446 Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:7, Julio-Agosto 2005 80

S e ha demostrado que los inhibidores selectivos de la re-captacin de serotonina (ISRS) constituyen un tratamientoeficaz de la depresin en nios y adolescentes (1-3). El meca-nismo de accin del efecto teraputico de los ISRS se basa, su-puestamente, en el bloqueo del transportador de la recapta-cin de la serotonina en las neuronas presinpticas, con elconsiguiente aumento de la transmisin por parte de las neu-ronas serotoninrgicas. Las plaquetas humanas tienen elmismo transportador de la recaptacin de serotonina que elcerebro (4), pudindose utilizar as el transportador plaqueta-rio como marcador indirecto del efecto de los ISRS sobre lasneuronas serotoninrgicas.

Los datos obtenidos anteriormente mediante tomografapor emisin de positrones indicaron que los adultos tratadoscon 20 mg de paroxetina o citalopram tenan una ocupacinmedia del 77 % del transportador de serotonina cerebral (5).Tambin se observ que con las dosis teraputicas mnimashabituales de ISRS en la poblacin adulta (p. ej., 20 mg de fluo-xetina o paroxetina, 50 mg de sertralina o 40 mg de citalo-pram), en los pacientes la inhibicin media de la recaptacinde serotonina plaquetaria era del 60-80 % (6). No obstante, elalcance de la inhibicin de la recaptacin plaquetaria de se-rotonina no se ha cuantificado durante el tratamiento conISRS de adolescentes ni se ha relacionado tampoco, directa-mente, con la respuesta clnica en esta poblacin o en adul-tos.

Este estudio determin el cambio de la recaptacin de se-rotonina plaquetaria en 23 adolescentes con sntomas depre-sivos que participaron en un estudio farmacocintico de 14-28 das con citalopram (20 mg/da), paroxetina (20 mg/da) osertralina (50 mg/da). Tambin se examin la relacin entrela inhibicin de la recaptacin de serotonina y la respuesta cl-nica.

Mtodo

Los individuos participaban en estudios peditricos farmacocin-ticos de ISRS aprobados por las juntas de revisin de Pittsburgh Uni-versity (7). Fueron derivados al estudio por su psiquiatra infantil parainstaurar un tratamiento con ISRS. Los padres o tutores y los indivi-duos de 14 aos o mayores dieron por escrito el consentimiento in-formado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio. Seobtuvo el asentimiento verbal de los nios de 13 aos o menores.Antes de iniciar el tratamiento se efectu una entrevista con losindividuos que inclua el apartado de depresin de la Schedule forAffective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (K-SADS), versin para el episodio en curso (8). Los individuos tambincompletaron el Inventario para la Depresin de Beck (9) o el Chil-drens Depression Inventory (10) y tuvieron una entrevista clnicacon un psiquiatra infantil (D.A.A.) para confirmar la indicacindel tratamiento con ISRS. Los individuos se incluyeron en este an-lisis si cumplan los criterios diagnsticos del DSM-IV para una de-presin en curso. De los 23 individuos con trastorno depresivo en elmomento del ingreso, 13 presentaban un trastorno depresivo mayor,2 un trastorno distmico y 8 un trastorno depresivo no especificado.En total participaron 10 individuos de sexo masculino y 13 individuosde sexo femenino de 13,1 a 17,7 aos (media = 15,1, DE = 1,2). Dieci-siete individuos fueron blancos, 5, afroamericanos y 1, asiticoame-ricano. Todos los individuos estaban fsicamente sanos y los resulta-dos de la exploracin fsica fueron normales al incorporarse alestudio.

Antes de recibir por la maana la primera dosis del ISRS, se extrajosangre a los individuos para determinar la inhibicin de la recaptacinplaquetaria preteraputica de serotonina. A continuacin, se les ad-ministr la dosis matutina diaria de 20 mg de citalopram (n = 13), 50mg de sertralina (n = 8) o 20 mg de paroxetina (n = 2). Despus de 14-28 das de tratamiento (media = 16,2) se efectu otra extraccin de san-gre antes de recibir la dosis matutina del frmaco para determinar larecaptacin de serotonina plaquetaria posteraputica. Acto seguido serepitieron las evaluaciones, la entrevista para la depresin de la K-SADS

Artculo breve

Inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetariay respuesta a los ISRS en adolescentes con depresin

Objetivo: Los autores examinaron la inhibicin de la recaptacin de se-rotonina plaquetaria y la respuesta al tratamiento con inhibidores selec-

tivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) en adolescentes con depre-sin.

Mtodo: En 23 adolescentes con depresin que participaban en estudiosfarmacocinticos de los ISRS se determin la recaptacin de serotoninaplaquetaria antes y despus de 14-28 das de tratamiento. La puntuacinde mejora de la Escala de Impresin Clnica Global (CGI) se bas en la in-formacin clnica disponible, enmascarndose los resultados plaqueta-rios.

Resultados: La mejora de los sntomas depresivos, puntuados con la su-bescala de mejora de la CGI, se relacion significativamente con el cam-bio porcentual de la inhibicin de la recaptacin de serotonina plaque-taria entre las fases preteraputica y posteraputica. La mejora de ladepresin tambin se relacion con la disminucin absoluta de la recap-tacin de serotonina plaquetaria una vez ajustada a la magnitud de la re-captacin basal.

Conclusiones: La inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetariapodra constituir un marcador biolgico indirecto de la actividad farmaco-dinmica de los ISRS en adolescentes con depresin.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2005; 8:446-448 Am J Psychiatry 2005; 162:802-804

David A. Axelson, M.D.

James M. Perel, Ph.D.

Boris Birmaher, M.D.

George Rudolph, B.S.

Sharon Nuss, R.N.

Linda Yurasits, B.S.

Jeffrey Bridge, Ph.D.

David A. Brent, M.D.

y el Inventario para la Depresin de Beck o el Childrens Depression In-ventory. Los individuos fueron remitidos nuevamente al psiquiatra quelos haba derivado para controlar el tratamiento. Los individuos no to-maron otros frmacos psicotropos como mnimo 2 semanas antes ydurante el estudio. Todos los individuos dieron resultados negativosen las pruebas de deteccin de sustancias en orina antes de ser admi-tidos en el protocolo.

La respuesta cnica de los sntomas depresivos durante el perodode 14-28 das que transcurri entre las determinaciones de la recapta-cin plaquetaria fue valorada retrospectivamente por el autor princi-pal (D.A.A.) utilizando la subescala de mejora de la Escala de Impre-sin Clnica Global (CGI). Las puntuaciones se basaron en lasentrevistas sobre al depresin de la K-SADS, los autoinformes del In-ventario para la Depresin de Beck o del Childrens Depression Inven-tory y en las anotaciones de la evolucin clnica. El CGI se administrenmascarando los resultados plaquetarios.

Se utiliz el mtodo de Tuomisto y cols. (11) para el ensayo de larecaptacin plaquetaria de serotonina despus de reducir a 20 ml elvolumen de sangre recogido. La concentracin plaquetaria se de-termin mediante el recuento Coulter y las muestras se diluyeronhasta alcanzar una concentracin de 200.000 103/l. La recapta-cin de serotonina se determin para 9 concentraciones estndarde [3H]-serotonina a las 2,5 horas de haber obtenido la muestra delos individuos. El coeficiente de variacin del ensayo entre los dife-rentes das oscil entre el 9,1 y el 14,9 %. Para calcular la velocidadmxima (Vmx) de recaptacin plaquetaria de serotonina se convir-tieron los datos brutos (de las determinaciones del contador de des-tellos de cada una de las 9 concentraciones) en una grfica V frentea serotonina que fue ajustada a la ecuacin de Michaelis-Mentenmediante una regresin no lineal utilizando la versin Enzfitter 2.0.8(Biosoft, Ferguson, Mo.). Se determin la Vmx en picomoles de se-rotonina/107 plaquetas/5 minutos. La inhibicin de la recaptacinde serotonina plaquetaria se determin por el cambio de Vmx entrelos perodos preteraputico y posteraputico y se expres como elcambio porcentual con respecto a la Vmx basal para el anlisis prin-cipal. Se utiliz la versin 11.5 de SPSS para el anlisis de correla-cin no paramtrico y una funcin link logit (SPSS, Inc., Chicago)para un anlisis de regresin ordinal.

Resultados

Dos individuos obtuvieron una puntuacin equivalente amuy mejorado (puntuacin CGI de 1), seis, a mejorado (pun-tuacin CGI de 2); 10, a algo mejorado (puntuacin CGI de 3),y cinco, a no mejorado (puntuacin CGI de 4); el 35 % (n = 8)de los 23 individuos respondi, por lo tanto, inequvocamentea la medicacin. La inhibicin media de la recaptacin pla-quetaria fue del 52 % (DE = 27 %, intervalo = 0-87 %). No se ob-servaron relaciones entre las variables demogrficas y la res-puesta clnica o la inhibicin de la recaptacin de serotoninaplaquetaria. Hubo una correlacin significativa entre las pun-tuaciones de mejora del CGI y la inhibicin de la recaptacinplaquetaria, relacionndose una respuesta clnica ms favo-rable con una mayor inhibicin (figura 1). El anlisis de regre-sin ordinal determin que los resultados ms favorables dela subescala de mejora del CGI se relacionaban, significativa-mente, con el cambio absoluto de Vmx cuando la Vmx basal eracontrolada (valor beta = 0,31; estadstico de Wald = 6,2, gl = 1,p = 0,01).

Conclusiones

Entendemos que se trata del primer estudio en adolescen-tes que cuantifica el efecto farmacodinmico de los ISRS so-

bre un marcador biolgico y que demuestra una relacin en-tre el marcador y la respuesta clnica. Se trata de un estudiopreliminar y se deberan tener en cuenta las siguientes limita-ciones: la muestra del estudio era pequea y heterognea encuanto a la gravedad de los sntomas depresivos en el mo-mento del ingreso. La respuesta clnica final se determin deforma retrospectiva, aun basndose en datos obtenidos pros-pectivamente desconociendo los resultados de los ensayosplaquetarios. La duracin del tratamiento con ISRS antes dedeterminar la respuesta teraputica fue relativamente corta,de manera que para algunos individuos podra no haber trans-currido tiempo suficiente para mostrar una respuesta farma-colgica completa. Por este motivo, un porcentaje importantede individuos se puntuaron como algo mejorados, y los resul-tados plaquetarios se distribuyeron ampliamente en estegrupo. No obstante, el tamao de efecto de la inhibicin dife-rencial de la recaptacin de serotonina plaquetaria entre losindividuos que mostraron una mejora clnica incuestionable(puntuacin CGI de 1 o 2; inhibicin media = 66 % [DE = 17] yaquellos que no mostraron ningn tipo de mejora (puntua-cin CGI de 4; inhibicin media = 33 % [DE = 33] fue conside-rable (d = 1,4). A pesar de las limitaciones que acabamos demencionar, los resultados demuestran que la inhibicin de larecaptacin de serotonina plaquetaria podra constituir unmarcador biolgico indirecto eficaz de la actividad farmaco-dinmica de los ISRS.

En los individuos jvenes, el desarrollo de biomarcadoresindirectos eficaces de la respuesta teraputica a los ISRS po-dra tener utilidad clnica y esclarecer si dichos frmacos tie-nen efectos teraputicos en esta poblacin de pacientes. Ennumerosos estudios de adultos con depresin se ha demos-trado que los niveles sanguneos de ISRS no se relacionan conla respuesta clnica (12). Dado que pueden transcurrir variassemanas hasta que una dosis adecuada de un ISRS atena lossntomas depresivos, un marcador biolgico indirecto de la

81 Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:7, Julio-Agosto 2005 447

ARTCULO BREVE

FIGURA 1. Inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria en23 adolescentes con depresin tratados con ISRS, segn la puntuacinposteraputica de mejora del CGI

Inhi

bici

n d

e la

rec

apta

cin

5-H

T pl

aque

tari

a

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Muy

mejorado(n = 2)

Mejorado(n = 6)

Algomejorado(n = 10)

Nadamejorado

(n = 5)

Puntuacin de mejora del CGI

Correlacin significativa entre la inhibicin de la recaptacin de serotonina pla-quetaria y la puntuacin de mejora del CGI (rs = 0,44, p < 0,04).

ARTCULO BREVE

448 Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:7, Julio-Agosto 2005 82

respuesta teraputica que se pudiera determinar al inicio deltratamiento permitira disminuir, sustancialmente, el tiempode ajuste a la siguiente dosis.

Recientemente se ha cuestionado la eficacia de los ISRS enla poblacin peditrica. Una nota informativa publicada hacepoco por la FDA seal que, a pesar de los ensayos controla-dos aleatorizados de sertralina, paroxetina, citalopram, ven-lafaxina (un inhibidor de la recaptacin de serotonina-nora-drenalina) y fluoxetina para la depresin peditrica, slo lafluoxetina haba dado pruebas suficientes como para consi-derarla un tratamiento eficaz de la depresin peditrica (13).Por este motivo, datos confirmatorios de que la mejora de lossntomas depresivos correlaciona, en adolescentes, con cam-bios en la recaptacin de serotonina, aaden pruebas indi-rectas de que los ISRS pueden ser realmente tiles en esta po-blacin de pacientes.

Presentado, en parte, en la 49. reunin anual de American Academy of Child andAdolescent Psychiatry, celebrada los das 22-27 de octubre de 2002 en San Francisco.Recibido el 8 de julio de 2003; revisin recibida el 21 de abril de 2004; aceptado el 26de mayo de 2004. Procedente de Department of Psychiatry, University of PittsburghMedical Center-Western Psychiatric Institute and Clinic.

Financiado, parcialmente, por las subvenciones MH-01878, MH-70008 y MH-55123del NIMH.

Bibliografa