Inhib idores de la s íntes is de la pared > Penic i l inas

Son antimicrobianos generalmente bactericidas que interfieren en la síntesis de la pared celular, debido a que se unen a receptores enzimáticos situados en la cara externa de la membrana bacteriana que llevan a cabo la transpeptidación de los polímeros de mureína. El resultado bactericida se debe a la inactivación de un inhibidor de enzimas autolíticas de la pared bacteriana (autolisinas) que lleva a la lisis celular. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovación de la pared celular (cell wall turnover).

Los receptores enzimáticos reciben el nombre Proteínas Fijadoras de Penicilinas (PBP-Penicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formación de la pared celular: la transpeptidación entre las cadenas de glucopéptidos que produce la formación de puentes peptídicos entre cadenas de mureína adyacentes. Las proteínas PBP también tienen la función de reorganizar la pared durante el crecimiento y la división celular.

Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas PBP porque actúan como análogos del sustrato de la transpeptidación normal. Esto produce la inactivación en forma irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes acilantes que actúan sobre el sitio activo de las enzimas.

Este tipo de agente antimicrobiano sólo actúa sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriostático o por omisión de algún nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno.

Todas las penicilinas tienen básicamente la estructura del ácido 6-aminopenicilánico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo ß-lactámico.

1. Grupo amino libre2. Anillo ß-lactámico3. Anillo de tiazolinaR. Radical que determina las propiedades farmacológicas

El efecto lítico de los ß-lactámicos se debe a dos factores:

Al contener las bacterias una pared celular defectuosa y poco rígida el microorganismo estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta presión osmótica interna.

Provocan la pérdida de un inhibidor de enzimas endógenas que hidrolizan mureína (autolisinas), y que normalmente participan en el recambio de la pared celular y en la separación de las bacterias después de la división celular. La falta del inhibidor de las autolisinas provoca un metabolismo desequilibrado que lleva a la lisis bacteriana.

Res i s tenc ia a l os ant im ic rob ianos ß - l ac támicos

Inactivación de la droga debida a ß-lactamasas que dividen el anillo ß-lactámico: las ß-lactamasas son inducibles en bacterias Gram positivas y extracelulares, y son sintetizadas en grandes cantidades. En las bacterias Gram negativas, las ß-lactamasas generalmente son constitutivas, están unidas a las células, se encuentran en el espacio periplásmico y se sintetizan en mucho menor cantidad que en las Gram positivas. Las ß-lactamasas pueden encuontrarse codificadas tanto en el cromosoma como en plásmidos.

Dificultad en la captación: se produce en las bacterias Gram negativas cuando los ß-lactámicos no pueden cruzar con facilidad la membrana externa.

Alteración del blanco: se debe a variaciones que se producen en las PBP, generalmente a causa de mutaciones cromosómicas.

Efec tos co la te ra les de l os ß - l ac támicos :

Los ß-lactámicos generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos que presentan menor toxicidad directa. Dosis muy altas de penicilinas (mayores a 30 g/día) pueden ser irritantes para el Sistema Nervioso Central. Algunos ß-lactámicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a hemorragias. El efecto colateral más grave asociado a los ß-lactámicos es la alergia. Este efecto se debe a que los productos de degradación del antimicrobiano, como el ácido peniciloico, se combinan con proteínas del paciente y sensibilizan al Sistema Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las manifestaciones alérgicas a los ß-lactámicos.