UNIVERSIDAD GALILEO Edgar René González De León Facultad de Educación Carné 20073592 Licenciatura en Educación de la Química y la Biología Curso de Biología 1 2007

INVESTIGACIÓN 2: Inhibidores enzimáticos: tipos de inhibidores y mecanismos de acción

Inhibidores enzimáticos

Los inhibidores enzimáticos son sustancias que interfieren con la actividad de una enzima. Por medio de los inhibidores, una célula puede regular cuáles enzimas están activas y cuáles inactivas en un momento dado.

Muchas veces, el producto final de una vía metabólica inhibe una reacción enzimática previa.

Tipos de inhibidores enzimáticos Inhibidores competitivos

Un inhibidor competitivo se asemeja al sustrato y compite con él por ocupar el sitio activo de una enzima.

La unión del inhibidor con el sitio activo puede ser irreversible, si se forman enlaces covalentes entre el inhibidor y la enzima, o reversible, si se forman enlaces relativamente débiles, como puentes de hidrógeno.

Inhibidores no competitivos

Un inhibidor no competitivo se une a la enzima en un lugar distinto al sitio activo y modifica la forma de ésta de manera que el sitio activo no puede ajustarse al sustrato.

La mayoría de los inhibidores no competitivos se unen a un sitio específico de la enzima llamado sitio alostérico, que actúa como interruptor de la actividad de la enzima.

Ejemplo 1: Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Los neurotransmisores son mensajeros químicos que transmiten impulsos nerviosos de una neurona a otra través de la sinapsis. La acetilcolina (ACh), es un neurotransmisor.

La acetilcolina actúa en las sinapsis neuromotoras, que se encuentran entre las neuronas motoras y las células musculares.

Las moléculas de ACh liberadas por las vesículas sinápticas de la neurona motora se unen a las proteínas receptoras en la célula muscular.

Al actuar la ACh sobre la proteína receptora, ésta se activa como una bomba sodio/potasio, lo que provoca la contracción de la fibra muscular.

Una vez que la ACh se ha unido a la proteína receptora, debe ser eliminada para que los receptores queden listos para recibir el siguiente estímulo.

Inhibidor competitivoInhibidor competitivo

Inhibidor no competitivoInhibidor no competitivo

La enzima acetilcolinesterasa (AChE) en la membrana de la célula muscular se encarga de descomponer la ACh en colina y acetato, una vez que ha estimulado a la proteína receptora.

Los insecticidas fosforados y carbamatos son potentes inhibidores irreversibles de la AChE. Aunque la dosis letal de insecticida es mucho menos en los insectos que en los humanos, puede ocurrir exposición

accidental a dosis altas, lo que provoca contracciones espasmódicas de los músculos esqueléticos, e incluso la parálisis de los músculos respiratorios.

Este mismo efecto es el que se observa en los humanos expuestos a gases nerviosos (sarín, tabún, somán y gases VX). Estos gases pueden penetrar al organismo por inhalación o a través de la piel, y son tóxicos en dosis muy bajas. Los gases nerviosos y otras armas químicas fueron prohibidos después de la Segunda Guerra Mundial. La primera vez que un gas nervioso fue usado contra seres humanos fue en 1988, cuando Saddam Hussein ordenó

atacar con gas sarín las poblaciones kurdas en el norte de Irak. Este ataque provocó la muerte de más de 5,000 personas en la provincia kurda de Halabja.

En Japón, el 20 de marzo de 1995, miembros de la secta Aum Shinrikyo liberaron gas sarín en cinco unidades del tren eléctrico subterráneo de la ciudad de Tokyo. En este ataque murieron 12 personas, y 5,500 fueron intoxicadas en grado variable.

Ejemplo 2: Antibióticos

Los antibióticos (del griego anti, “contra”, y bios, “vida”) son agentes para la quimioterapia antimicrobiana. Los antibióticos son sustancias naturales o sintéticas que destruyen a los microorganismos infecciosos (bactericidas),

o impiden su multiplicación (bacteriostáticos). La eficacia de los antibióticos se basa en su toxicidad selectiva: son más tóxicos para los microorganismos

infecciosos que para el organismo infectado, humano o animal. Aunque se sabe que en la antigüedad se utilizaron extractos de plantas, hongos y animales para el tratamiento de

infecciones, el primer antibiótico moderno fue la penicilina, descubierta por Sir Alexander Fleming en 1928. El procedimiento para la producción de penicilina en gran escala fue desarrollado por Sir Howard Florey y Ernst

Chain, quienes, junto con Fleming, recibieron el premio Nóbel de Medicina y Fisiología en 1945. Los antibióticos pueden actuar sobre los microorganismos de diferentes formas:

1. Inhibiendo la síntesis de la pared celular y activando enzimas que destruyen dicha estructura; 2. Aumentando la permeabilidad de la membrana celular; 3. Interfiriendo la síntesis de proteínas; o 4. Interfiriendo la síntesis o el metabolismo de los ácidos nucleicos.

Grupo Ejemplos Mecanismo de acción

Antibióticos betalactámicos y cefalosporinas

Penicilina, ampicilina, amoxicilina, meticilina, carbenicilina, cefalexina, cefaclor, cefuroxima

Bacteriostáticos que inhiben la síntesis de peptidoglicano

Aminoglucósidos Estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina

Tetraciclinas Tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina

Bactericidas que se acoplan a la subunidad 30S de los ribosomas bacteriales e inhiben la síntesis de proteínas

Macrólidos, lincomicina y clindamicina

Eritromicina, claritromicina, lincomicina, clindamicina

Bacteriostáticos que se acoplan a la subunidad 50S de los ribosomas bacteriales e inhiben la síntesis de proteínas

Sulfamidas Sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfacetamida

Bacteriostáticos que inhiben la síntesis de ácido p-aminobenzoico en el metabolismo del ácido fólico

Quinolonas Ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina Bactericidas que inhiben la ADN-girasa

Trimetoprim Bacteriostático que inhibe la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato en el metabolismo del ácido fólico

Cloranfenicol Bacteriostático que se acopla a la subunidad 50S de los ribosomas bacteriales e inhibe la síntesis de proteínas

Vancomicina Bactericida que inhibe la síntesis de peptidoglicano

Rifampicina Inhibe la ARN-polimerasa bacteriana

Los antibióticos betalactámicos (el grupo al que

pertenece la penicilina), y las cefalosporinas son inhibidores de la síntesis de peptidoglicano.

Específicamente interfieren con la síntesis de las cadenas peptídicas laterales que se entrelazan para mantener unidas a las unidades de carbohidratos del peptidoglicano.

La pared celular bacteriana contiene dos polisacáridos: N-acetilglucosamina (NAG), ácido N-acetilmurámico (NAM). Las cadenas alternas de estos polisacáridos están conectadas por cadenas peptídicas laterales cortas. Uno de los aminoácidos en estas cadenas es lisina, que forma tres enlaces peptídicos, dos para integrarse a su propio polipéptido y uno para unir éste a otra cadena peptídica..

La penicilina inhibe la formación del tercer enlace peptídico de la lisina, al imitar la estructura de un dipéptido, y unirse irreversiblemente al sitio activo de la enzima encargada de formar el tercer enlace.

Esto impide que las cadenas se puedan unir entre sí, lo que debilita y aumenta la permeabilidad de la pared celular. Las síntesis de los precursores intracelulares del peptidoglicano no se ve afectada, por lo que estos se acumulan hasta

provocar la ruptura de las paredes celulares bacterianas y la muerte de las bacterias.

Bibliografía Berkow, R. y A. J Fletcher. 1992. The Merck Manual. Merck & Co. Rahway, N. J. 3122 páginas.

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Raven, P. y G. Johnson. 2002. Biology. 6ta ed. McGraw Hill Higher Education. Boston. 1052 páginas.