Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de...
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Inmunidad innata en infecciones parasitarias
2015
Alvaro DíazCátedra de InmunologíaFacultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB
![Page 2: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/2.jpg)
PATÓGENOS
RECONOCIMIENTO INNATO
RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS
RESPUESTAS ADAPTATIVAS
DEFENSAS INNATAS CONST.
PRRs
PAMPs
MECANISMOS EFECTORES
instrucciónpotenciación
El sistema inmune innato constituye los “cimientos” del sistema inmune
![Page 3: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/3.jpg)
Células presentadoras
Células T CD4+
Células efectoras
Células no inmunes
Patógenos potenciales (y otros elementos del
medio ambiente)
PRRs
PRRs
PAMPs
Otra forma de representar la rama instructiva del SI
![Page 4: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/4.jpg)
Respuestas de tipo 1
Macrófagos clásicamente activados
DC1s
ILC1
Células Th1IFN-g
Respuestas de tipo 2
Macrófagos alternativamente activados
DC2s
ILC2
Eosinófilos, mastocitos, basófilos
Células Th2IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33
IgE
Los perfiles clásicos de respuesta adaptativa
La decisión entre estos perfiles está determinada desde el sistema inmune innato
![Page 5: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/5.jpg)
IL-6 + TGF
Th17
IL-23R IL-23
RORt
IL-17, IL-17F, TNFIL-21
neutrophilshighly inflammatory
macrophage phenotypes?
IFN
IL-12RIL-12
T-betHlxIFN
LT
classicallyactivatedmacrophages
IL-4
Th2
IL-4RGATA-3C-Maf
IL-4IL-5IL-9IL-13IL-21IL-25
alternativelyactivated
macrophages
eosinophils
TGF-Retinoic acid
FoxP3iTregTr1 nTreg
(expansion)
IL-10 TGF- Other mechanisms
“deactivated”/”suppressor”macrophages?
suppression of the other 3 response arms
FoxP3
IL-4
Thp
IL-10Th1
IL-6 + TGF
Th17
IL-23R IL-23
RORt
IL-17, IL-17F, TNFIL-21
neutrophilshighly inflammatory
macrophage phenotypes?
IFN
IL-12RIL-12
T-betHlxIFN
LT
classicallyactivatedmacrophages
IL-4
Th2
IL-4RGATA-3C-Maf
IL-4IL-5IL-9IL-13IL-21IL-25
alternativelyactivated
macrophages
eosinophils
TGF-Retinoic acid
FoxP3iTregTr1 nTreg
(expansion)
IL-10 TGF- Other mechanisms
“deactivated”/”suppressor”macrophages?
suppression of the other 3 response arms
FoxP3
IL-4
Thp
IL-10Th1
De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319
Y hay que agregar la rama Th17, y la respuesta reguladora
![Page 6: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/6.jpg)
PATÓGENOS
RECONOCIMIENTO INNATO
RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS
RESPUESTAS ADAPTATIVAS
DEFENSAS INNATAS CONST.
PRRs
PAMPs
MECANISMOS EFECTORES
instrucciónpotenciación
Las señales de “instrucción” y de “potenciación” no son todas iguales
El SI innato da señales de “polarización” de respuesta al SI adaptativo
![Page 7: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/7.jpg)
Esta clase…
¿Cómo “ve” el sistema inmune innato
a los parásitos?
• ¿Qué PAMPs?• ¿Qué PRRs?
• ¿Qué respuestas?
![Page 8: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/8.jpg)
Preguntas difíciles…
Puede ser mejor encararlas “ de arriba hacia abajo”:
Tipos de respuestas (incluyendo adaptativas)
Tipos de señales instructivas desde la inmunidad innata
PRRs y PAMPs
PATÓGENOS
RECONOCIMIENTO INNATO
RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS
RESPUESTAS ADAPTATIVAS
DEFENSAS INNATAS CONST.
PRRs
PAMPs
MECANISMOS EFECTORES
instrucciónpotenciación
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nosotros
nosotrosVeámos los “parásitos” en el árbol de la vida
“protozoario
s”
“helmintos”
![Page 10: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/10.jpg)
Todos los “parásitos” son todos eucariotas…. (como también lo son los hongos, y los artrópodos ectoparásitos…)
Y se dividen en protozoarios (unicelulares) y helmintos (multicelulares).
Los dos grandes grupos de helmintos (nematodos y platelmintos) están muy alejados entre sí.
Todos los “parásitos” establecen infecciones crónicas, evadiendo la inmunidad…
(cosa que también hacen ciertas bacterias y hongos)
Todos son todos parásitos obligados (en contraste con los patógenos fúngicos)
![Page 11: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/11.jpg)
Se replican por mitosis…si no se les controla, terminan con el hospedero
Han sin duda dejado una huella evolutiva importante sobre el sistema inmune
Empecemos por los protozoarios…
![Page 12: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/12.jpg)
Tienen estadíos intracelulares, incluyendo intra-macrófago
Su control necesita de la activación (clásica) de macrófagos
![Page 13: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/13.jpg)
Las respuestas contra protozoarios suelen ser de tipo 1
de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)
Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro
![Page 14: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/14.jpg)
Y la protección contra infecciones por protozoarios depende de las respuestas de tipo 1
de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)
Infección por T. gondii en
ratones
![Page 15: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/15.jpg)
La respuesta “Th17” contribuye a la protección frente a Toxoplasma gondii en ratones
De Kelly et al (2005) Infect Immun 73: 617Supervivencia luego de infección: ratones wt e IL-17 KO
La infección de monocitos humanos in vitro por T. gondii induce IL-1b dependiente de ASC y caspasa-1. Gov et al. 2013 mBio 4: e00255
![Page 16: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/16.jpg)
Los PRRs canónicos: los TLR (con sus proteínas adaptadoras)
Dominio TIR
Los TLRs se han estudiado sobre todo con agonistas bacterianos y virales
Todos los TLRs dependen de MyD88 y/o de TRIF para señalizar
![Page 17: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/17.jpg)
Se conocen PAMPs de protozoarios
Dan señales a través de TLRs e inducen respuestas de tipo 1
Anclas glicosilfosfaditil inositol de Trypanosoma, Leishmania, (Toxoplasma, Plasmodium) TLR2
Ceramidas con glicosilinositol fosfolípido de Trypanosoma TLR4
Proteína Tc52 de Trypanosoma cruzi TLR2
Profilina de Toxoplasma y otros apicomplexa TLR11
Peroxiredoxina de Plasmodium TLR4
HSP70 de Toxoplasma TLR4
…………..
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De Scanga et al (2002) J Immunol 168:5997
Como esperaríamos, el adaptador de TLRs más importante, MyD88, es esencial para la respuesta de tipo 1 y para la protección
Infección por T. gondii en
ratones
Curvas de supervivencia de ratones wt, MyD88 KO e IL-12p40 KO
IL-12p40 KO
MyD88 KO
Niveles de IL-12p40 e IFN-g en plasma de ratones wt, MyD88 KO e IL-12p40 KO
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Los PRR citosólicos: NLRs e inflamasomas
De: Rathinam et al 2012 Nat Immunol 13:333
![Page 20: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/20.jpg)
Franchi et al 2012 Nat Immunol 13:325
NLRP3
ASC
caspasa-1
![Page 21: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/21.jpg)
El inflamasoma NLRP3 es importante en infección por Leishmania
Los ratones KO para ASC tienen mayor mortalidad y carga parasitaria en infección por T. cruzi.Silva et al. 2013 J Immunol 191:3373
Infección con promastigotas metacíclicos de L. amazonesis
De: Lima-Junior DS et al 2013 Nature Medicine 19: 909
Infección in vitro de macrófagos (wt y KO para ASC, Casp-1 o NLRP3) con L. amazonesis de fase estacionaria
ASC ASC
![Page 22: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/22.jpg)
Pero por supuesto los protozoarios logran establecer infecciones crónicas…
Ahora se sabe que esto se debe a la inducción en el hospedero de respuestas reguladoras
![Page 23: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/23.jpg)
La infección crónica por Leishmania es hecha posible por células T reguladoras (CD4+/CD25+) secretoras de IL-10
Ratones RAG-/- transplantados con células T y desafiados con el parásito. Cargas parasitarias a las 3.5 y 17 semanas
De: Belkaid et al., Nature 420:502 (2002)
También: Suffia et al. (2006) J Exp Med 203: 777
Las Treg expandidas en los sitios de infección son específicas para el parásito.
No se conocen los mecanismos de su inducción
En otros modelos de protozoarios, la regulación es por IL-10 producida por las propias células T efectoras
![Page 24: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/24.jpg)
En suma:
El reconocimiento de los protozoarios por TLR induce respuestas Th1 (y algo de Th17)
Pero estos parásitos consiguen superponerles respuestas reguladoras.
Estas respuestas incluyen la expansión de células Treg, y también la secreción de citoquinas supresoras por las propias
T efectoras. No se conocen sus mecanismos de inducción.
![Page 25: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/25.jpg)
En general no se replican dentro de cada hospedero individual En general causan morbilidad más que mortalidad
Y ahora seguimos con los helmintos …
(otro hospedero)
![Page 26: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/26.jpg)
Los estadíos infectantes de los helmintos causan al menos cierta respuesta inflamatoria
En cambio, los estadíos establecidos en general controlan la inflamación
Inflamación temprana: ¿mecanismos de reconocimiento?
Activación de complemento
¿TLRs..? ¿Otros PRRs..?
![Page 27: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/27.jpg)
Las respuestas contra helmintos son de tipo 2
de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)
Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro
![Page 28: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/28.jpg)
Ha habido sus dudas sobre la capacidad protectora de las respuestas de tipo 2…
El asunto está en cómo las definimos
![Page 29: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/29.jpg)
Las respuestas de “tipo 2 modificadas”
filariasis
De Maizels et al., Immunol Rev 201:89 (2004)
IL-4
IL-10TGF-b
IL-5, IL-13
IgG4 (humanos)
Control de la inflamaciónInmunosupresión específica
![Page 30: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/30.jpg)
Las células y moléculas responsables de la respuesta tipo 2 modificada
Células T reguladoras (en particular, FoxP3+)
IL-10TGF-b
CTLA-4PD-1/PD-L1/2
Células T efectoras hipo-respondedoras/anergizadasCélulas T efectoras productoras de IL-10
Células B reguladorasCélulas mieloides supresoras
¿Otras ….?
![Page 31: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/31.jpg)
De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005)
Sensibilización con OVA o Derp-1, seguida de desafío intratraqueal con alergeno, en ratones control e infectados con H. polygirus. Células en lavado broncoalveolar
Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2
![Page 32: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/32.jpg)
La hipótesis de la higiene original (o un espacio monodimensional)
Tipo 1 Tipo 2alergiasInfecciones (bacterianas)
![Page 33: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/33.jpg)
La infección por S. haematobium se correlaciona inversamente con la alergia
De van der Biggelaar et al., Lancet 356:1723 (2000)
![Page 34: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/34.jpg)
Infecciones por helmintos
Tipo 1 Tipo 2
Inflamatorio
Regulatorio
Autoinmunidad
Infecciones bacterianas agudas
Alergias
Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias
Fibrosis
La hipótesis de la higiene modificada(o un espacio bidimensional)
De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319
![Page 35: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/35.jpg)
Las células T reguladoras favorecen la infección crónica por un helminto
Infección por L. sigmodontis
De Taylor et al. 2009 Eur. J. Immunol. 39:192
Microfilarias en sangre
Carga parasitaria al día 60
Depleción de Treg CD25+ al momento de infección
![Page 36: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/36.jpg)
La depleción de Treg en etapas más tardías de infección en general no afecta la carga parasitaria
En otros modelos, la infección crónica la hacen posible células Th2 productoras de IL-10
Un componente muy importante parece ser la presencia, en infección crónica, de células Th2 “hipo-respondedoras”
Las células Treg podrían jugar su papel tempranamente en la infección, condicionando otros mecanismos de regulación que operarían
independientemente de las Treg en la infección crónica
Taylor et al. 2005 J. Immunol. 174:4924Taylor et al. 2007 J. Immunol. 179:4626Taylor et al. 2013 PLOS Path 9: e1003215
Rausch et al 2009 Eur J Immunol 39: 3066
Dewals et al 2010 Eur J Immunol 40:1
Taylor et al 2012 Trends in Immunol 33:181 (revisión)
![Page 37: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/37.jpg)
La respuesta Th17 también puede actuar en infecciones helmínticas
Linfocitos T CD4+ Th17 y Th17/Treg en individuos sanos e infectados con S. haematobium, sin y con patología inflamatoria en vejiga urinaria
Mbow et al 2013 J Infect Dis 207:186
También:
Ma et al 2014 Mol Med Rep 10:236 (Echinococcus multilocularis)Sutherland et al 2014 Nat Immunol 15:1116 (Nippostrongylus brasiliensis, fase migratoria en pulmón).
![Page 38: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/38.jpg)
Nutman 2015 Parasite Immunol 37:304
![Page 39: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/39.jpg)
Parecería que:
• Las respuestas de tipo 2 evolucionaron para controlar a los helmintos
• La capacidad de protección de las respuestas de tipo 2 suele estar escondida debajo de las fuertes respuestas reguladoras que inducen los gusanos
• Las respuestas reguladoras no se han seleccionado negativamente en los hospederos vertebrados debido a que son necesarias para las funciones “no inflamatorias” del sistema inmune
• “Respuesta reguladora” incluye a las Treg y a células efectoras (Th2) condicionadas para regulación.
• En ciertos sistemas, las respuestas Th2 pueden estar sesgadas hacia el lado inflamatorio, con contribución de Th17
![Page 40: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/40.jpg)
¿Cuáles son los PAMPs/PRR que determinan las respuestas de tipo 2 frente
a helmintos?
¿Y las respuestas de tipo 2 modificadas?
¿Qué pasa con los TLRs en las infecciones helmínticas?
![Page 41: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/41.jpg)
Los ratones KO en MyD88 infectados con S. mansoni
tienen respuestas más sesgadas a tipo 2
De Layland et al, 2005 EJI 35:3248
IFN-g
IL-4
IL-10
Células de bazo de ratones
infectados, estimuladas in vitro con SEA
Esto seguramente refleja la presencia de PAMPs de tipo 1, detectados a través de TLRs.
La respuesta a Schistosoma, y a otros platelmintos, tiene un pequeño componente tipo 1.
Los agonistas de TLR podrían ser del parásito, o endógenos (DAMPs)
Globalmente, la señalización a través de TLR/MyD88 no contribuiría a la respuesta de tipo 2.
![Page 42: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/42.jpg)
Los ratones TLR2 KO infectados con S. mansoni tienen impedidas las respuestas reguladoras y Th2
De Layland et al, 2007 EJI 37:2174
IFN-g IL-10
Células T de ratones infectados, estimuladas in vitro con células presentadoras normales y SEA
Un lípido de Schistosoma induce Treg productoras de IL-10 a través de TLR2 van der Kleij et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:48122
Otro lípido de Schistosoma potencia respuestas tipo 2 y activacion de eosinófilos a través de TLR2Magalhaes et al 2010 J Inf Dis 202:1369
En ratones NOD, la inducción de Treg invitro por SEA depende parcialmente de TLR2Burton et al 2010 Eur J Immunol 40:1
La inducción de PD-L2 en respuesta a SEA in vitro y en infección depende de TLR2. Gao et al 2013. PLOS One 8: e82480.
IL-13
Efecto de falta de TLR2 ≠ efecto de falta de MyD88
![Page 43: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/43.jpg)
Hay muchas evidencias de que “otros” PRRs (“no TLR”) deben participar en
la respuesta a los helmintos
![Page 44: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/44.jpg)
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Los receptores lectina de tipo C
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Y otros …
![Page 45: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/45.jpg)
De: Everts et al 2012 J Exp Med 209:1753 Y: Everts et al 2009 J Exp Med 206:1673Steinfelder et al 2009 J Exp Med 206:1681
El componente principal de SEA inductor de Th2 es la glicoproteína Ω -1.
La polarización a Th2 es independiente de TLRs.
La polarización depende de internalización por el receptor de manosa, y de actividad ribonucleasa de Ω -1 sobre ARNm y ARNr dentro de la célula dendrítica.
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tora
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IL-
4
Inyección de SEA u omega-1 en ratones reporteros para IL-4. % de células CD4+ efectoras productoras de IL-4 en dLN
Inyección de omega-1 y re-estimulación ex-vivo con antígeno o PHA
Sin glicanos Sin act. ribonucleasa
Nº
de
célu
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CD
4+
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L-4
![Page 46: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/46.jpg)
El receptor lectina CD209a (SIGNR5) participa en inducción de respuestas Th17 frente a huevos de S. mansoni
Co-cultivo de DCs y células T CD4+ en presencia de huevos de S. mansoni y estímulo policlonal para células T.
RNAi para CD209a o control. Medida de IL-17 (producida por células Th17 en SN)
Ponichtera et al 2014 J Immunol 192:4655
CD209a de ratón está relacionado a DC-SIGN humano, pero no es el (único) ortólogo.
Sólo las cepas de ratón que expresan altos niveles de CD209a en DCs dan respuesta Th17 frente a S. mansoni
La respuesta Th17 es central para la patología inflamatoria hepática en respuesta a los huevos
![Page 47: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/47.jpg)
El receptor lectina de tipo C dectina-2 participa en la activación del inflamasoma y las respuestas inflamatorias y Th17 en respuesta a S. mansoni
De: Layland et al 2010 PNAS 107:20459
BMDC wt o KO para dectina-2 pre-condicionadas
con agonista de TLR2 y estimuladas con SEA
Ratones wt o KO para NLRP3 o ASC,
infectados con S. mansoni durante 8
semanas
![Page 48: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/48.jpg)
La actividad proteolítica extracelular debe ser un “PAMP” para Th2
Muchos alergenos ambientales tienen actividad proteolítica
Muchos helmintos usan proteasas para invadir tejidos
Existen en células del sistema inmune innato y de tejidos receptores activados por proteasas (PARs)
La administración de ovalbúmina junto con la activación de PAR-2 en ratones causa sensibilización alérgica a este antígeno(Ebeling et al 2007 JI 179:2910)
Las proteasas inducen la secreción de la citoquina tipo 2 TSLP en células de epitelio respiratorio, en forma dependiente de PAR-2 (Kouzaki et al 2009 JI 183:1427)
![Page 49: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/49.jpg)
De: Licona-Limón et al. 2013 Nat Immunol 14: 536
Más en general, el daño tisular, detectado por células no inmunes, induce Th2
Las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) participan en amplificar las señales asociadas
Loke et al 2007 JI 179: 3926Mishra et al 2011 JI 187: 6491Nussbaum et al 2013 502: 245
![Page 50: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/50.jpg)
Misterios en relación a la respuesta tipo 2….- ¿De dónde sale la IL-4 inicial?
- ¿Cuáles son las señales de coestimulación inducidas a nivel de la DC?
- ¿Hay subtipos de DCs especializadas en inducir Th2? (DCs IRF4+ KLF4+: Gao et al 2013 Immunity 39:722; Tussiiwand et al 2015 Immunity 42, 916)
- ¿Cuál es el papel de la presentación de antígeno a T por células no-DC?
IL-12 Th1
TLRs
IL-12 Th1IL-12 Th1
TLRsPRRs?
IL-4
?
??ILC2
Th2
![Page 51: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/51.jpg)
De: Maizels & Withers 2014 Immunity 41:174
Oliphant et al 2014 Immunity 41: 283
Las ILC2 son fundamentales para amplificar y mantener la respuesta Th2
Interaccionan con las Th2 en forma específica de antígeno (MHC:péptido)
![Page 52: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/52.jpg)
Entonces..
PRRs para Th2:No sabemos casi nada. Probablemente PARs, detección de actividad ribonucleasa, lectinas, TLR2, otros ..?
PRRs para respuestas reguladoras: No sabemos casi nada. Probablemente TLR2, otros..?
Los (otros) TLRs deben contribuir al pequeño componente de tipo 1
Lectinas y NLRP3 pueden contribuir al componente Th17
Células que comienzan inducción de Th2:DCs, basófilos, células epiteliales. Amplificación por ILC2.
Células que comienzan inducción de respuesta reguladoras: DCs (tDCs).
Señales de la DC a la célula T para Th2: ???
Señales de la DC a la célula T para respuestas reguladoras:TGF-b, IL-10, moléculas coestimuladoras negativas (PD-L1, PD-L2).
![Page 53: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/53.jpg)
Entonces:• ¿Cómo “ve” el sistema inmune los parásitos?
• ¿Qué PAMPs?• ¿Qué PRRs?• ¿Qué respuestas?
![Page 54: Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2015 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022062808/56a188a31a28abe545956bcb/html5/thumbnails/54.jpg)
Las respuestas:
Comunes a todos los parásitos: Respuestas reguladoras/anti-inflamatorias (en común con los
demás patógenos que establecen infecciones crónicas)
Comunes a los protozoarios: Respuestas de tipo 1, modificadas por respuestas reguladoras
Comunes a los helmintos:Respuestas de tipo 2, modificadas por respuestas reguladoras
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Los PRRs y PAMPs
Los TLRs instruyen respuestas de tipo 1 frente a protozoarios. Varios PAMPs ya se conocen.
Están por identificarse los PRR que instruyen las respuestas de tipo 2 frente a helmintos
Los PAMPs incluyen proteasas, ribonucleasas, ciertos glúcidos y ciertos lípidos.
Están por identificarse los receptores que instruyen respuestas reguladoras. TLR2 podría participar (en infección por Schistosoma).
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FINFIN
PENSAR QUE SOY “TIPO 2”…