 41_ Informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1991 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, N_ 814).3.Uso de medicamentos esenciales. Cuarto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, No. 796). El quinto informe del Comit de Expertos de la OMS en el Uso de Medicamentos Esenciales (que se reuni en noviembre de 1991) ser publicado bajo el N_ 825 de la Serie de Informes Tcnicos de la OMS).4.Pruebas bsicas para formas farmacuticas. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1986.5.Pruebas bsicas para formas farmacuticas. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992.6.Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 29_ Informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1984 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, N_ 704).7.Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 31_ Informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990:15 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, N_ 790).8.Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 28_ Informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1982 (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, No. 681).9.The local small-scale preparation of eye drops. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990 (documento indito WHO/PBL/90.20; puede solicitarse a Programme for the Prevention of Blindness, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza).Anexo 1Prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticosIntroduccinConsideraciones generalesGlosarioPrimera Parte. Administracin de la calidad en la industria farmacutica: filosofa y elementos esenciales1.Garanta de la calidad2.Prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticos (PAF)3.Control de la calidad4.Saneamiento e higiene5.Validacin Validacin del procesado6.Quejas7.Retiro de un producto8.Produccin y anlisis por contratoGeneralidadesEl contratanteEl contratistaEl contrato9.Autoinspeccin y auditora de calidadPuntos de la autoinspeccinEquipo para la autoinspeccinFrecuencia de la autoinspeccinInforme de la autoinspeccinSeguimientoAuditora de la calidadAuditora de los proveedores10.PersonalGeneralidadesPersonal claveCapacitacinHigiene personal11.InstalacionesGeneralidadesAreas accesoriasAreas de almacenamientoAreas de pesajeArea de produccinArea de control de la calidad12.Equipos13.MaterialesGeneralidadesMaterias primas Materiales de envasadoMateriales intermedios y a granelProductos acabadosMateriales rechazados y recuperadosProductos retiradosProductos devueltosReactivos y medios de cultivoPatrones de referenciaMateriales desechadosMiscelnea14.DocumentacinGeneralidadesDocumentos exigidosSegunda Parte. Prcticas adecuadas de produccin y de control de la calidad15.Prcticas adecuadas de produccinGeneralidadesPrevencin de la contaminacin cruzada y bacterianaContaminacin de la produccinOperaciones de procesado: productos intermedios y a granelOperaciones de envasado16.Prcticas adecuadas de control de la calidadControl de materias primas, y de productos intermedios, a granel, y acabadosRequisitos exigidos en las pruebasExamen de los registros de produccinEstudios de estabilidadTercera Parte. Pautas complementarias y de apoyo17.Productos farmacuticos estrilesExplicacinGeneralidadesFabricacin de preparaciones estrilesPersonalInstalacionesEquiposSaneamientoProcesadoEsterilizacinFiltracin de productos farmacuticos que no pueden esterilizarse en su recipiente finalAcabado de productos estrilesControl de la calidad18.Prcticas adecuadas de fabricacin para ingredientes farmacuticos activos (sustancias farmacuticas a granel)ExplicacinGeneralidadesPersonalInstalacionesEquiposSaneamientoDocumentacinRetencin de registros y muestras de referenciaProduccin IntroduccinEl primer borrador del texto de las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) fue preparado a pedido de la 20_ Asamblea Mundial de la Salud (resolucin WHA20.34) en 1967 por un grupo de consultores. Posteriormente fue sometido a la 21_ Asamblea bajo el ttulo de "proyecto de requisitos para la prctica adecuada de fabricacin y control de la calidad de medicamentos y especialidades farmacuticas", y fue aceptado.El texto revisado fue estudiado por el Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones Farmacuticas en 1968 y publicado como un anexo del 22_ informe (1). El texto fue reproducido (con algunas modificaciones en 1971 en el suplemento de la segunda edicin de la farmacopea internacional. Cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomend la primera versin del Esquema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional en la resolucin WHA22.50 (1969), al mismo tiempo acept el texto de las PAF como parte integral del esquema. Las versiones revisadas del Esquema de Certificacin y del texto de PAF fueron adoptadas en 1975 mediante la resolucin WHA28.65 en 1975. A partir de entonces, el Esquema de Certificacin se ha ampliado para incluir la certificacin de: _productos veterinarios administrados a animales que producen alimentos;_materias primas para uso en formas farmacuticas, cuando estn sujetos al control de las leyes en el Pas Miembro exportador y en el Pas Miembro importador; e _informacin sobre inocuidad y eficacia (resolucin WHA41.18, 1988).Sin embargo, el texto de las PAF no ha sido revisado desde 1975.Ha habido novedades de consideracin en lo que respecta a las PAF en los aos subsiguientes, y se han preparado importantes documentos nacionales e internacionales ya revisados, entre las que se pueden citar las siguientes:_Guide to good pharmaceutical manufacturing practice 1983. Londres, Her Majesty's Stationery Office, 1983 ("Gua Naranja"). [Reemplazado por la gua CEE 1992.] _Bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutique. Pars, Ministre des Affaires Sociales et de la Solidarit Nationale, Secrtariat d'Etat charg de la Sant, Direction de la Pharmacie et du Mdicament, 1985. [Reemplazado por la gua CEE 1992.]_ASEAN good manufacturing practices guidelines, 2_ ed., Asociacin de Naciones del Sureste Asitico, 1988._Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Comisin de las Comunidades Europeas, 1992._Guide to good manufacturing practice for pharmaceutical products. Convencin para el Mutuo Reconocimiento de la Inspeccin con Respecto a la Fabricacin de Productos Farmacuticos (PIC), 1992.En los ltimos aos han aparecido nuevos tipos de pautas, tales como textos de las PAF aplicables a la manufactura de sustancias qumicas farmacuticas a granel, a diferencia de la fabricacin de formulaciones de formas farmacuticas (pautas de la Convencin de Inspeccin Farmacutica, 1987; documentos nacionales diversos). Otra novedad importante en la industria en general es la publicacin de las pautas de la International Organization for Standardization (ISO), especficamente las normas ISO 9000 y 9004 para la calidad de los sistemas (1987, revisadas en 1990). Debido a estos acontecimientos, y a los planes de ampliar y revisar el Sistema de Certificacin, se hace necesaria una revisin del texto de las PAF de la OMS.El proyecto de requisitos revisados para las PAF se compone de tres partes. La Primera Parte, "Administracin de la calidad en la industria farmacutica: filosofa y elementos esenciales", esboza los conceptos generales de la garanta de la calidad, como tambin los principales componentes o subsistemas de las PAF, que son responsabilidades conjuntas de la administracin principal y de la administracin de la produccin y del control de la calidad. Entre stos se incluyen higiene, comprobacin, autoinspeccin, personal, instalaciones, equipos, materiales y documentacin.La Segunda Parte, "Prcticas adecuadas en la produccin y el control de la calidad", provee asesoramiento con respecto a las acciones que debe efectuar separadamente el personal de produccin y el de control de la calidad, para la puesta en prctica de los principios generales de garanta de la calidad.La Tercera Parte contiene dos pautas complementarias, pero no es una seccin taxativa, pues se prev la inclusin de otras pautas en el futuro, como por ejemplo las referentes a productos biolgicos, materiales para ensayos clnicos, y comprobacin.Las estipulaciones incluidas en esta gua concuerdan totalmente con las normas antes mencionadas de la CEE y la CIF.Consideraciones generales Los productos farmacuticos autorizados deben ser producidos solamente por fabricantes registrados (que posean autorizacin de fabricacin), cuyas actividades sean inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales. Esta gua de las PAF deber usarse como patrn indispensable en el cumplimiento de las condiciones exigidas por las PAF, lo cual constituye uno de los elementos esenciales del Sistema OMS de Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos Objeto de Comercio Internacional, y como base para la evaluacin de las solicitudes de autorizacin de fabricacin y para la inspeccin de las instalaciones de produccin. Dicha gua puede usarse tambin para la capacitacin de funcionarios encargados de la inspeccin de medicamentos, y la del personal de produccin y control de la calidad en la industria farmacutica. La gua puede aplicarse a la produccin en gran escala de medicamentos en su forma farmacutica acabada, incluyendo los procesos en gran escala empleados en los hospitales, y la preparacin de materiales para ensayos clnicos.Las prcticas adecuadas detalladas ms adelante deben ser tenidas en cuenta como guas generales La palabra "debe(n)" empleada en este texto equivale a una recomendacin urgente. , y pueden ser adaptadas a las necesidades individuales. No se pretende que la Primera y Segunda Partes de esta gua cubran todos los aspectos referentes a la produccin de ingredientes farmacuticos activos, para los cuales en la Seccin 18 se describen los requisitos especficos. La gua tampoco cubre aspectos de seguridad para el personal involucrado en la fabricacin, ya que ello se rige por la legislacin de cada pas. No obstante, el fabricante es responsable de garantizar la seguridad de los trabajadores. Siempre que sea posible, deben emplearse las denominaciones comunes para las sustancias farmacuticas designadas por la OMS, juntamente con los dems nombres designados.GlosarioLas definiciones dadas a continuacin se aplican a trminos empleados en esta gua. Es posible que tengan significados diferentes en otros contextos.ingrediente farmacutico activoUna sustancia o compuesto a utilizarse en la fabricacin de un producto farmacutico como compuesto farmacolgico activo (ingrediente).esclusa de aireUn lugar cerrado, con dos o ms puertas, que se interpone entre dos o ms habitaciones que sean, por ejemplo, de diferentes grados de limpieza, que tiene por objeto controlar el flujo de aire entre dichas habitaciones cuando se precisa ingresar a ellas. Una esclusa de aire est destinada a ser utilizada por personas o cosas.persona autorizadaUna persona responsable de autorizar la circulacin de los lotes del producto acabado para su venta. En algunos pases la documentacin de un lote del producto acabado debe ser firmada por una persona autorizada del departamento de produccin, y los resultados de la prueba del lote deben ser firmados por una persona autorizada del departamento de control de la calidad para que pueda autorizarse la circulacin del lote.loteUna cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto procesado en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea homogneo. En el caso de un proceso continuo de fabricacin, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, que se caracterice por la homogeneidad que se busca en el producto. A veces es preciso dividir un lote en una serie de sublotes, que ms tarde se juntan de nuevo para formar un lote final homogneo.nmero de lote Una combinacin bien definida de nmeros y/o letras que identifique especficamente un lote en las etiquetas, registros de lotes, certificados de anlisis, etc.sistema de numeracin de lotesProcedimiento operativo normalizado que describe los detalles de la numeracin de lotes.registros de lotesTodos los documentos relacionados con la fabricacin de un lote de producto a granel o producto acabado. Estos documentos contienen una historia de cada lote del producto y las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.producto a granelTodo producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este ltimo.calibracinEl conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro, y control, o los valores representados por una medida material, y los correspondientes valores conocidos de un patrn de referencia. Es preciso establecer los lmites de aceptacin de los resultados de las mediciones.rea limpiaUn rea que cuente con un control definido del medio ambiente con respecto a la contaminacin con partculas o microbios, con instalaciones construidas y usadas de tal manera que se reduzca la introduccin, generacin y retencin de contaminantes dentro del rea.consignacin (o envo)Cantidad de materia prima, o de producto farmacutico, preparada por un fabricante y que se suministra de una sola vez en respuesta a una determinada demanda o pedido. Un envo puede comprender uno o ms envases o contenedores y puede incluir material proveniente de ms de un lote. proceso crticoProceso que puede causar variacin en la calidad del producto farmacutico.contaminacin cruzadaContaminacin de materia prima, producto intermedio, o producto acabado, con otro material de partida o producto durante la produccin.producto acabado Producto que ha sido sometido a todas las etapas de produccin, incluyendo el envasado en el contenedor final y el etiquetado.control durante el procesadoControles efectuados durante la produccin con el fin de vigilar y, si fuere necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto se conforme a las especificaciones. El control del medio ambiente o del equipo puede tambin considerarse como parte del control durante el procesado.producto intermedioMaterial parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la fabricacin antes de que se convierta en producto a granel.parenterales de gran volumenSoluciones estriles destinadas a la administracin por va parenteral, que tengan un volumen de 100 ml o ms, en un solo contenedor de la forma farmacutica acabada.fabricacinTodas las operaciones que incluyan la adquisicin de materiales y productos, produccin, control de la calidad, autorizacin de circulacin, almacenamiento, embarque de productos acabados, y los controles relacionados con estas operaciones.fabricanteCompaa que lleva a cabo al menos una de las etapas de la fabricacin.autorizacin para comercializar (licencia del producto, certificado de registro)Documento legal emitido por la autoridad competente en materia de reglamentacin farmacutica, que establece la composicin y formulacin detalladas del producto y las especificaciones de la farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, y que incluye detalles sobre envasado, etiquetado y tiempo de conservacin.frmula maestra Documento (o conjunto de documentos) que especifique las materias primas con sus cantidades y materiales de envasado, y que incluya una descripcin de los procedimientos y precauciones que deben tomarse para producir una cantidad especfica de un producto acabado, como tambin las instrucciones para el procesado y el control durante el procesado.registro maestroDocumento o conjunto de documentos que sirven como base para la documentacin del lote (registro de lote en blanco).envasadoTodas las operaciones, incluyendo las de llenado y etiquetado, a las que tiene que ser sometido un producto a granel para que se convierta en un producto acabado. El llenado estril no sera considerado normalmente como parte del envasado, ya que se entiende por producto a granel el contenedor primario lleno, pero que an no haya sido sometido al envasado final.material de envasadoCualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el envasado de un producto farmacutico, excluyendo todo envase exterior utilizado para el transporte o embarque. Los materiales de envasado se consideran primarios cuando estn destinados a estar en contacto directo con el producto, y secundarios cuando no lo estn.producto farmacuticoTodo medicamento destinado al uso humano, o todo producto veterinario administrado a animales de los que se obtienen alimentos, presentado en su forma farmacutica definitiva o como materia prima destinada a usarse en dicha forma farmacutica, cuando est legalmente sujeto a inspeccin en el Estado Miembro exportador y en el Estado Miembro importador.instrucciones de procesadoVase la frmula maestra.produccinTodas las operaciones involucradas en la preparacin de un producto farmacutico, desde la recepcin de los materiales, a travs del procesado y el envasado, hasta llegar al producto acabado.garanta de la calidadVase la Primera Parte.control de la calidad Vase la Primera Parte.cuarentenaEstado de los materias primas o de envasado, o materiales intermedios, o productos a granel o acabados, aislados por medios fsicos o por otros medios eficaces, mientras se espera una decisin acerca de su autorizacin, rechazo, o reprocesamiento.reconciliacinComparacin, con un margen de tolerancia por las variaciones normales, entre la cantidad del producto o materiales tericamente producidos o empleados, y la cantidad realmente producida o empleada.recuperacin (o mezcla)Introduccin, en forma total o parcial, de lotes anteriores (o de solventes redestilados y productos similares), que tengan la calidad exigida, en otro lote en una etapa definida del proceso de fabricacin.reprocesadoReelaboracin de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable en una etapa definida de la produccin, de tal forma que su calidad se eleve hasta ser aceptable, por medio de una o ms operaciones adicionales.producto devueltoProducto acabado enviado de vuelta al fabricante.especificacionesDocumento que describe detalladamente las condiciones que deben reunir los productos o materiales usados u obtenidos durante la fabricacin. Las especificaciones sirven de base para la evaluacin de la calidad.procedimiento de operacin normalizadoProcedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que no necesariamente son especficas para un producto o material determinado, sino de naturaleza ms general (por ejemplo: manejo, mantenimiento, y limpieza de equipos; comprobacin; limpieza de instalaciones, y control ambiental; muestreo, e inspeccin). Algunos procedimientos de esta naturaleza pueden utilizarse como complemento de la documentacin especfica para un producto, sea sta una documentacin maestra o referente a la produccin de lotes. materia primaToda sustancia de calidad definida empleada en la fabricacin de un producto farmacutico, excluyendo los materiales de envasado.sistemaPatrn regulado de actividades y tcnicas de accin recproca, que se unen para formar un todo organizado. comprobacinAccin documentada que demuestra que un procedimiento, proceso, equipo, material, actividad, o sistema conduce a los resultados previstos.Primera Parte. Administracin de la calidad en la industria farmacutica: filosofa y elementos esenciales En la industria farmacutica en general, la administracin de la calidad se define Esta definicin se conforma con la contenida en el Patrn Internacional ISO 9000. como el aspecto de la funcin administrativa que determina y pone en prctica la "poltica de la calidad", es decir la orientacin y las intenciones generales de un organismo en lo que respecta a la calidad, en la forma como lo expresan y lo autorizan las autoridades superiores de dicho organismo.Los elementos bsicos de la administracin de la calidad son:_infraestructura apropiada o "sistema de calidad" que abarque la estructura, procedimientos, procesos, y recursos; y_acciones sistemticas necesarias para asegurar la confianza suficiente en que el producto (o servicio) satisface determinadas condiciones de calidad. El conjunto de esas acciones se denomina "garanta de la calidad".Dentro de una organizacin, la garanta de la calidad sirve como una herramienta administrativa. En situaciones contractuales, la garanta de la calidad tambin sirve para generar confianza en el proveedor. En la fabricacin y provisin de productos farmacuticos, la terminologa puede variar. En particular, rara vez se emplea la expresin "sistema de calidad", siendo "garanta de la calidad" la que generalmente abarca elementos tales como estructura organizativa, procedimientos, y procesos.Los conceptos de garanta de la calidad, PAF, y control de la calidad constituyen aspectos de la administracin de la calidad que se relacionan entre s. Se los describe en este informe con el fin de hacer resaltar su fundamental importancia y su relacin con la fabricacin y el control de los productos farmacuticos.Garanta de la calidadPrincipio. "Garanta de la calidad" es un concepto muy amplio que abarca todos los aspectos que individual o colectivamente influyen en la calidad del producto. Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los productos farmacuticos sean de la calidad necesaria para el uso al que estn destinados. Por tanto, la garanta de la calidad incorpora las PAF y otros factores, incluyendo aqullos que van ms all del alcance de esta gua, tales como el diseo y la elaboracin del producto.El sistema de garanta de la calidad apropiado para la fabricacin de productos farmacuticos debe asegurar:a) que los productos farmacuticos estn diseados y elaborados de tal forma que se tengan en cuenta los requisitos de las PAF y otros cdigos relacionados, tales como la prctica adecuada de laboratorio (PAL) Este es un cdigo que rige el ensayo de sustancias qumicas con el fin de obtener datos acerca de sus propiedades y asegurar su inocuidad para el ser humano y para el medio ambiente. Difiere de la descripcin de las "Prcticas adecuadas de laboratorio en los laboratorios de control gubernamentales" contenida en el 30_ Informe del Comit de Expertos de la OMS sobre Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas (Serie de Informes Tcnicos de la OMS, N_ 748, 1987, Anexo 1). y la prctica clnica adecuada (PCL).b)que las operaciones de produccin y control estn claramente especificadas por escrito y que se adopten los requisitos de las PAF;c)que las responsabilidades gerenciales estn claramente especificadas en las descripciones de trabajo;d)que se tomen las medidas necesarias para la fabricacin, provisin, y uso de materia prima y de envasado adecuados;e)que se efecten todos los controles necesarios de las materias primas, productos intermedios, y productos a granel, y otros controles, calibraciones, y comprobaciones durante el procesado;f)que el producto acabado sea procesado y controlado correctamente y de acuerdo con los procedimientos definidos;g)que los productos farmacuticos no sean vendidos ni suministrados antes de que las personas autorizadas (vase tambin la seccin 10.6) hayan certificado que cada lote de produccin ha sido fabricado y controlado en concordancia con los requisitos establecidos por las autoridades encargadas de la comercializacin y con otras reglamentaciones pertinentes a la produccin, control y expedicin de los productos farmacuticos;h)que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que los productos farmacuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma que la calidad se mantenga durante todo el perodo de actividad de dichos productos.i)que se establezca un procedimiento de auto-inspeccin y/o de auditora de la calidad, mediante el cual se evale regularmente la eficacia y aplicabilidad del sistema de garanta de la calidad.El fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los productos farmacuticos para asegurar que sean apropiados para el uso previsto, que renan los requisitos necesarios para autorizar su comercializacin, y que no sean riesgosos para el paciente, debido a su inocuidad, calidad o eficacia inadecuadas. Las principales autoridades administrativas son responsables del cumplimiento de este objetivo de calidad, con la participacin activa y el compromiso de numerosos departamentos a todos los niveles dentro de la compaa, de los proveedores y de los distribuidores. Para que sea posible alcanzar el mencionado objetivo cualitativo, se debe contar con un sistema de garanta de la calidad de amplio alcance y correctamente aplicado, que incorpore las prcticas adecuadas de fabricacin y de control de la calidad. Es preciso que sea plenamente documentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes del sistema de garanta de la calidad deben ser atendidas por personal competente, y es necesario que se disponga de recintos, equipos e instalaciones adecuados.Prcticas adecuadas de fabricacin de productos farmacuticos (BPM)Dentro del concepto de garanta de la calidad, las prcticas adecuadas de fabricacin constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Las reglamentaciones que rigen las PAF tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda produccin farmacutica que no pueden prevenirse completamente mediante el control definitivo de los productos. Esencialmente, tales riesgos son de dos tipos: contaminacin cruzada (en particular, por contaminantes imprevistos) y confusin (causada por la colocacin de etiquetas equivocadas en los envases. El texto de las PAF exige:a)que todos los procesos de fabricacin se definan claramente, se revisen sistemticamente a la luz de la experiencia, y se compruebe que son el medio de fabricar productos farmacuticos que tengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones;b)que se comprueben las etapas crticas de los procesos de fabricacin y todo cambio significativo que se haya introducido en dichos procesos;c)que se disponga de todos los medios necesarios, incluyendo los siguientes:i)personal adecuadamente calificado y capacitado;ii)infraestructura y espacio apropiados;iii)equipos y servicios adecuados;iv)materiales, envases, y etiquetas correctos;v)procedimientos e instrucciones aprobados;vi)almacenamiento y transporte apropiados; yvii)personal, laboratorios, y equipos adecuados para efectuar los controles durante el proceso de produccin, bajo la responsabilidad de la gerencia de produccin;d)que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequvoco, que sea especficamente aplicable a los medios de produccin disponibles;e)que los operadores estn capacitados para efectuar correctamente los procedimientos;f)que se mantengan registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro) durante la fabricacin, para demostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos e instrucciones definidas han sido en realidad efectuados y que la cantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviacin significativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente;g)que los registros referentes a la fabricacin y distribucin, los cuales permiten averiguar la historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles.h)que el almacenamiento y distribucin de los productos sean adecuados para reducir al mnimo cualquier riesgo de disminucin de la calidad;i)que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de suministro o de venta;j)que se estudie toda queja contra un producto ya comercializado, como tambin que se investiguen las causas de los defectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan.Control de la calidadEl control de la calidad es la parte de las PAF que se refiere al muestreo, especificaciones, y ensayo, como tambin a los procedimientos de organizacin, documentacin, y autorizacin que aseguren que los ensayos necesarios y pertinentes realmente se efecten, y que no se permita la circulacin de los materiales, ni se autorice la venta o suministro de los productos, hasta que su calidad haya sido aprobada como satisfactoria. El control de la calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que debe estar presente en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto. Todo poseedor de una autorizacin de fabricante debe contar con un departamento de control de la calidad Con excepcin del poseedor de slo una parte del proceso de fabricacin en virtud de un contrato (vase la seccin 8).. Se considera de importancia fundamental que el control de la calidad sea independiente de la produccin. El departamento de control de la calidad debe ser tambin independiente de otros departamentos, y estar bajo la autoridad de una persona calificada y experimentada, que tenga a su disposicin uno o ms laboratorios de control. Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos de control de la calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad. Los requisitos bsicos del control de la calidad son los siguientes:a)Se debe contar con instalaciones adecuadas, personal capacitado, y procedimientos aprobados, a fin llevar a cabo el muestreo, la inspeccin, y el ensayo de materias primas, materiales de envasado, y productos intermedios, a granel, y acabados, y en caso que sea apropiado, para efectuar el control de las condiciones ambientales en relacin con las PAF.b)Deben obtenerse muestras de materias primas, materiales de envasado, y productos intermedios, valindose de mtodos y de personal aprobados por el departamento de control de la calidad.c)Los mtodos de ensayo deben ser validados.d)Deben mantenerse registros (manualmente o mediante instrumentos registradores), que sirvan para demostrar que se han llevado a cabo todos los procedimientos de muestreo, inspeccin y ensayo, y que cualquier desviacin ha sido plenamente registrada e investigada.e)Los productos terminados deben contener ingredientes que se adecuen a la composicin cualitativa y cuantitativa del producto, conforme a su descripcin en la autorizacin de comercializacin; los ingredientes deben tener la pureza exigida, los envases apropiados y las etiquetas correspondientes.f)Deben registrarse los resultados de la inspeccin y ensayo de materiales y de productos intermedios, a granel y acabados, para verificar si cumplen con las especificaciones; el examen de un producto debe incluir la revisin y evaluacin de la documentacin de produccin pertinente y un estudio de las desviaciones de los procedimientos especificados.g)No se debe autorizar la venta o suministro de ningn lote de productos antes de su certificacin por la(s) persona(s) autorizada(s) en el sentido de que el lote conforme a los requisitos de la autorizacin de comercializacin. En algunos pases, la legislacin exige que la autorizacin de circulacin del lote provenga conjuntamente de la persona autorizada del departamento de produccin y de la persona autorizada del departamento de control de la calidad. h)Debe retenerse un nmero suficiente de materia prima y productos para posibilitar un examen del producto en el futuro si fuere necesario; los productos retenidos deben guardarse en el paquete final, a menos que dicho paquete sea excepcionalmente voluminoso. El departamento de control de calidad tendr tambin otras atribuciones, tales como establecer, comprobar y poner en prctica todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y almacenar las sustancias de referencia normalizadas, asegurar el correcto etiquetado de los envases de materiales y productos, asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes farmacuticos activos, participar en la investigacin de las quejas relacionadas con la calidad del producto, y participar en la vigilancia del medio ambiente. Todas estas operaciones deben efectuarse conforme a los procedimientos escritos y, en los casos en que sea necesario, deben registrarse. La evaluacin del producto terminado debe abarcar todos los factores pertinentes, incluyendo las condiciones de produccin, los resultados de los ensayos realizados durante el proceso de produccin, la fabricacin (incluyendo el envasado), la documentacin, el cumplimiento de las especificaciones del producto acabado, y el examen del paquete final.El personal encargado del control de la calidad debe tener acceso a las reas de produccin para llevar a cabo, como sea apropiado, los trabajos de muestreo e investigacin. Saneamiento e higieneCada uno de los aspectos de la fabricacin de productos farmacuticos debe ir acompaado de un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal, instalaciones, equipos y aparatos, materiales y recipientes para la produccin, productos de limpieza y desinfeccin, y todo aquello que puede ser fuente de contaminacin del producto. Todas las posibles fuentes de contaminacin deben ser eliminadas mediante un programa amplio de saneamiento e higiene. (Con respecto a la higiene, vase la seccin l0, "Personal", y al saneamiento, la seccin 11 "Instalaciones".)ValidacinLos estudios de validacin constituyen una parte esencial de las PAF y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse un informe escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validacin, los cuales se sometan peridicamente a una revalidacin para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atencin a la validacin de los procedimientos de procesado, pruebas y limpieza.Validacin del procesoLos procesos de importancia crtica deben validarse prospectiva y retrospectivamente.Siempre que se adopte una frmula o mtodo de preparacin, se deben tomar medidas para demostrar que son adecuados para el procesado habitualmente empleado. Debe demostrarse que el proceso definido, utilizando los materiales y equipos especificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidad exigida.Se debe validar toda modificacin importante del proceso de fabricacin, incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto y/o la reproducibilidad del proceso.QuejasPrincipio. Todas las quejas y otras informaciones relacionadas con productos potencialmente defectuosos deben examinarse cuidadosamente de conformidad con procedimientos establecidos por escrito.Debe ser designada una persona que se responsabilice de atender todas las quejas y de decidir qu medidas deben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle en esa tarea. Si la designacin recae en una persona que no sea la misma "persona autorizada", entonces sta debe ser informada acerca de toda queja, averiguacin, o retiro de productos.Se debe contar con procedimientos escritos que describan las medidas que deban adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en caso de queja referente a posibles defectos del mismo.Toda queja acerca de un defecto en un producto debe ser registrada, incluyendo todos los detalles originales, e investigada cuidadosamente. La persona responsable del control de la calidad debe participar permanentemente en el estudio de estos problemas.Si se descubre un defecto en un lote o si se sospecha que un defecto existe, se debe tener en cuenta si otros lotes deben tambin controlarse para determinar si han sido afectados por dicho defecto. En particular, deben someterse a control otros lotes que podran contener sustancias reprocesadas provenientes del lote defectuoso.Cuando sea necesario, debe efectuarse un seguimiento, que podra incluir el retiro del producto, luego de la investigacin y evaluacin de la queja.Se debe tomar nota de todas las