Ingrid Lisset Garcés Ordoñez Gladys Melisa Del Rosario ...
Transcript of Ingrid Lisset Garcés Ordoñez Gladys Melisa Del Rosario ...
Procesos Cognitivos en la Neurofibromatosis tipo 1
Ingrid Lisset Garcés Ordoñez
Gladys Melisa Del Rosario Vargas Quimbayo
UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA
PROGRAMA DE PSICOLOGIA
SEDE NEIVA
2019
Procesos Cognitivos en la Neurofibromatosis tipo 1
Ingrid Lisset Garcés Ordoñez
Gladys Melisa Del Rosario Vargas Quimbayo
Informe final diplomado de profundización presentado como
requisito para optar por el título de psicóloga
Directora: Jasmín Bonilla Santos
Dorian Yisela Cala Martínez
UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA
PROGRAMA DE PSICOLOGIA
SEDE NEIVA
2019
Resumen
El presente artículo tiene como objetivo identificar los
factores cognitivos que inciden en la neurofibromatosis tipo
1, con el fin de establecer las características e incidencias
cognitivas en los niños con dicha enfermedad, para ello se
recurrió a una revisión literaria donde se examinaron
diferentes investigaciones publicadas desde el año 2012 hasta
el año 2018 en bases de datos como: proquest, Psicodoc,
sciencedirect, embase y scopus, dentro de los hallazgos se
concluyó que la neurofibromatosis tiene repercusiones en los
factores cognitivos tales como el lenguaje, memoria, atención,
conducta, inteligencia y debido a ello los niños presentan
dificultades en las relaciones interpersonales, en el contexto
educativo, social y emocional.
Palabras claves: Neurofibromatosis, Factores cognitivos,
Inteligencia, conducta, lenguaje, aprendizaje.
Summary
The objective of this article is to identify the cognitive
factors that affect neurofibromatosis type 1, in order to
establish the characteristics and cognitive incidences in
children with this disease, for this a literary review was used
where different published researches were examined from the
year 2012 until 2018 in databases such as: proquest, Psicodoc,
sciencedirect, embase and Scopus, within the findings it was
concluded that neurofibromatosis has repercussions on
cognitive factors such as language, memory, attention,
behavior, intelligence and because of this, children present
difficulties in interpersonal relationships, in the
educational, social and emotional context.
Key words: Neurofibromatosis, Cognitive factors,
Intelligence, behavior, language, learning
Procesos Cognitivos en la Neurofibromatosis tipo 1
Introducción
La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno hereditario y
es el resultado de una mutación en el cromosoma 17, en el que
se desarrollan tumores en diferentes partes del cuerpo
(neurofibromas), en la piel, los nervios del cerebro y en la
medula espinal; este trastorno neurocutáneo se caracteriza por
manchas de color café con leche, nódulos de Lisch en el iris,
pecas axilares o inguinales y múltiples neurofibromas (1,2).
El componente hereditario es una de las causas más comunes
para que se desarrolle esta enfermedad y tiende a ser
autosómica dominante, donde si alguno de los padres padece de
neurofibromatosis, cada uno de sus hijos tiene un 50% de
probabilidades de contraer la enfermedad (3). sin embargo, la
neurofibromatosis puede aparecer sin antecedentes familiares,
en este caso la enfermedad se da por un cambio que se produce
en un gen, dicho gen es el encargado de producir una proteína
conocida como neurofibromina la cual es la responsable de
suprimir la formación de tumores (4,5).
la Neurofibromatosis más frecuente es la
neurofibromatosis tipo 1 también llamada enfermedad de Von
Recklinghausen, que constituye entre el 80-90% de los casos y
afecta a 1 de cada 3.000 recién nacidos de la población en
general y no hay prevalencia de afectación respecto a la raza
y al género (6,7)
A su vez la neurofibromatosis tipo 1 se presenta
principalmente en niños y adolescentes es poco frecuente que
se presente en la edad adulta (8,9,10) respecto a las anomalías
que presenta este trastorno en el sistema nervioso central
entre las más comunes están la macrocefalia, gliomas ópticos;
visibles como señales de hiperintensidades en el cerebro
descritas en Resonancia Magnética Nuclear, déficit
neuropsicológicos y dificultades de aprendizaje (11,12,13,14).
Por otra parte la incidencia de tumores en la
Neurofibromatosis tipo 1 es más alta que en la
Neurofibromatosis tipo 2; La NF1 se asocia tanto con tumores
benignos y malignos del sistema nervioso central como del
sistema nervioso periférico (15). Respecto a lo anterior no se
encontró información acerca de las alteraciones cognitivas en
relación con los tumores benignos y malignos, sin embargo en
algunas investigaciones se halló que los tumores malignos
generan en los pacientes dolores crónicos, irritabilidad,
incluso son de mayor longitud que los benignos, además de
contraer mayor riesgo de cáncer (16,17).
Es importante destacar que la neurofibromatosis es una
enfermedad no muy común y por ello se evidencia poca
información, sin embargo conocer las implicaciones o
afectaciones que se desarrollan en esta enfermedad se hace
necesario para la construcción del escrito, cabe mencionar que
generalmente la neurofibromatosis tiene repercusiones
considerables a nivel cognitivo, psicológico y social (18)
La neurofibromatosis tipo 1, interfiere de manera
significativa en el funcionamiento de procesos cognitivos,
aspectos físicos, emocionales y sociales. Respecto a los
primeros, se ha demostrado que las áreas cognitivas que
demuestran mayor dificultad en pacientes con neurofibromatosis
tipo 1 se encuentran: el Aprendizaje (19), la coordinación
motriz (20), Habilidades visoespaciales (21,22), habilidades
lingüísticas (23), Funciones mnésicas (24) la atención (25) y
funciones ejecutivas, retrasos motores finos y gruesos (26),
también se presentan implicaciones físicas como por ejemplo la
baja estatura (27) e incluso pueden llegar a desarrollar varios
tipos de cáncer (28,29).
En cuanto al aspecto social puede presentar implicaciones
nefastas para el desarrollo emocional y psicológico del niño
que padece de neurofibromatosis, puesto que el desarrollo de
la enfermedad contrae cambios físicos como apariciones de
tumores y manchas en diferentes partes del cuerpo además de
dificultades cognitivas que hacen que el niño se le dificulte
las relaciones con sus pares, debido a ello los niños llegan a
presentar actitudes temerosas y de inseguridad que en el futuro
repercute en el desarrollo escolar, comunicativo y social del
niño. (30,31).
Dentro de las implicaciones en la neurofibromatosis se
presentan repercusiones en las habilidades académicas, ya que
gran parte de los niños y adolescentes que presentan esta
enfermedad tienen dificultades en el proceso de desarrollo
(32,33), reflejándolo más adelante en el contexto escolar donde
no pueden o se les vuelve un desafío rendir académicamente.
Las principales dificultades se evidencian en problemas para
la comprensión de lectura, ortografía y resolución de problemas
matemáticos, (34,35,36) por ello entre el 30-40% de los niños
y adolescentes generalmente tienen que acudir a una institución
que brinde educación especial (37).
Respecto al estado emocional los pacientes con
neurofibromatosis se ve deteriorado por las múltiples
adversidades que conlleva esta enfermedad, entre las que se
encuentra el rechazo, el temor y el llanto; debido a ello el
niño, joven o adulto que padece de dicha enfermedad puede
presentar ansiedad, estrés y depresión ocasionando en el
paciente deterioro en la calidad de vida (38).
Otra de las implicaciones que se ven deterioradas en la
neurofibromatosis tipo 1 es el estado físico, puesto que el
desarrollo de esta enfermedad genera dolor en las diferentes
partes del cuerpo donde se encuentran los tumores, generando
incomodidad y malestar en el afectado (39) también se generan
otro tipo de malestares como por ejemplo los dolores de cabeza,
en varias investigaciones se reporta que entre el 20-30% de
los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 experimentaron
frecuentes jaquecas que perturban la calidad de vida de las
personas que presentan dicha enfermedad (40,41).
Cabe resaltar que la neurofibromatosis tipo 1 puede llegar
a ser un componente para adquirir otros tipos de trastornos,
como por ejemplo el Trastorno por Déficit de Atención e
Hiperactividad y el trastorno del espectro autista.
la neurofibromatosis tipo 1, puede tener comorbilidad con
otro tipo de enfermedades como el Trastorno por Déficit de
Atención e Hiperactividad, entre el 40-60% de los pacientes
con esta enfermedad suelen presentar déficit en habilidades
visuoespaciales, atención, funcionamiento ejecutivo, y
lenguaje expresivo y receptivo, aunque estas alteraciones se
evidencian más en los jóvenes que en niños (42,43).
Igualmente la neurofibromatosis tipo 1 también tiene una
prevalencia respecto a el trastorno del espectro autista donde
ambos trastornos evidencian y presentan dificultades en
diferentes áreas como: el aprendizaje, problemas para mantener
relaciones interpersonales; incluso se estima que entre el 20
y 40% el de los casos reportan déficits en el proceso cognitivo
atencional (44,45).
De igual manera también es de interés destacar una de las
maneras en cómo se ha venido abordando y experimentando en
diferentes investigaciones la forma de mejorar la función
cognitiva en pacientes con neurofibromatosis tipo 1.
En varias Investigaciones de experimentación animal en
ratas se ha utilizado la lovastatina como sustancia para
mejorar las funciones cognitivas en la neurofibromatosis tipo
1, mostrando efectividad y éxito en su implementación (46,47).
Sin embargo la efectividad que se logró en animales no ha sido
la misma que se consiguió en los humanos (48,49,50) solo en 2
investigaciones se logró tener resultados relevantes en 2 áreas
memoria y atención (51,52).
El objetivo de este estudio de revisión es identificar
los factores cognitivos que más inciden en la neurofibromatosis
tipo 1, con el fin de poder establecer si existe un perfil
cognitivo en los niños con dicha enfermedad.
se realizó una búsqueda y revisión literaria de las
investigaciones donde se evidencien los factores cognitivos
que inciden en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, las
bases de datos que se utilizaron para la búsqueda fueron:
Scopus, Embase, Sciencedirect, Proquest y Psicodoc, el
intervalo de años que se tuvo en cuenta fue desde el año 2012
hasta el 2018, a su vez la terminología utilizada en los
diferentes buscadores fue: neurofibromatosis y factores
cognitivos y dificultades de aprendizaje, y déficit de atención
y habilidades motoras e inteligencia, esta búsqueda se realizó
en inglés, portugués y español.
Discusión
Entre los procesos cognitivos que más se ven afectados en
la neurofibromatosis tipo 1, se evidencia de manera
predominante: el lenguaje (53), la memoria (54) y la atención
(55), otro aspecto que se ve alterado en la neurofibromatosis
es la conducta (56) y generalmente se relaciona por la falla
en la inhibición. Como parte del proceso de discusión en este
artículo se revisó cada uno de los factores cognitivos y las
implicaciones que estas conllevan.
Gran parte de las investigaciones revisadas dejan en
manifiesto que el lenguaje es el área cognitiva de mayor
dificultad, generalmente los problemas están relacionados en
la fluidez verbal, en el vocabulario, en la construcción de
oraciones, y en el deletreo de palabras. Ocasionando en ellos
dificultades en el desarrollo académico donde frecuentemente
presentan problemas en la escritura y lectura (57,58).
Frente al desarrollo de este proceso, Piscitelli et al,
encontraron que los problemas de lenguaje podrían estar
relacionados por las hiperintensidades que se producen en el
cerebelo debido a que los niños que tienen hiperintensidades
muestran un coeficiente intelectual más bajo y posiblemente
este sea un factor que influye en el proceso del habla (59).
En otras investigaciones se evidenció que los niños con
hiperintensidades en el cerebelo tenían dificultades en la
lectura y escritura, ocasionando problemas en la construcción
de palabras y oraciones incluso presentando dificultades para
las habilidades aritméticas, lo cual podrían desarrollar
trastornos como la dislexia o afasia (60,61).
Otros factores cognitivos que se reportaron en los
estudios de neurofibromatosis y que estaban relacionados entre
sí son la coordinación motriz y las habilidades visoespaciales
(62); generalmente los niños que se identificaron con
problemas en estas áreas se caracterizaban por presentar
falencias en la escritura como: la mala caligrafía,
generalmente presentaban dificultades para mantenerse dentro
del renglón y el tamaño de la letra es exagerada, también
presentan problemas de lateralidad, incluso al momento de la
lectura suelen saltearse los renglones, dichas dificultades
hacen que estos niños tengan problemas en el contexto escolar
ya que el rendimiento escolar se ve influenciado por las
dificultades anteriormente nombradas, además dichas
dificultades hace que los niños les cueste trabajo exponer o
expresar sus ideas en el aula escolar (63,64).
Otro proceso cognitivo que se encuentra afectado por la
neurofibromatosis tipo 1 es la memoria, generalmente la más
sensible es la memoria de trabajo de tipo visoespacial (65);
dentro de las repercusiones en este proceso se encuentran la
retención de la información, donde les cuesta trabajo recordar
nombres, imágenes y dígitos, además se les dificulta seguir
instrucciones, incluso por más que se le repita una instrucción
no logran captar la idea planteada, es importante destacar que
estas afectaciones generalmente se dan en la corteza prefrontal
y frecuentemente estos niños presentan problemas de
aprendizaje que les impide desenvolverse en el contexto
educativo y social. (66,67)
Por otro lado la función ejecutiva es otra de las áreas
que se ve afectada por la neurofibromatosis tipo 1, y se
evidencia al momento de desarrollar tareas complejas donde
implica planificación, diseño, estrategias y organización,
este tipo de tareas suelen pasar los niveles de capacidad de
trabajo en los niños y esto puede desarrollar en ellos
frustraciones continuas, sentimiento de tristeza y culpa por
no desempeñarse igual que sus compañeros, a su vez también
afecta el proceso de socialización del niño ya que presentará
falencias al momento de interactuar y realizar trabajos en
grupo (68).
En cuanto a los problemas relacionados a la atención en
la neurofibromatosis tipo 1, se identificó que la atención
auditiva y la atención visual sostenida (69) son las que más
comprometidas están con dicha enfermedad y se demuestra en
ejercicios donde se les dificulta atender a varios estímulos o
ejercicios que denotan o comprenden un límite de tiempo, cabe
mencionar también que gran parte de los problemas atencionales
pueden estar relacionadas a las afectaciones en el nervio
óptico, incluso en varias investigaciones consideran que las
afectaciones atencionales en la neurofibromatosis puede tener
comorbilidad con el trastorno por déficit de atención e
hiperactividad.(70,71)
Finalmente la conducta también tiene repercusiones en la
neurofibromatosis, estos niños generalmente buscan su propio
espacio donde se encuentren tranquilos y libres del mundo
competitivo que los rodea, asumen esa posición puesto que se
ven o se sienten rechazados, bien sea por su aspecto físico,
por sus problemas de socialización o por sus problemas de
aprendizaje; además estos problemas de conducta generalmente
van ligados a la inhibición del comportamiento y la
socialización incluso las afectaciones que se dan en la
conducta debido a la neurofibromatosis pueden tener
comorbilidad con el trastorno del espectro autista (72).
En una investigación realizada por Huijbregts SCJ et al,
se identificó que las anormalidades volumétricas cerebrales en
pacientes con Neurofibromatosis tipo 1 mostraron correlaciones
positivas a la conducta, por otro lado también se identificó
que la densidad de materia gris pre central tienen
repercusiones negativas con los problemas de socializacion,
mientras que la materia blanca mostró una correlación positiva
respecto a los problemas sociales, debido a ello se puede decir
que existe una asociación entre la conducta y las anormalidades
en el cerebro que se da por la enfermedad (73).
Conclusiones
En general la neurofibromatosis es una enfermedad
neurocutanea hereditaria y tiene un 50% de probabilidad de
presentarse en caso de que algunos de los padres la padezcan,
aunque hay que decir también que dicha enfermedad puede
aparecer debido a la malformación de un cromosoma (74).
Con respecto a la Neurofibromatosis tipo 1 hay que decir
que no tiene prevalencia respecto al género o raza, puesto que
se da de igual manera en hombres que en mujeres , pero si es
importante destacar que generalmente la neurofibromatosis se
da más en la población infantil que en la población adulta
(75).
Se concluye que las principales alteraciones que se presentan
en la neurofibromatosis tipo 1, involucran directamente a los
procesos cognitivos, aspectos académicos y de socialización de
los niños afectados de dicha enfermedad, los cuales pueden
implicar las funcionalidad y la relación del niño en el
contexto educativo y social (76,77).
Referencias
1 Biblioteca Nacional de Medicina de los EE. UU.
Medlineplus. Fibromatosis tipo 1. 2019. Recuperado de:
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000847.htm
2. Lynch, TM & Gutmann, DH. Neurofibromatosis 1.
Neurologic Clinics. 2002; 20(3), 841–865
3 Orphanet: Neurofibromatosis tipo 1. Pr Eric LEGIUS.
2014. Recuperado de: https://www.orpha.net/consor/cgi-
bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=636
4. Hsueh, YP. From neurodevelopment to neurodegeneration:
the interaction of neurofibromin and valosin-containing
protein/p97 in regulation of dendritic spine formation. Journal
of Biomedical Science. 2012; 19(1), 33-39. Neurofibromina.
5. Wallace, M et al. Type 1 neurofibromatosis gene:
identification of a large transcript disrupted in three NF1
patients. Science. 1990; 249(4965), 181–186
6 Victor, FC. Segmental neurofibromatosis. Dermatology
Online Journal, 2005; 11(4). Retrieved from
https://escholarship.org/uc/item/4tp6q507
7 Drappier JC et al. Medical management of
neurofibromatosis 1: a cross- sectional study of 383 patients.
Journal of the american academy of dermatology. 2003; 49(3),
440-444.
8. Gómez, M & Batista, O. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
y su diagnóstico molecular como estrategia del diagnóstico
diferencial y a edades tempranas. Rev Med Chile 2015; 143:
1320-1330.
9. Gutmann, DH. Eliminating barriers to personalized
medicine: Learning from neurofibromatosis type 1. Neurology.
2014; 83(5), 463–471.
10. Hyman SL, Shores A & North KN. The nature and frequency
of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type
1. Neurology. 2005; 65(7) 1037–1044.
11. Violante IR, Ribeiro MJ, Silva ED & Castelo-Branco M.
Gyrification, cortical and subcortical morphometry in
neurofibromatosis type 1: an uneven profile of developmental
abnormalities. Journal of neurodevelopmental disorder.
2013;5(1) 1-13.
12. Sabol, Z. et al. Clinical sensitivity and specificity
of multiple T2- hyperintensities on brain magnetic resonance
imaging in diagnosis of neurofibromatosis type 1 in children:
diagnostic accuracy study. Croat. Med. J. 2011; 52, 488–496.
Hiperintensidades.
13. Bale, SJ, Amos, CI, Parry, DM & Bale AE. Relationship
between head circumference and height in normal adults and in
the nevoid basal cell carcinoma syndrome and neurofibromatosis
type I. American Journal of Medical Genetics, 1991;40(2), 206–
210.
14. Duarte, JV et al. Multivariate pattern analysis
reveals subtle brain anomalies relevant to the cognitive
phenotype in neurofibromatosis type 1. Human Brain Mapping.
2012; 35(1), 89–106
15. Blatt, J., Jaffe, R., Deutsch, M., Adkins, J.C.
Neurofibromatosis and childhood tumors. Cancer, 1986;57(6),
1225-1229.
16. Kolberg M. Et al. Survival meta-analyses for >1800
malignant peripheral nerve sheath tumor patients with and
without neurofibromatosis type 1. Neuro-Oncology 2013
15(2):135–147.
17. Nguyen R. Et al. Benign whole body tumor volume is a
risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in
neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2014; 116:307–313.
18. Oates EC, Payne JM, Foster SL, Clarke NF, North KN.
2013. Young Australian adults with NF1 have poor access to
health care, high complication rates, and limited disease
knowledge. Am J Med Genet Part. 2013; 161:659–666.
19. Schwetye KE & Gutmann DH. Cognitive and behavioral
problems in children with neurofibromatosis type 1: challenges
and future directions. Expert Rev. Neurother. 2014;14(10),
1139–1152. Deficit de aprendizaje y memoria.
20. Lehtonen A, Howie E, Trump, D, & Huson, SM. Behaviour
in children with neurofibromatosis type 1: cognition, executive
function, attention, emotion, and social competence.
Developmental Medicine & Child Neurology. 2012; 55(2), 111–
125.
21. Wessel, LE, Gao F, Gutmann DH & Dunn CM. Longitudinal
Analysis of Developmental Delays in Children With
Neurofibromatosis Type 1. Journal of Child Neurology. 2012;
28(12) 1689-1693.
22. Ribeiro, MJ. Et al. Abnormal late visual responses
and alpha oscillations in neurofibromatosis type 1: a link to
visual and attention deficits. Journal of Neurodevelopmental
Disorders. 2014; 6(1), 4-22.
23. Batista, PB, Lemos, SM, Rodrigues, LO, & de Rezende,
NA. Auditory temporal processing deficits and language
disorders in patients with neurofibromatosis type 1. Journal
of Communication Disorders. 2014; 48, 18–26.
24. Strand MT et al. Improving Working Memory in Children
with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: The Separate
and Combined Effects of Incentives and Stimulant Medication. J
Abnorm Child Psychol. 2012; 40:1193–1207.
25. Isenberg, J.C. et al. Attention skills in children
with neurofibromatosis type 1. J. Child Neurol.2013; 28(1) 45–
49.
26. Soucy, EA et al. Developmental delays in children with
neurofibromatosis type 1. J. Child Neurol. 2012; 27(5) 641–
644.
27. Soucy EA et al. Height Assessments in Children With
Neurofibromatosis Type 1. Journal of Child Neurology. 2012;
28(3), 303–307.
28. Sangster, J, Shores, EA, Watt, S & North, KN. The
Cognitive Profile of Preschool-Aged Children with
Neurofibromatosis Type 1. Child Neuropsychology, 2010;17(1),
1–16.
29. Acosta, MT, Gioia, GA, & Silva, AJ. Neurofibromatosis
type 1: New insights into neurocognitive issues. Current
Neurology and Neuroscience Reports. 2006;6(2), 136–143.
30. Ejerskov C, Lasgaard M & Østergaard JR. Teenagers and
young adults with neurofibromatosis type 1 are more likely to
experience loneliness than siblings without the illness. Acta
Pædiatrica. 2015; 104, 604–609.
31. Castrillón N & Blanco I. Conviviendo con la
Neurofibromatosis tipo 1: Revisión de la literatura.
Psicooncologia. 2018; 15(1): 37-48.
32. Klein-Tasman BP et al. Cognitive and Psychosocial
Phenotype of Young Children with Neurofibromatosis-1. Journal
of the International Neuropsychological Society. 2014; 20, 88–
98.
33. Acosta, MT et al. The Learning Disabilities Network
(LeaDNet): Using neurofibromatosis type 1 (NF1) as a paradigm
for translational research. American Journal of Medical
Genetics Part A. 2012; 158(9), 2225–2232.
34. Payne JM, Barton B, Shores EA & North KN. Paired
associate learning in children with neurofibromatosis type 1:
implications for clinical trials. Journal of Neurology. 2013,
260(1) 214–220.
35. Descheemaeker, MJ, Plasschaert, E, Frijns JP, & Legius
E. (2012). Neuropsychological profile in adults with
neurofibromatosis type 1 compared to a control group. Journal
of Intellectual Disability Research. 2012; 57(9), 874–886.
36. Martin S et al. Social–emotional Functioning of
Children and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1 and
Plexiform Neurofibromas: Relationships With Cognitive,
Disease, and Environmental Variables. Journal of Pediatric
Psychology. 2012; 37(7) 713–724.
37. Krab, LC et al. Impact of Neurofibromatosis Type 1 on
School Performance. Journal of Child Neurology. 2008,23(9),
1002–1010.
38. Garwood MM et al. Physical, Cognitive, and
Psychosocial Predictors of Functional Disability and Health-
Related Quality of Life in Adolescents with Neurofibromatosis-
1. 2012; 1-8.
39. Kissil, JL et al. What’s new in neurofibromatosis?
Proceedings from the 2009 NF Conference:New Frontiers. American
Journal of Medical Genetics Part A. 2010; 152(2), 269–283.
40. Clementi, M et al. Headache in Patients With
Neurofibromatosis Type 1. Headache: The Journal of Head and
Face Pain. 1996; 36(1), 10–13.
41. Dimario JF & Langshur S. Headaches in Patients With
Neurofibromatosis-1. Journal of child neurology. 2000; 15(4)
235-238.
42. Pride NA, Payne JM & North KN. The Impact of ADHD on
the Cognitive and Academic Functioning of Children With NF1.
Developmental Neuropsychology. 2012; 37(7) 590-600.
43. Espejo-Saavedra JM, Madero L (dir) & Fournier del
Castillo MC (dir). Alteraciones cognitivas en la
neurofibromatosis tipo i fenotipo diferencial en función de la
presencia o no de TDAH comórbido. [Tesis doctoral]. Universidad
autónoma de Madrid. 2013. Recuperado de:
https://repositorio.uam.es/bitstream/handle/10486/13579/64047
_espejo-saavedra%20roca%20juan%20manuel.pdf?sequence=1
44. Garg S, et al. Autism Spectrum Disorder Profile in
Neurofibromatosis Type I. J Autism Dev Disord. 2015; 45:1649–
1657.
45. Garg S, et al. Neurofibromatosis Type 1 and Autism
Spectrum Disorder. Pediatrics. 2013; 132(6) 1642-1648.
46. Silva, AJ et al. A mouse model for the learning and
memory deficits associated with neurofibromatosis type I.
Nature Genetics. 1997; 15(3), 281–284.
47. Costa, RM & Silva, AJ. Mouse models of
neurofibromatosis type I: bridging the GAP. Trends in Molecular
Medicine. 2003; 9(1), 19–23.
48. van der Vaart T et al. Simvastatin for cognitive
deficits and behavioural problems in patients with neurofi
bromatosis type 1 (NF1-SIMCODA): a randomised, placebo-
controlled trial. Lancet Neurol 2013; 12 1076–1083.
49. Krab LC. Effect of Simvastatin on Cognitive
Functioning in Children With Neurofibromatosis Type 1. Jama.
2008;300(3), 287-294.
50. Payne, JM et al. Randomized placebo-controlled study
of lovastatin in children with neurofibromatosis type 1.
Neurology. 2016; 87(24), 2575–2584.
51. Chabernaud, C et al. Lovastatin regulates brain
spontaneous low-frequency brain activity in Neurofibromatosis
type 1. Neuroscience Letters. 2012; 515(1), 28–33.
52. Bearden, CE et al. randomized placebo-controlled
lovastatin trial for neurobehavioral function in
neurofibromatosis I. Annals of Clinical and Translational
Neurology. 2016; 3(4), 266–279.
53. Brei NG, Klein-Tasman BP, Schwarz GN & Casnar CL.
Language in young children with neurofibromatosis-1: Relations
to functional communication, attention, and social
functioning. Research in Developmental Disabilities. 2014; 35,
2495–2504.
54. Weiss JB, Weberb S, Marzullab T & Rabe J.
Pharmacological inhibition of Anaplastic Lymphoma Kinase
rescues spatial memory impairments in Neurofibromatosis 1
mutant mice. Behavioural Brain Research. 2017; 332, 337–342.
55. Templer AK, Titus JB & Gutmann DH. A
Neuropsychological Perspective on Attention Problems in
Neurofibromatosis Type 1. Journal of Attention Disorders. 2012;
17(6) 489–496.
56. Torres Nupan MM, Velez-Van Meerbeke A, López-Cabra CA
& Herrera-Gomez, PM. Cognitive and Behavioral Disorders in
Children with Neurofibromatosis Type 1. Frontiers in
Pediatrics. 2017; 5 1-18.
57. Rietman AB et al. Development of emotional and
behavioral problems in neurofibromatosis type 1 during young
childhood. Am J Med Genet. 2017; 173 (9) 2373-2380.
58. Gilboa Y et al. Underlying mechanisms of writing
difficulties among children with Neurofibromatosis type 1.
Research inDevelopmental Disabilities. 2014; 35 1310–1316.
59. Piscitelli O et al. Neurofibromatosis type 1 and
cerebellar T2-hyperintensities: the relationship to cognitive
functioning. Developmental medicine & child neurology. 2012;
54: 49–51.
60. Sequeira-Quesada CM & Casares-Falla DA. Tumores del
sistema nervioso asociados con la neurofibromatosis tipo 1 y
2. Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR-HSJD. 2018;
8 (6), 1-11.
61. Richter S et al. Cognitive functions in patients with
MR-defined chronic focal cerebellar lesions. J Neurol. 2007;
254, 1193-1203.
62. Schrimsher WG, Billingsley RL, Slopis JM & Moore BD.
Visual–Spatial Performance Deficits in Children With
Neurofibromatosis Type-1. American Journal of Medical
Genetics. 2003; 120A:326–330.
63. Lorenzo J, Barton, B, Arnold SS & North KN. Cognitive
Features that Distinguish Preschool-Age Children with
Neurofibromatosis Type 1 from Their Peers: A Matched Case-
Control Study. The journal of pediatric. 2013; 163 1479-1483
64. Coutinho V et al. Neuropsychological evaluation and
parental assessment of behaviora and motor difficulties in
children with neurofibromatosis type 1. Research in
Developmental Disabilities. 2016;48 220–230
65. Ibrahim FA et al. Spatial working memory in
neurofibromatosis 1: Altered neural activity and functional
connectivity. NeuroImage: Clinical. 2017; 15, 801-811
66. Souza-Costa D et al. COMT Val Met Polymorphism Is
Associated with Verbal Working Memory in Neurofibromatosis Type
1. Frontier sin Human Neuroscience. 2016;10 1-7.
67. Hernández Del Castillo L et al. Rendimiento
neuropsicológico en la neurofibromatosis tipo 1. An Pediatr.
2016; 87(2) 73-77.
68. Roy A et al. Is Executive Function Specifically
Impaired in Children With Neurofibromatosis Type 1? A
Neuropsychological Investigation of Cognitive Flexibility.
Applied Neuropsychology: Child. 2012; 3(2), 94-102.
69. Clements-Stephens AM, Rimrodt SL, Gaur P & Cutting
LE. Visuospatial processing in children with neurofibromatosis
type 1. Neuropsychologia. 2008; 46 690–697.
70. Lidzba K, Granstrom S, Lindenau J & Mautner VF. The
adverse influence of attention-deficit disorder with or without
hyperactivity on cognition in neurofibromatosis type 1.
Developmental medicine & child neurology. 2012; 54: 892–897.
71. Plasschaert E et al. Executive Functioning Deficits
in Children with Neurofibromatosis Type 1: The Influence of
Intellectual and Social Functioning. American journal of
medical genetics. 2016; 171 348-362.
72. Lewis AK et al. Social Competence in Children with
Neurofibromatosis Type 1: Relationships with Psychopathology
and Cognitive Ability. Journal of Childhood & Developmental
Disorders. 2014; 2(2) 1-13.
73. Huijbregts S et al. Cerebral volumetric abnormalities
in Neurofibromatosis type 1: associations with parent ratings
of social and attention problems, executive dysfunction, and
autistic mannerisms. Journal of Neurodevelopmental Disorders.
2015; 7 (32) 1-9.
74. Piriz-Momblant A & Vázquez-Vilanora RN.
Feocromocitoma y neurofibromatosis: una rara asociación.
Revisión del tema a propósito de un caso. Rev Inf Cient. 2017;
96(4):769‐785.
75. Wiener L et al. Identifying Symptoms of Distress in
Youth Living with Neurofibromatosis Type 1 (NF1). J Genet
Counsel. 2018;27 115–123.
76. Quiroz-Betancur LM & Villarreal-Fernández JE (DIR).
El desarrollo de tareas sobre ecuaciones lineales en una
estudiante con neurofibromatosis tipo 1 en un aula regular ,
para determinar los niveles de razonamiento analítico, práctico
y creativo: un estudio de caso [tesis de grado]. Universidad
de Antioquia. 2014. Recuperado de:
http://hdl.handle.net/123456789/922
77. Wolters PL et al. Pain interference in youth with
neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas and
relation to disease severity, social‐emotional functioning, and
quality of life. American Journal of medical genetics. 2015
(167)9; 2103-2113.