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Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madrescon pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis

B

Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9

NOTAS.........................................................................................................................................................................9

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10

TABLAS......................................................................................................................................................................17

Characteristics of included studies.....................................................................................................................17

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................42

Table 01 Search strategies.................................................................................................................................44

Table 02 Intervention by group............................................................................................................................45

CARÁTULA................................................................................................................................................................48

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................49

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................52

01 Vacuna versus placebo o ninguna intervención.............................................................................................52

01 Eventos de hepatitis B según el tipo de vacuna.....................................................................................52

02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica...........................................................................53

03 Eventos de hepatitis B - Análisis de sensibilidad....................................................................................54

04 Eventos de hepatitis B según el estado de HBeAg de la madre............................................................55

05 Eventos de hepatitis B según la primera administración de la vacuna...................................................56

02 VR versus VDP..............................................................................................................................................57

01 Eventos de hepatitis B............................................................................................................................57


03 Eventos de hepatitis B - análisis de sensibilidad....................................................................................58


05 Anti-HBs menor de 10 UI/L.....................................................................................................................59

03 Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja....................................................................................60


Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitisB i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.





04 VDP en tres dosis más IGHB versus VDP en dos dosis más IGHB..............................................................64



05 VDP al nacer versus VDP al mes...................................................................................................................64


06 Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP........................................................................................................65


07 Cuatro vacunaciones de VR versus tres vacunaciones de VR......................................................................65



08 Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismo esquema de vacunación..............................................66



09 IGHB versus placebo o ninguna intervención................................................................................................67


02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica de los ensayos..................................................68



05 Eventos de hepatitis B según el tiempo de administración de la IGHB..................................................71

06 Eventos de hepatitis B según un esquema de vacunas estándar y rápido............................................72


08 Título de anti-HBs...................................................................................................................................73

09 Eventos adversos...................................................................................................................................73

10 IGHB múltiple más VDP versus IGHB simple más VDP................................................................................74


11 VDP más IGHB versus placebo o ninguna intervención................................................................................74


02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica de los ensayos..................................................75



05 Eventos de hepatitis B según el tiempo de administración de la IGHB..................................................78

06 Eventos adversos...................................................................................................................................78

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de lahepatitis B


Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madrescon pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitisB

Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C

Esta revisión debería citarse como:Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebaspositivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 22 de febrero de 2006Fecha de la modificación significativa más reciente: 22 de febrero de 2006

RESUMEN

AntecedentesSe considera la vacuna contra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebaspositivas para el HBsAg, para prevenir la infección por hepatitis B.

ObjetivosEvaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las vacunas contra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B enrecién nacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg.

Estrategia de búsquedaSe identificaron ensayos mediante búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane deNeonatología (The Cochrane Neonatal Group Controlled Trials Register), el Registro Especializado de Ensayos Controladosdel Grupo Cochrane Hepatobiliar, (The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register), el Registro CochraneCentral de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library,MEDLINE, y EMBASE (hasta febrero de 2004), y por contacto con autores de ensayos y compañías farmacéuticas.

Criterios de selecciónEnsayos clínicos aleatorios que comparen: la vacuna derivada de plasma (VDP) o la vacuna recombinante (VR) versus ningunaintervención, placebo u otras vacunas activas; la inmunoglobulina de la hepatitis B versus ninguna intervención, placebo u otrainmunoglobulina de control; así como la VDP o la VR más la inmunoglobulina de la hepatitis B versus ninguna intervención,placebo u otras vacunas de control o inmunoglobulina.

Recopilación y análisis de datosLas medidas de resultado se evaluaron en el período máximo de seguimiento. La medida de resultado primaria fue la apariciónde hepatitis B, basada en una muestra de sangre positiva para el HBsAg, el HBeAg o el anticuerpo anticore de la hepatitis B(anti-HBc). Se informan las medidas de resultado binarias como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%.Se realizaron análisis de subgrupos con respecto a la calidad metodológica del ensayo, el estado del HBe-Ag de la madre y eltiempo de inmunización después del nacimiento.

Resultados principalesSe identificaron 29 ensayos clínicos aleatorios, 5 de los cuales se consideraron de alta calidad. Sólo 3 ensayos informaron lainclusión de madres con pruebas negativas para el antígeno "e" de la hepatitis B. En comparación con placebo/ninguna intervención,la vacuna disminuyó la aparición de hepatitis B (RR 0,28; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,20 a 0,40; 4 ensayos). No seencontraron diferencias significativas de la aparición de hepatitis B al comparar la vacuna recombinante (VR) versus la vacunaderivada del plasma (VDP) (RR 1,00; IC del 95%: 0,71 a 1,42; 4 ensayos) y la vacuna con dosis altas versus la vacuna con dosisbajas (VDP: RR 0,97; IC del 95%: 0,55 a 1,68; 3 ensayos; VR: RR 0,78; IC del 95%: 0,31 a 1,94; 1 ensayo). En comparación

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con placebo/ninguna intervención, la inmunoglobulina de la hepatitis B o la combinación de la vacuna más la inmunoglobulinade la hepatitis B disminuyó la aparición de hepatitis B (inmunoglobulina de la hepatitis B: RR 0,50; IC del 95%: 0,41 a 0,60; 1ensayo; VDP más inmunoglobulina de la hepatitis B: RR 0,08; IC del 95%: 0,03 a 0,17; 3 ensayos). En comparación con lavacuna sola, la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis B disminuyó la aparición de hepatitis B (RR 0,54; IC del 95%:0,41 a 0,73; 10 ensayos). La vacuna contra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B parecen seguras, pero pocosensayos informaron los eventos adversos.

Conclusiones de los autoresLa vacuna, la inmunoglobulina de la hepatitis B y la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis B previenen la aparición dehepatitis B en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La vacuna contra la hepatitis B, la inmunoglobulina de la hepatitis B y la combinación de la vacuna más la inmunoglobulinaprevienen la transmisión perinatal de la hepatitis B

La vacunación contra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B se consideran medidas preventivas para los reciénnacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg. Cuando se combinaron todos los ensayos identificados, la vacuna contrala hepatitis B sola, la inmunoglobulina de la hepatitis B sola, y la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis B disminuyeronla transmisión perinatal de la hepatitis B en comparación con placebo o ninguna intervención. La vacuna contra la hepatitis Bmás la inmunoglobulina de la hepatitis B fueron superiores a la vacunación contra la hepatitis B sola. Los eventos adversos fueronraros y la mayoría no graves.

✦

ANTECEDENTES

El virus de la hepatitis B es una enfermedad global transmisibleaguda y crónica que ocasiona enfermedad hepática grave, conaproximadamente 350 millones de personas infectadas (Beasley1984). La transmisión de madre a hijo ocurre con frecuencia,ya sea en el útero (cuando el feto todavía no nació), a través dela vía placentaria o mediante la exposición a la sangre o a loslíquidos contaminados con sangre en el momento del nacimientoo cerca del mismo. Se cree que dicha transmisión perinatalrepresenta del 35% al 50% de los portadores de hepatitis B (Yao1996). El riesgo de transmisión perinatal está asociado con elestado del HBeAg de la madre. Si la madre es positiva a HBsAgy HBeAg, del 70% al 90% de los niños se convierten encrónicamente infectados (Stevens 1975; Akhter 1992). Si lamadre es HBsAg positiva pero HBeAg negativa, el riesgodisminuye significativamente (Okada 1976; Beasley 1977;Beasley 1983b; Nayak 1987; Aggarwal 2004).

Se han autorizado dos tipos de vacunas. Un tipo se deriva delplasma humano (vacuna derivada de plasma [VDP]) y el otroes producto de la tecnología del ADN recombinante (vacunarecombinante [VR]) en células de levadura o de mamíferos(Assad 1999). Se requieren inyecciones repetidas durante mesespara alcanzar una respuesta efectiva de anticuerpos con lavacunación. La inmunoglobulina de la hepatitis B es unainmunoglobulina con un alto contenido de anticuerpos contrael antígeno de superficie de la hepatitis B (anti-HBs). Se

considera que la inmunoglobulina de la hepatitis B es efectivainmediatamente y parece que protege durante varios mesesdespués de los cuales esta protección disminuyeprogresivamente (Beasley 1983; Nair 1984).

No se pudieron identificar metanálisis o revisiones sistemáticassobre la inmunización contra la hepatitis B para los reciénnacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg. Se hapublicado una revisión narrativa sobre la eficacia de la vacunacontra la hepatitis B en recién nacidos (Andre 1994) y variasguías internacionales (CDC 1999; WHO 2002). Sin embargo,estas publicaciones no representan revisiones sistemáticas quecuentan con una evaluación de la calidad metodológica de losensayos y no presentan datos originales.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la vacunacontra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B enrecién nacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos clínicos aleatorios, independientementedel cegamiento, el estado de publicación o el idioma.

Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitisB

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Tipos de participantes

Se incluyeron recién nacidos de cualquier sexo de madres conpruebas positivas para el HBsAg. La inmunización debecomenzar en el primer mes de vida.

Tipos de intervención

Se realizaron los siguientes análisis:• VDP o VR versus placebo o ninguna intervención.• Inmunoglobulina de la hepatitis B versus placebo o

ninguna intervención.• VDP o VR más inmunoglobulina de la hepatitis B versus

placebo, ninguna intervención, VDP o VR.

Tipos de medidas de resultado

Se evaluaron todas las medidas de resultado en el tiempo deseguimiento máximo.

Medida de resultado primaria(1) Aparición de la hepatitis B: muestra de sangre positiva parael HBsAg, el HBeAg, o el anticuerpo anticore de la hepatitis B(anti-HBc).

Medidas de resultado secundarias(2) Número de recién nacidos con anti-HBs menor de 10 UI/L,lo que se considera insuficiente para prevenir la infección porel virus de la hepatitis B (Szmuness 1981; Hadler 1986).(3) Anti-HBs expresado como media geométrica del título(MGT) o media del título.(4) Eventos adversos sistémicos: eventos adversos comomalestar general, náuseas, fiebre, artralgia y erupción cutáneadespués de cada inyección de la vacuna.(5) Eventos adversos locales: eventos adversos como dolor,enrojecimiento, tumefacción y/o mialgia en la zona, despuésde cada inyección de la vacuna.(6) Cualquier evento adverso: eventos adversos que incluyeneventos adversos locales y/o eventos adversos sistémicos. Loseventos adversos se dividen en graves y no graves. Un eventoadverso grave, según el International Committee onHarmonisation Guidelines (ICH 1997), es cualquier evento queaumenta la mortalidad; es potencialmente mortal; requierehospitalización; origina una discapacidad persistente osignificativa; o cualquier evento médico importante que puedeamenazar al paciente o requiere una intervención preventiva.El resto de los eventos adversos se consideran no graves.(7) Efectividad en relación a los costes.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado deEnsayos Controlados del Grupo Cochrane de Neonatología(Cochrane Neonatal Group Controlled Trials Register), en elRegistro Especializado de Ensayos Controlados del GrupoCochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary GroupControlled Trials Register), El Registro Cochrane Central deEnsayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled

Trial)(CENTRAL) en The Cochrane Library,MEDLINE/PubMed, y en EMBASE. Las estrategias y laduración de las búsquedas se especifican en Tabla 01. Seconsultó con The Cochrane Vaccines Field (Área Cochrane deVacunas) para identificar ensayos adicionales, pero no serecibieron respuestas. Se leyeron las bibliografías de losartículos recuperados para identificar ensayos adicionales. Severificaron las listas de referencias de los artículos pertinentespara identificar ensayos nuevos. Se escribió a los autoresprincipales de los ensayos identificados y a las compañíasfarmacéuticas (SmithKline Beecham and Merck, Sharp &Dohme; GreenCross Vaccine; GlaxoSmithKline; Pasteur; yAbbott) involucradas en la producción de vacunas contra lahepatitis B, para obtener información faltante y ensayosadicionales publicados o no publicados.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayos para su inclusiónCL tomó las decisiones sobre la inclusión de los ensayos y laselección fue validada por YG, JB, y CG. No se realizócegamiento de los nombres de los autores, los investigadores,las instituciones y los resultados. Los ensayos excluidos seidentificaron y listaron junto con las razones de exclusión.

Extracción de los datosCL, YG, y JB extrajeron independientemente los datos de losensayos aleatorios incluidos. Se escribió a los autores de losensayos si los datos faltaban en el informe.

Se extrajo: autor principal; número de participantes; criteriosde inclusión y exclusión; estado de HBeAg de la madre; calidadmetodológica (ver abajo); dosificación y tipos de vacunas; sitiode la inyección; programas de vacunación; duración delseguimiento; medidas de resultado; y número y tipo de eventosadversos en el grupo de intervención y el grupo control.

Calidad MetodológicaSe definió la calidad metodológica como la confianza de queel diseño y el informe restringen el sesgo en la comparación dela intervención (Moher 1998; Kjaergard 2001). Debido al riesgode sobrestimación de los efectos de la intervención en losensayos aleatorios con calidad metodológica inadecuada(Schultz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001), la calidadmetodológica se evaluó mediante los siguientes criterios:

Generación de la secuencia de asignación• Adecuada, si la secuencia de asignación fue generada por

ordenador o una tabla de números aleatorios. Seconsideraron adecuados procedimientos tales como elsorteo, moneda al aire, barajada de cartas y el lanzamientode dados, si la persona que realizó el procedimiento noparticipó en el reclutamiento de los participantes.

• Incierto, si el ensayo fue descrito como aleatorio, pero nose describió el método que se utilizó para la generaciónde la secuencia de la asignación.


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• Inadecuado, si se utilizó para la asignación de los pacientesun sistema que incluía fechas, nombres o números deingresos. Se excluyeron tales estudios cuasialeatorios.

Ocultamiento de la asignación• Adecuado, si la asignación de los pacientes incluyó una

unidad central independiente, un sistema informatizadoin situ sin acceso, botellas o recipientes de fármacos deapariencia idéntica, numerados y preparados por unfarmacéutico o investigador independiente, o sobrescerrados.

• Incierto, si el ensayo fue descrito como aleatorio, pero nose describió el método utilizado para ocultar la asignación.

• Inadecuado, si los investigadores que asignaron a losparticipantes conocían la secuencia de asignación.

Cegamiento (o enmascaramiento)• Adecuado, si se describió el ensayo como doble ciego y

el método de cegamiento incluyó un placebo idéntico ofármacos activos.

• Incierto, si se describió el ensayo como doble ciego, perono se describió el método de cegamiento.

• No realizado, si el ensayo no fue doble ciego.

Seguimiento• Adecuado, si se describió el número y los motivos de los

abandonos y retiros en todos los grupos de intervención,o si se especificó que no hubo abandonos ni retiros.

• Incierto, si el informe dio la impresión de que no huboabandonos ni retiros, pero no se especificó estainformación.

• Inadecuado, si el número o las razones de los abandonosy retiros no fueron descritos.

Los ensayos se definieron post hoc de alta calidad cuando almenos dos de los tres componentes de calidad fueron adecuados:la generación de la secuencia de asignación, el ocultamiento dela asignación y el cegamiento. Esto se debió al hecho de queen sólo un ensayo los tres componentes tenían alta calidad.

Métodos estadísticosSe utilizó Review Manager 4.2. para realizar los metanálisis.Los datos se analizaron con el uso de un modelo de efectosaleatorios (DerSimonian 1986) y un modelo de efectos fijos(DeMets 1987). Cuando los resultados de ambos análisisarrojaron el mismo resultado global en lo que respecta a lasignificación, sólo se informaron los resultados del análisis conel uso del modelo de efectos fijos.

Se expresaron las medidas de resultado binario como riesgosrelativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, y lasmedidas de resultado continuo como diferencia de mediasponderada (DMP) con IC del 95%. Se exploró la presencia deheterogeneidad con el uso de la prueba de ji cuadrado con unasignificación establecida al valor de p < 0,10 y el grado de

heterogeneidad se estimó con el uso de I2 (Higgins 2002).

Se realizó análisis de metarregresión sobre la aparición de

hepatitis B con STATA(r) cuando se incluyeron más de 10

ensayos. El análisis de metarregresión examinó el efecto de laintervención con relación a la calidad metodológica de losensayos, la dosificación de la inmunoglobulina y la vacuna dela hepatitis B, y el tiempo de la inmunización.

Se realizaron análisis de subgrupos para comparar los efectosde las vacunas en madres con HBsAg (+)/HBeAg (+) encomparación con HBsAg (+)/HBeAg (-), la dosis (alta versusbaja), así como la calidad metodológica de los ensayos (altaversus baja). Se estimó la diferencia entre las estimaciones dedos subgrupos según Altman 2003.

En relación con la aparición de la hepatitis B se incluyeronrecién nacidos con datos incompletos o ausentes en los análisisde sensibilidad, los que fueron imputados en los siguientesanálisis (los últimos cuatro fueron análisis del tipo intenciónde tratar [intention-to-treat analyses]):

• Análisis con datos disponibles: sólo datos de los pacientescuyos resultados son conocidos que utilizan comodenominador al número total de pacientes que completaronel ensayo;

• Suposición de un resultado deficiente: los abandonos enel grupo experimental y el grupo control tenían la medidade resultado primaria;

• Suposición de un buen resultado: ninguno de losabandonos en el grupo experimental y en el grupo controltenía la medida de resultado primaria;

• Caso extremo que favorece la intervención experimental:ninguno de los abandonos en el grupo experimental, perotodos en el grupo control tenían la medida de resultadoprimaria;

• Caso extremo que favorece la intervención de control:todos los abandonos en el grupo experimental, peroninguno en el grupo control tenía la medida de resultadoprimaria.

Se utilizó el gráfico en embudo (funnel plot) para obtener unaevaluación visual sobre si las estimaciones del tratamientoestaban asociadas al tamaño del estudio. Se exploró el sesgode publicación y otro sesgo según los métodos de Begg y Egger(Begg 1994; Egger 1997).

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 226 referencias, pero 186 eran referenciasclaramente irrelevantes. Se incluyeron las 40 referenciasrestantes que describían 29 ensayos aleatorios. Estabanpublicados 28 ensayos como artículos completos y un ensayocomo un resumen. No se pudieron extraer datos pertinentes deacuerdo con las medidas de resultado de 3 ensayos (Yeoh 1986;Zhu 1987; Grosheide 1993). Los estudios excluidos aparecenlistados en "Características de los estudios excluidos" con larazón de la exclusión. Las dosis y los esquemas de inmunizaciónen los ensayos incluidos variaron de manera significativa, comose describe más adelante. Las letras mayúsculas de lasreferencias se refieren a los brazos de intervención del ensayo,como se describe en la "Tabla de los estudios incluidos".


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Vacuna versus placebo o ninguna intervenciónLa dosis de la vacuna utilizada fue de 3 microgramos (Ip 1989CD), 16 microgramos (Xu 1995 AD), ó 20 microgramos (Liu1987 AB; Xu 1995 BD). Los esquemas de vacunación fueron0-1-6 meses (Liu 1987 AB; Xu 1995 AD/Xu 1995 BD), 0-1-2-6meses (Ip 1989 CD), o 0-1-2-14 meses (Khukhlovich 1996).

VR versus VDPLa dosis de las vacunas fue de 5 microgramos (Lee 1995AB/Lee 1995 CB), 10 microgramos (Pongpipat 1989), ó 20microgramos (Halliday 1992 AB; Zhu 1994). Los esquemas devacunación fueron 0-1-6 meses (Pongpipat 1989; Halliday 1992AB; Zhu 1994) o 0-1-2-12 meses (Lee 1995 AB/Lee 1995 CB).

Vacuna en dosis alta versus vacuna en dosis bajaLas dosis de VDP fueron 10 microgramos, 5 microgramos y 2microgramos (Oon 1986 AB, Oon 1986 CD, Pongpipat 1988;Theppisai 1990). Las dosis de VR fueron 20 microgramos y 10microgramos (Halliday 1992 DC). Los programas de vacunaciónfueron 0-1-6 meses (Halliday 1992 DC), 0-1-2 meses (Oon1986 AB/Oon 1986 CD), o 0-1-2-12 meses (Pongpipat 1988).

VDP en tres dosis más inmunoglobulina de la hepatitis Bversus VDP en dos dosis más inmunoglobulina de la hepatitisBUn ensayo evaluó la VDP en tres dosis más la inmunoglobulinade la hepatitis B versus la VDP en dos dosis más lainmunoglobulina de la hepatitis B (Piazza 1985). Ambos gruposrecibieron 50 UI de inmunoglobulina de la hepatitis B al nacer,luego 5 microgramos de VDP en un período de 5 días y a los2 meses. El grupo experimental recibió una dosis adicional deVDP al mes.

VDP al nacer versus VDP al mesUn ensayo evaluó 20 microgramos de VDP a 0-1-6 meses versus20 microgramos de VDP a 1-2-7 meses (Beasley 1983b). Ambosgrupos recibieron 145 UI de inmunoglobulina de la hepatitis Bal nacer.

Un tipo de VDP versus otro tipo de VDPUn ensayo evaluó diferentes tipos de VDP (VDP1 (NIAID)versus VDP2 (BIVS) (Xu 1995 AB). La dosis fue 16microgramos de VDP1 y 20 microgramos de VDP2. Losesquemas fueron de 0-1-6 meses.

Cuatro vacunaciones con VR versus tres vacunaciones conVRUn ensayo evaluó 4 vacunaciones con VR (0-1-2-12 meses)versus 3 vacunaciones con VR (0-1-6 meses) (Lolekha 2002).La dosis de cada VR fue 5 microgramos.

Una VR versus otra VR con el mismo programa devacunaciónDos ensayos evaluaron diferentes tipos de VR (VR1 (Beijing,China) versus VR2 (Instituto de Medicina Preventiva, China)(Kang 1995) y un ensayo evaluó la vacuna cubana versusEngerix-B (Galban 1992). Dos ensayos evaluaron diferentestipos de VR más la inmunoglobulina de la hepatitis B(Hepavax-Gene versus Engerix-B) (Hieu 2002) y HB-VAX II

versus Engerix-B (Lee 1995 CA/Lee 1995 DE). Las dosis deVR fueron 5 versus 10 microgramos (Lee 1995 CA/Lee 1995DE), 10 versus 10 microgramos (Hieu 2002), o 20 versus 20microgramos (Kang 1995). Los programas de vacunación fueron0-1-6 meses (Kang 1995; Hieu 2002) o 0-1-2-12 meses (Lee1995 CA/Lee 1995 DE).

Inmunoglobulina de la hepatitis B versus placebo o ningunaintervenciónLa dosis de la inmunoglobulina de la hepatitis B varió de 90 a260 UI. Se administró la inmunoglobulina de la hepatitis B enlas primeras 12 horas de vida en 7 ensayos (Beasley 1983aAB/Beasley 1983a CB; Lo 1985 AB/Lo 1985 CB; Theppisai1987; Ip 1989 AC/ Ip 1989 BC; Halliday 1992 CA; Xu 1995CB; Poovorawan 1997), dentro de las primeras 24 horas en 3ensayos (Farmer 1987; Sehgal 1992; Assateerawatt 1993), odentro de las primeras 48 horas en un ensayo (Liu 1987 CA).Los programas de vacunación fueron 0-3-6 meses (Beasley1983a AB/Beasley 1983a CB), 0-6 semanas -6 meses (Farmer1987), 0-1-6 meses (Ip 1989 AC/Ip 1989 BC; Theppisai 1987;Xu 1995 CB), 0-1-2-6 meses ( Liu 1987 CA), 0-2-6-10 semanas(Lo 1985 AB/Lo 1985 CB), y 0-4-8 semanas (Sehgal 1992).

Inmunoglobulina de la hepatitis B múltiple versusinmunoglobulina de la hepatitis B simpleUn ensayo comparó 5 microgramos de VDP a 2-6-10 semanasmás 50 UI de inmunoglobulina de la hepatitis B al nacer con osin inmunoglobulina de la hepatitis B adicional al mes (Lo 1985CA). Un ensayo comparó 3 microgramos de VDP a 1-2-6 mesesmás 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitis B al nacer cono sin inmunoglobulina de la hepatitis B adicional a 1-2-3-4-5-6meses (Ip 1989 AB)

VDP más inmunoglobulina de la hepatitis B versus placeboo ninguna intervenciónUn ensayo comparó 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitisB a 0-1-2-3-4-5-6 meses más 3 microgramos de VDP a 0-1-2-6meses versus 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitis B alnacer más 3 microgramos de VDP a 0-1-2-6 meses versusplacebo (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD). Un ensayo comparó 20microgramos de VDP a 0-1-2-6 meses más inmunoglobulinade la hepatitis B al nacer con placebo (Liu 1987 CB). Un ensayocomparó 20 microgramos de VDP a 0-1-6 meses más 250 UIde inmunoglobulina de la hepatitis B al nacer versus placebo(Xu 1995 CD). Se administró la inmunoglobulina de la hepatitisB dentro de las primeras 12 horas (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD),o dentro de las primeras 24 horas (Xu 1995 CD), y dentro delas primeras 48 horas (Liu 1987 CB).

Algunos ensayos tenían varios brazos de intervención. Paraobtener detalles de los ensayos incluidos se proporcionó Tabla02 mediante un registro de las comparaciones pertinentes y delos ensayos que evaluaron esta comparación. Las letrasmayúsculas que se encuentran después del año de publicaciónen las referencias se refieren a los brazos de comparación delensayo individual.

Estado del HBeAg de la madre


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Dieciocho ensayos incluyeron sólo madres con pruebas positivaspara el HBeAg. Tres ensayos incluyeron madres con pruebaspositivas o negativas para el HBeAg (Lee 1995 AB; Oon 1986AB; Xu 1995 AB), y en 8 ensayos no se informó el estado delHBeAg de la madre.

Peso al nacer de los recién nacidosDiez ensayos informaron la exclusión de los recién nacidos conbajo peso al nacer. Los límites para la exclusión variaron de 1600 a 3 000 g. Los 19 ensayos restantes no informaron criteriosde exclusión relacionados con el peso al nacer. La duraciónpromedio del seguimiento fue 19 meses (rango de 6 a 60 meses).

CALIDAD METODOLÓGICA

La generación de la secuencia de asignación fue adecuada en6 ensayos (Piazza 1985; Oon 1986 AB/Oon 1986 CD; Farmer1987; Halliday 1992 AB/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC;Assateerawatt 1993; Hieu 2002).La asignación al tratamiento estaba adecuadamente oculta en6 ensayos (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD/Ip 1989 CD; Piazza 1985;Liu 1987 AB/Liu 1987 CA/Liu 1987 CB; Halliday 1992AB/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Grosheide 1993;Hieu 2002).En 3 ensayos se informó un método adecuado de doblecegamiento (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD/Ip 1989 CD; Liu 1987AB/Liu 1987 CA/Liu 1987 CB; Halliday 1992 AB/Halliday1992 CA/Halliday 1992 DC).De acuerdo con los criterios, se clasificaron 5 ensayos comoensayos de alta calidad (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD/Ip 1989 CD;Piazza 1985; Liu 1987 AB/Liu 1987 CB; Halliday 1992AB/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Hieu 2002).El número y los motivos de los abandonos y retiros fueroninformados de manera adecuada en 6 ensayos (Beasley 1983aAB/Beasley 1983a CB/Beasley 1983b; Piazza 1985; Theppisai1987; Halliday 1992 AB/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC;Grosheide 1993).

RESULTADOS

Vacunas contra la hepatitis B versus placebo o ningunaintervención (Comparación 01-01 a 01-05)En la comparación con placebo/ninguna intervención, lavacunación contra la hepatitis B disminuyó significativamenteel riesgo de aparición de hepatitis B (RR 0,28; IC del 95%: 0,20a 0,40; 4 ensayos). El análisis mostró heterogeneidad (P = 0,07;

I2 = 54,2%). Los resultados de los análisis de sensibilidad conrespecto a los abandonos fueron consistentes. Los análisis deVDP y VR individualmente mostraron que ambas vacunasdisminuyeron significativamente el riesgo de aparición dehepatitis B.

Los análisis de subgrupos no encontraron una diferenciasignificativa entre los ensayos de alta y baja calidad, el estadode HBeAg de la madre o el momento de administración de la

vacuna (pruebas de interacción; P = 0,25; 0,07 y 0,11respectivamente). El análisis de subgrupos post hoc de acuerdocon los programas de vacunación (0-1-6 meses versus 0-1-2-6o 12 meses) no mostró diferencias significativas (prueba deinteracción, P = 0,75). No se informaron datos sobre eventosadversos.

VR versus VDP (Comparación 02-01 a 02-05)No se encontraron diferencias significativas entre la VR y laVDP en la aparición de hepatitis B (RR 1,00; IC del 95%: 0,70

a 1,42; 4 ensayos). La heterogeneidad fue moderada (I2 =29,4%). Los resultados de los análisis de sensibilidad conrespecto a los abandonos confirmaron el resultado. Los análisisde subgrupos no encontraron una diferencia significativa conrespecto a la calidad metodológica o al estado de HBeAg de lamadre (ambas pruebas de interacción, P = 0,21).

Significativamente menos recién nacidos con VR encomparación con VDP tuvieron anti-HBs menores de 10 UI/L(RR 0,51; IC del 95%: 0,36 a 0,72; 3 ensayos).

Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja(Comparación 03-01 a 03-05)No se encontraron diferencias estadísticas en la aparición dehepatitis B al comparar la vacuna con dosis alta versus la vacunacon dosis baja (VDP: RR 0,97; IC del 95%: 0,55 a 1,68; 3ensayos; VR: RR 0,78; IC del 95%: 0,31 a 1,94; 1 ensayo). Nohubo diferencias significativas entre la vacuna con dosis altaversus la vacuna con dosis baja en el título de anti-HBs menorde 10 UI/L (RR 1,02; IC del 95%: 0,82; 1,27; 2 ensayos).

VDP en 3 dosis versus VDP en 2 dosis (Comparación 04-01a 04-02)La VDP en 3 dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis Bno previno significativamente la aparición de hepatitis B encomparación con la VDP en 2 dosis más la inmunoglobulinade la hepatitis B (RR 0,50; IC del 95%: 0,05 a 5,28; 1 ensayo).Sin embargo, la VDP de tres dosis más la inmunoglobulina dela hepatitis B resultaron en un número significativamenteinferior de recién nacidos con anti-HBs menor de 10 UI/L encomparación con la VDP en dos dosis más la inmunoglobulinade la hepatitis B (RR 0,05; IC del 95%: 0,00 a 0,78; 1 ensayo).

VDP al nacer versus VDP al mes (Comparación 05-01)La VDP administrada por primera vez al nacer no difiriósignificativamente de la VDP administrada por primera vez almes de vida, con respecto al número de recién nacidos que tuvohepatitis B (RR 0,70; IC del 95%: 0,18 a 2,77; 1 ensayo).

Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP (Comparación06-01)Un ensayo comparó dos tipos diferentes de VDP y no seencontraron diferencias significativas en la aparición de hepatitisB (Xu 1995 AB).

Vacunación con VR en 4 dosis versus vacunación con VRen 3 dosis (Comparación 07-01 a 07-02)Un ensayo (Lolekha 2002) comparó un tipo de VR con 4vacunaciones (0-1-2-12 meses) versus la misma VR con 3


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vacunaciones (0-1-6 meses). No se encontraron diferenciassignificativas en la aparición de hepatitis B (RR 1,49; IC del95%: 0,51 a 4,37) o el título de anti-HBs menor de 10 UI/L(RR 0,53; IC del 95%: 0,10 a 2,77).

Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismoprograma de vacunación (Comparación 08-01 a 08-02)Se evaluaron VR de distintos fabricantes y no se encontrarondiferencias significativas en la aparición de hepatitis B o elanti-HBs menor de 10 UI/L.

Inmunoglobulina de la hepatitis B versus placebo o ningunaintervención (Comparación 09-01 a 09-08)En términos generales, la inmunoglobulina de la hepatitis Bdisminuyó significativamente el riesgo de aparición de hepatitisB en los recién nacidos (RR 0,52; IC del 95%: 0,44 a 0,63; 11ensayos). En comparación con placebo/ninguna intervención,la inmunoglobulina de la hepatitis B sola disminuyósignificativamente la aparición de hepatitis B (RR 0,50; IC del95%: 0,41 a 0,60; 1 ensayo). En comparación con la vacunación,la vacunación más la administración de inmunoglobulina de lahepatitis B fue igualmente superior (RR 0,54; IC del 95%: 0,41a 0,73; 10 ensayos). Los análisis de sensibilidad con respectoa los abandonos fueron consistentes, lo que indicó la solidezde los resultados. En los análisis de metarregresión, ningunade las características del ensayo (calidad metodológica,dosificación de la inmunoglobulina de la hepatitis B o tiempode la inyección de inmunoglobulina de la hepatitis B) se asocióde manera significativa con el efecto de la inmunoglobulina dela hepatitis B (P = 0,92; 0,67 y 0,79; respectivamente). Losanálisis de subgrupos no encontraron una diferencia significativaentre los ensayos de calidad alta y calidad baja, el estado deHBeAg de la madre o el tiempo de la inyección deinmunoglobulina de la hepatitis B (pruebas de interacción; P =0,70; 0,62 y 0,63 respectivamente).

La inmunoglobulina de la hepatitis B no tuvo efectossignificativos sobre el número de recién nacidos con un títulode anti-HBs menor de 10 UI/L (RR 1,55; IC del 95%: 0,89 a2,73; 4 ensayos).

Algunos ensayos informaron eventos adversos. Cuando losautores informaron los datos de los eventos adversos noespecificaron en qué grupo de intervención ocurrieron. Porconsiguiente, no se pudo realizar un metanálisis con los eventosadversos. En un ensayo (Beasley 1983a AB/Beasley 1983aCB), murió un recién nacido que recibió la inmunoglobulinade la hepatitis B. La muerte no pareció estar relacionada con lainmunoglobulina de la hepatitis B.

Los gráficos de Egger y de Begg y sus correspondientes pruebassobre la aparición de la hepatitis B no proporcionaron pruebasde asimetría (prueba de Egger, P = 0,31; prueba de Begg, P =0,23).

Administración de la inmunoglobulina de la hepatitis Bmúltiple versus de la inmunoglobulina de la hepatitis Bsimple (Comparación 10-01)

La inmunoglobulina de la hepatitis B múltiple más VDP versusla inmunoglobulina de la hepatitis B simple más VDP nodisminuyó significativamente el riesgo de aparición de hepatitisB (RR 0,87; IC del 95%: 0,30 a 2,47; 2 ensayos) sin

heterogeneidad (I2 = 0%).

VDP más inmunoglobulina de la hepatitis B versus placeboo ninguna intervención (Comparación 11-01 a 11-06)En comparación con placebo/ninguna intervención la VDP másinmunoglobulina de la hepatitis B disminuyeronsignificativamente la aparición de hepatitis B (RR 0,08; IC del95%: 0,03 a 0,17; 3 ensayos). Los análisis de sensibilidadconfirmaron la solidez del resultado. Los análisis de subgruposno encontraron una diferencia significativa entre los ensayosde calidad alta y calidad baja, el estado de HBeAg de la madreo el tiempo de la inyección de inmunoglobulina de la hepatitisB (pruebas de interacción; P = 0,13; 0,28 y 0,22respectivamente).

Un ensayo informó el número de eventos adversos: 3 de los 71recién nacidos que recibieron vacunación versus 5 de los 34del grupo control (Ip 1989 AD/Ip 1989 BD). Los resultados nomostraron una diferencia significativa (0,29; 0,07 a 1,13)

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática demuestra que la vacuna contra lahepatitis B, la inmunoglobulina de la hepatitis B o lacombinación de la vacuna más la inmunoglobulina de lahepatitis B administradas a los recién nacidos de madres conpruebas positivas para el HBsAg previenen la aparición dehepatitis B. Además, la combinación de la vacuna más lainmunoglobulina de la hepatitis B fue superior a la vacuna sola.Estos beneficios no estuvieron asociados significativamentecon la calidad metodológica de los ensayos, el estado de HBeAgde la madre, el tiempo de la inmunización o el número de reciénnacidos que abandonaron.

Esta revisión presenta varias limitaciones potenciales. Primero,algunos análisis incluyen pocos ensayos y un pequeño númerode recién nacidos. Segundo, la mayoría de los ensayos eran decalidad metodológica baja. Sin embargo, no se encontró unaasociación fuerte entre la calidad metodológica y los resultadosdel ensayo. Estos hallazgos apoyan la solidez de los resultadosde la presente revisión, pero no excluyen la posibilidad de sesgo(Schultz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Als-Nielsen 2004).Tercero, aunque no se encontraron asimetrías en los gráficosen embudo (funnel plots), no se puede excluir el sesgo depublicación. Cuarto, sólo pocos investigadores respondieron ala solicitud de información adicional y a menudo la respuestafue que se habían perdido los detalles de los datos. Quinto, lamayoría de los ensayos sólo informó medidas de resultadoalternativas (estado de HBsAg o título de anti-HBs) y nomedidas de resultado clínicas a largo plazo. Vale la penamencionar el hecho de que un ensayo con seguimiento a largoplazo encontró más pacientes con hepatitis crónica en el grupo


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de VDP más inmunoglobulina de la hepatitis B en comparacióncon el grupo de VDP (Ip 1989 AC). Tal aumento de la hepatitiscrónica puede deberse a la contaminación de la inmunoglobulinade la hepatitis B con el virus de la hepatitis C.

Los resultados de esta revisión demuestran convincentementeque la vacunación contra la hepatitis B disminuye la infecciónpor hepatitis B en los recién nacidos de madres con pruebaspositivas al antígeno de superficie de la hepatitis B. No seencontraron diferencias significativas entre la VR y la VDP enlas infecciones por hepatitis B (RR 1,00; IC del 95%: 0,70 a1,42). Sin embargo, fue mayor el número de recién nacidos conVDP que no logró un título de anti-HBs mayor de 10 UI/L (RR1,96; IC del 95%: 1,39 a 2,78). La ventaja de la VR quizá sedeba a la diferencia en las características químicas y físicas delos antígenos que componen las vacunas (Heijtink 2002). LaVR es la vacuna que se utiliza en los países de altos ingresosdebido al temor a la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana y otras infecciones, incluidas lasencefalopatías espongiformes transmisibles (MacGregor 2004).El resultado de esta revisión parece apoyar la introducción delas VR en la práctica clínica.

El régimen de prevención recomendado para la profilaxisinmune difiere entre los países (David 1996; CDC 1999). Deigual manera, en los ensayos incluidos las dosis y los esquemasinformados variaron de manera significativa (Tabla 02). Engeneral, no se pudo demostrar diferencias significativas entrelas diversas dosis, programas, formas de VDP y VR sobre laaparición de hepatitis B. Además, los análisis de subgrupos nomostraron asociaciones fuertes entre el tiempo de la inyección(en 12, 24 o 48 horas) y la magnitud de los efectos. El númerode recién nacidos evaluado en estas comparaciones fue pequeño.Por consiguiente, los ensayos futuros deben ser mucho másgrandes para que pueda establecerse que existe equivalencia ono inferioridad.

Los metanálisis demostraron que la inmunoglobulina de lahepatitis B, sola o cuando se administra junto con la vacunacontra la hepatitis B, disminuyó significativamente el riesgo deinfección por hepatitis B (RR 0,52; IC del 95%: 0,44 a 0,63).Un reciente estudio no aleatorio no informó beneficios deincorporar inmunoglobulina de la hepatitis B a la vacuna enmadres con pruebas negativas para el HBeAg (Yang 2003).Solamente un ensayo pequeño de los 11 ensayos revisadosincluyó recién nacidos de madres con pruebas negativas parael HBeAg (Xu 1995 AB). Como era de esperar, el análisis desubgrupos no encontró diferencias estadísticamentesignificativas entre los recién nacidos de madres con pruebasnegativas y madres con pruebas positivas para el HBeAg. Enconsecuencia, parece justificado realizar más ensayos aleatoriosque agreguen la inmunoglobulina de la hepatitis B a la vacunapara los recién nacidos de madres con pruebas negativas parael HBeAg. Se debe tener en cuenta que la inmunoglobulina dela hepatitis B, así como la VDP, tiene el potencial de transmitirinfecciones hematógenas (CDC 1991).

Pocos ensayos informaron los eventos adversos. De acuerdocon lo que se ha informado, la vacuna contra la hepatitis B y lainmunoglobulina de la hepatitis B parecen seguras. Estosresultados están en conformidad con dos revisiones Cochranerecientes sobre la vacunación contra la hepatitis B para pacientesen diálisis y profesionales de la salud (Niu 1996; Chen 2005).Además, varios estudios de cohortes encontraron que lavacunación contra la hepatitis B se tolera bien y que los eventosadversos graves son raros (ICH 1997; Niu 1999; DuVernoy2000; Kojouharova 2001; Lewis 2001; Bohlke 2003; Deeks2003). Sin embargo, un estudio de cohortes halló que la vacunaaumentó el riesgo de artritis crónica y de infecciones agudasdel oído (Fisher 2001). No se puede determinar si este resultadoes fiable debido a la debilidad metodológica de los estudios decohortes (CDC 1999). Por otro lado, los ensayos clínicosaleatorios pueden pasar por alto los eventos adversos, debidoal número relativamente escaso de participantes y/o a lanotificación deficiente de los eventos adversos (Hayashi 1996;Ioannidis 2001; Etminan 2004). Los ensayos adicionales debencentrarse en estos eventos adversos según las guías de laICH-GCP (ICH 1997).

El riesgo de transmisión perinatal por madres con pruebasnegativas para el HBeAg se considera mucho menor que pormadres con pruebas positivas para el HBeAg (Okada 1976). Sise infectan, los recién nacidos de madres con pruebas negativaspara el HBeAg a menudo presentan una infección asintomática(Dusheiko 1998). Los resultados de esta revisión se basanprincipalmente en la profilaxis inmune de los recién nacidosde madres con pruebas positivas para el HBsAg y el HBeAg.Las pruebas provenientes de ensayos clínicos aleatorios soninsuficientes para apoyar o refutar la profilaxis inmune de losrecién nacidos de madres con pruebas negativas al antígeno ede la hepatitis B. Por consiguiente, la aplicabilidad de losresultados es limitada en las madres con pruebas negativas parael HBeAg, que se encuentran en proporciones altas p.ej., enEstados Unidos y Europa del norte (Funk 2002).

Los estudios de coste-efectividad indican que la vacunacióncontra la hepatitis B para los recién nacidos de madres conpruebas positivas para el HBsAg es efectiva en función de loscostes en los países con prevalencia baja (Bloom 1993; Tormans1993; Da Villa 1999; Harris 2001), intermedia y alta de hepatitisB (Hall 1993; Liu 1995; Margolis 1995; Sriprakash 1997). Nose identificaron estudios de coste-efectividad que evaluaran losefectos de agregar inmunoglobulina de la hepatitis B a lavacuna. Como la inmunoglobulina de la hepatitis B parece capazde disminuir el riesgo de infección por hepatitis B, parecejustificada la necesidad de realizar estudios de coste-efectividadbasados en ensayos aleatorios.

No se incluyeron 2 ensayos que examinaron una nueva manerade prevenir la transmisión vertical de la hepatitis B, por no estarde acuerdo con los criterios de inclusión de esta revisión (Lee2004). Los dos ensayos asignaron al azar a mujeres embarazadascon pruebas positivas para el antígeno de superficie de lahepatitis B a recibir la inmunoglobulina de la hepatitis B versus


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ninguna intervención antes del parto (Zhu 1997; Li 2003). Enel grupo que recibió inmunoglobulina hubo menos reciénnacidos con pruebas positivas al antígeno de superficie de lahepatitis B durante el seguimiento. La calidad metodológica delos dos ensayos fue baja. Además, las madres están en riesgode desarrollar una enfermedad por complejos inmunes debidoa que la inmunoglobulina de la hepatitis B reacciona con suspropios antígenos de superficie de la hepatitis B circulantes.Por consiguiente, se necesitan más ensayos antes de que sepueda adoptar esta intervención.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Madres con pruebas positivas para el HBsAg y el HBeAgLas pruebas indican que la vacuna contra la hepatitis B, lainmunoglobulina de la hepatitis B y la combinación de la vacunacontra la hepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis Bdisminuyen el riesgo de transmisión perinatal de la hepatitis Ben los recién nacidos de madres con pruebas positivas para elHBsAg que también tienen pruebas positivas para el HBeAg.Sin embargo, el régimen de tratamiento óptimo continúaincierto.

Madres con pruebas positivas para el HBsAg y con pruebasnegativas para el HBeAgNo hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de lavacuna contra la hepatitis B, la inmunoglobulina de la hepatitisB y la combinación de la vacuna contra la hepatitis B y lainmunoglobulina en recién nacidos de madres con pruebaspositivas para el HBsAg y con pruebas negativas para elHBeAg. El número necesario a tratar para prevenir un eventode hepatitis B es probablemente mucho más grande que en lasmadres con pruebas positivas para el HBsAg y el HBeAg.

Implicaciones para la investigación

Se deben estudiar con mayor profundidad los potencialeseventos adversos relacionados con la profilaxis de la hepatitisB, especialmente el riesgo de infección del oído y de artritiscrónica. Se debe examinar en ensayos clínicos aleatorios dealta calidad la nueva forma de prevenir la hepatitis B en reciénnacidos, la administración de la inmunoglobulina de la hepatitisB a la madre embarazada. Se debe evaluar con mayorprofundidad el coste-efectividad de la vacunación contra lahepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B en base a losresultados de ensayos clínicos aleatorios. Los ensayosadicionales deben examinar los efectos de la vacuna contra lahepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B en reciénnacidos de madres con pruebas positivas para el HBsAg quetienen pruebas negativas para el HBsAg. Los ensayosadicionales deben examinar los efectos de la vacuna contra lahepatitis B y la inmunoglobulina de la hepatitis B en reciénnacidos prematuros y de bajo peso al nacer de madres conpruebas positivas para el HBsAg. Los ensayos futuros debenexaminar si la vacuna contra la hepatitis B más múltiples dosis

de inmunoglobulina de la hepatitis B es superior a la vacunacontra la hepatitis B más una sola dosis de inmunoglobulina dela hepatitis B.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Jefferson, M Pratt, J Buttery y N El-Shukri, queparticiparon en la elaboración del primer protocolo Cochranesobre este tema. Se agradece al Dr. Nikolova, del GrupoCochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), porla traducción de un ensayo en idioma ruso y la recuperación deartículos. Damos las gracias a D Haughton, Grupo Cochranede Neonatología, por la recuperación de artículos. Damos lasgracias a Y Poovorawan y a M Piazza por aclarar informaciónsobre sus ensayos. Se agradece a A Dutta, MM Hassan y SDLee por proporcionar ayuda para identificar los autores de losensayos, y a JU Olsen, GlaxoSmithKline, Dinamarca, porproporcionar información sobre ensayos clínicos aleatorios.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

NOTAS

1. Un protocolo de una revisión sistemática sobre este tema sepublicó por primera vez en el Número 2 de 1998 de TheCochrane Library y continuó su publicación hasta el Número1 de 2004 con el título "Vacunas para la prevención de lahepatitis B en recién nacidos de alto riesgo". Los autores,Jefferson TO, Pratt M, Buttery J, y El-Shukri N, hanabandonado la revisión sistemática. Esta revisión requirió unaactualización del protocolo y fue realizada por un nuevo equipode revisores, ahora integrado por Lee C, Gong Y, Brok J, BoxallEH y Gluud C.2. Se modificó la definición de aparición de hepatitis B comose muestra en la presente revisión.3. En este protocolo se exigió que cada ensayo debía evaluarla medida de resultado serológica en dos y más muestrasconsecutivas de sangre. Se comprendió que en la mayoría delos ensayos este requisito no se podía alcanzar. Por consiguientese decidió ignorar este requisito.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• S.C. Van Foundation DENMARK

Recursos internos

• Public Health Laboratory Service UK

• Tri-Service General Hospital TAIWAN


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• Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet DENMARK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Assateerawatt 1993Study

Generation of allocation sequence: adequate - random permutation table.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - only number of dropouts reported in each group, the reasonsnot described.

Methods

Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.

Participants

Group A: HBIG 100 IU at birth and GenHevac (RV) 20 microgram at birth, 1, 2 and 12months.Group B: GenHevac (RV) 20 microgram at birth, 1, 2 and 12 months.

Interventions

HBsAgAnti-HBsAnti-HBc

Outcomes

Follow-up time: 14, 18 or 30 months.Adverse events: there were no serious reactions to the vaccine, and the adverse effectsobserved were mild and transient. Local swelling and erythema were observed in 3.3%of neonates.

Notes

BAllocation concealment

Beasley 1983a ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described.Follow-up: adequate - number and reasons reported.

Methods

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Country: Taiwan.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg- and HBeAg-positive mothers.Infant birth weight over 2500 gm with Apgar scores > 8 at 1 minute.Exclusion criteria:HBeAg negative mother.Participants:(1) Group A (control group)received no prophylaxis against HBV. 23 were infants born in the same hospital and61 were those randomised blind to receive placebo in another HBIG prophylaxis trial.Birth weight: (3239+-407) gramOlder siblings (mean number): 0.5+-0.6Cord blood positive (%): 29.5%Age 1st treatment (minutes): 36.0+-76.8Age 2nd treatment (minutes): 98.4+-9.0Age 3rd treatment (minutes): 190.1+-8.8Mother's mean age: 24.8+-3.1HBsAg titer: 12.1+-1.7Drop-out: 12(2) Group BBirth weight: (3209+-308) gramOlder siblings (mean number): 0.7+-0.6Cord blood positive (%): 23.9%Age 1st treatment (minutes): 20.5+-20.4Age 2nd treatment (minutes): 97.1+-7.9Age 3rd treatment (minutes): 186.8+-10.3Mother's mean age: 26.3+-3.7HBsAg titer: 11.9+-1.8Drop-out: 9(3) Group CBirth weight: (3232+-372) gramOlder siblings (mean number): 0.6+-0.7Cord blood positive (%): 22.8%Age 1st treatment (minutes): 35.8+-135.1Age 2nd treatment (minutes): 98.0+-8.0Age 3rd treatment (minutes): 189.0+-9.5Mother's mean age: 25.5+-3.3HBsAg titer: 12.0+-1.9Drop-out: 6

Participants

Group A: HBIG 1.0 mL (180 mIU, Abbott) at birth and saline at 3 and 6 months.Group B: saline at birth, 3 and 6 months.Group C: given HBIG 0.5 mL (90 mIU, Abbott) diluted in 0.5 mL of immune serumglobulin at birth, 3 and 6 months.The mean administration time of HBIG was within 36 minutes of birth: 95% were treatedwithin an hour; all were treated within 30 hours.

Interventions

Hepatitis events at 15 months follow-up. HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, and HBeAg.Outcomes

Follow-up time: 15 months.Adverse events: One infant died, but the death appeared unrelated to HBIG.12 dropouts in Group A, including 10 refuse and 2 lost; 9 in Group B, including 7 refuseand 2 lost; 6 dropouts in Group C, all because of refusal.

Notes


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Beasley 1983a CBStudy

This trial is the same as Beasley 1983a BA, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Beasley 1983bStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind but the method of blinding was notdescribed.Follow-up: adequate - no dropouts.

Methods

Country: Taiwan.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg- and HBeAg-positive mothers.infant birth weight over 3000 gm and one-minute Apgar scores >= 9.Participants:(1) Control groupreceived no prophylaxis against HBV. 23 were infants born in the same hospital and61 were those randomised blind to receive placebo in another HBIG prophylaxis trial.Birth weight (mean +- SD): (3185+-438 gram)Sex ratio (% male): 50.7Apgar score: 9.9+-0.1Age initial HBIG (min): not reported.Mother's age: 25.1+-3.3(2) Group ABirth weight (mean +- SD): (3392+-399 gram)Sex ratio (% male): 60.8Apgar score: 9.9+-0.4Age initial HBIG (min): 65+-186Mother's age: 26.1+-4.1(3) Group BBirth weight (mean +- SD): (3288+-264 gram)Sex ratio (% male): 56Apgar score: 9.9+-0.3Age initial HBIG (min): 171+-328Mother's age: 25.4+-2.6(4) Group CBirth weight (mean +- SD): (3192+-367 gram)Sex ratio (% male): 53.4Apgar score: 9.7+-0.8Age initial HBIG (min): 145+-312Mother's age: 26.3+-3.4

Participants

Página 19




Control group: saline at birth (mean and SD = 2.1+-4.8 h), 3 and 6 months (from previousstudy).Group A: HBIG 0.5 mL (145 IU, Abbott) at birth, a second dose at 3 months of age, atwhich time vaccination (20 microgram, Merck Sharp and Dohme) is initiated (88.6+-14.5days). Followed by boosters a month and 6 month later.Group B: HBIG 0.5 mL at birth only and vaccination was initiated when they were 4 to7 days old (6.3+-1.5). Followed by boosters a month and 6 month later.Group C: HBIG 0.5 mL only and vaccination was initiated when they were approximately1 month old (30.2+-4.3 days). Followed by boosters a month and 6 month later.

Interventions

Hepatitis events at maximum HBsAg, anti-HBs.Outcomes

Follow-up time: 9 months.Adverse events:The data in control group (84 infants) were obtained from another trial (Beasley, 1983)

Notes


Farmer 1987Study

Generation of allocation sequence: adequate - random number list.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - not specified in the each groups.

Methods

Country: New Zealand.Publication language: English.Inclusion criteria:Both HBsAg and HBeAg positive mothers.infant birth weight over 2500 gm with Apgar scores > 8 at 1 minute.Exclusion criteria:not reported.Participants:(1) Group A(3) Group B

Participants

Group A: 0.25 mL (5 microgram) Hepavax (PDV, Merck Sharp and Dohme) I.M. atbirth, 6 weeks and 6 months.Group B: 0.25 mL (5 microgram) Hepavax (PDV, Merck Sharp and Dohme) I.M. plusHBIG 0.25 mL (25 IU/kg) at birth then Hepavax + HBIG 0.25 mL (25 IU/kg) at 6 weeks.Finally, another Hepavax vaccine in 6 months.

Interventions

Hepatitis events at maximum follow-up.HBsAg. HBeAg and anti-HBs.

Outcomes

Follow-up time: 12 months.Adverse events: not reported.Four infants were lost to follow-up.

Notes


Garcia 1992Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind but the method of blinding was notdescribed.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

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Country: Cuba.Publication language: Spanish.Inclusion criteria:HBsAg positive mothers.

Participants

Group A (Cuban): RV 10 microgram at birth, 1 and 2 months.Group B (SK): RV 10 microgram at birth, 1, and 2 months.

Interventions

Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBc.Outcomes

Follow up time: 6 months.Adverse events: not reported.

Notes


Grosheide 1993Study

Generation of allocation sequence: unclear - described as randomised, but the methodnot described.Allocation concealment: adequate - sealed envelops.Blinding: not performed.Follow-up: adequate - number and reasons for dropouts described.

Methods

Country: NetherlandsPublication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Exclusion criteria:Participants:Group A:Mother median age: 23 (19;33)Country of birth, No. (%)The Netherlands +other: 3 (8.6)Mediterranean: 15 (42.9)Surinam: 5 (14.3)Asia: 12 (34.3)Group B:Mother median age: 24 (17;38)Country of birth, No. (%)The Netherlands +other: 2 (5.4)Mediterranean: 16 (43.2)Surinam: 7 (18.9)Asia: 12 (32.4)Eight infants (schedule A, three infants; schedule B, five infants) were excluded fromfurther analysis.

Participants

Group A: HBIG (0.5 mL/kg body weight) given within 2 hours of birth and PDV 10microgram 2 days after birth, 1, 2, and 11 months.Group B: HBIG (0.5 mL/kg body weight) and PDV 10 microgram at 3, 4, 5 and 11months (with diphtheria, pertussis, tetanus, poliomyelitis concomitantly. HBIG (0.5mL/kg body weight) was given at the age of 3 months.

Interventions

Number of HBsAg positive children in each group.Anti-HBs level.

Outcomes

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Follow-up time: 12 months.Adverse events: no side-effect were observed after neither passive or activeimmunisation (data from Mazel et al, 1984, a duplication publication). The data in thistrial were not usable because the PDV vaccination schedule were different.

Notes

AAllocation concealment

Halliday 1992 ABStudy

Generation of allocation sequence: adequate - random code.Allocation concealment: adequate - by independent unit.Blinding: adequate - injection was administered by a doctor who was not part of theresearch team. No one on the research team, or in the laboratory that performed theHBV marker tests, knew which vaccine was administered or whether the infant receivedHBIG.Follow-up: adequate - number and reasons described in each groups.

Methods

Country: China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg positive mothers.infant weight equal to or greater than 2500 gm and a 5-minute Apgar score equal toor greater than 7or infant weights less than 2500 gm but greater than 1600 gm and a 5-minute Apgarscore of at least 9.Exclusion criteria:not reported.Participants:(1) Group A(2) Group B(3) Group C(4) Group D

Participants

Group A: Betagen (20 microgram, RV) at birth, and 1 and 6 months.Group B: Lanzhou (20 microgram, PDV) at birth, and 1 and 6 months.Group C: HBIG (260 IU) at birth and RV (10 microgram) at birth, and 1 and 6 months.Group D: HBIG (260 IU) at birth and RV (20 microgram) at birth, and 1 and 6 months.

Interventions

Percentage of infants with HBsAg at maxim (12 months) follow-up.Percentage of infants with HBsAg, by mother's HBsAg/HBeAg status.Geometric mean titre of anti-HBs in each group.Percentage of infants in each group with anti-HBsAg level higher than 10 mIU/mL.

Outcomes

Follow-up time: 12 months.Reasons not to entering the trial:living too far to travel for follow-up visitstoo many blood testsdid not want the baby to be hurtdid not think vaccination was necessarywould be going away.

Notes


Halliday 1992 CAStudy

This trial is the same as Halliday 1992 BA, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Página 22




Interventions

Outcomes

Notes


Halliday 1992 DCStudy

This trial is the same as Halliday 1992 BA, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Hieu 2002Study

Generation of allocation sequence: adequate - sequence generated by a computerprogram.Allocation concealment: adequate - sealed envelopes.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Country: Vietnam.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.birth weight more than 2500 gm.Apgar score at least 8 at 1 minute.gestational age >= 37 completed weeks.In good general health as determined by birth history and physical examination.Exclusion criteria:Fever or significant malnutrition.confirmed HIV positive individuals.Evidence of significant haematological, cardiovascular or neoplastic disease.Participants:(1) Hepavax-Gene Group (n = 53)Mother's mean age: 26.8(2) Engerix-B Group (n = 51)Mother's mean age: 27.9

Participants

Hepavax-Gene Group : HBIG 100 microgram+ Hepavax 10 microgram I.M. at birth,then Hepavax at 30 days and 180 days of age.Engerix-B Group: HBIG 100 microgram+ Engerix-B 10 microgram I.M. at birth, thenEngerix-B at 30 days and 180 days of age.

Interventions

Number of infants with HBsAg during the follow-up period.Anti-HBsAnti-HBs titerGMT of Anti-HBsNumber of anti-HBc positive infants.

Outcomes

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Follow-up times: 30-60-180-210-360 days and 2 years.Adverse events:The majority of AEs were mild fever of less than 38 C degree.One infant had mild hyperexcitability (excessive crying).

Notes


Ip 1989 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described.Follow-up: inadequate - not described in each group.

Methods

Country: HongKong, China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBeAg positive mothers.Participants:(1) Group A:(2) Group B:(3) Group C:(4) Group D: (control)

Participants

Group A: received four 3 microgram of PDV at birth and at the age of 1, 2, and 6 months,respectively. Also, received HBIG 200 IU at birth, and 100 IU at monthly intervals duringthe first 6 months after birth.Group B: received four 3 microgram of PDV at birth and at the age of 1, 2, and 6 months.Also, received HBIG 200 IU at birth.Group C: received four 3 microgram of PDV at birth and at the age of 1, 2, and 6 months.Group D: control group (not randomised).

Interventions

HBsAgHBeAg, HBV DNA

Outcomes

Follow-up time: 36 months.Adverse events: not reported.The code was broken in Oct, 1983. After that no new babies entered the placebo groupand eligible babies were only randomly allocated to one of the first three interventiongroups. Part of the infants of the Ip 1989 trial originated from the Wong 1984 trial.

Notes


Ip 1989 ACStudy

This trial is the same as Ip 1989 AB, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Página 24




Ip 1989 ADStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: adequate.Blinding: adequate.Follow-up: inadequate - reasons for dropouts described only, number was not reported.

Methods

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Country: China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Exclusion criteria:Infants birthweight less than 2500 gm, gestational age less than 37 weeks, Apgar scoreless than 7, or in whom there were gross congenital abnormalities.Participants:Group A (n = 36):Mothers:age (yr): 26.0+-4.3number of pregnancies: 1.7+-1.1parity: 0.6+-0.1duration of labour (minutes): 371+-268mode of delivery:normal: 64%forceps: 8%lower section caesarean section: 8%induction of labour: 28%Infants:males: 47%birthweight (gm): 3112+-307maturity (weeks): 40+-1breastfed: 18%Group B (n = 35):Mothers:age (yr): 24.20+-3.6number of pregnancies: 1.4+-0.8parity: 0.5+-1.0duration of labour (minutes): 452+-252mode of delivery:normal: 51%forceps: 23%lower section caesarean section: 26%induction of labour: 21%Infants:males: 60%birthweight (gm): 3204+-341maturity(weeks): 40+-1breastfed: 18%Group C (n = 35):Mothers:age (yr): 25.6+-4.1number of pregnancies: 1.5+-1.0parity: 0.5+-0.8duration of labour (minutes): 396+-243mode of delivery:normal: 60%forceps: 23%lower section caesarean section: 17%induction of labour: 20%Infants:males: 57%birthweight (gm): 3107+-393

Participants

Página 26




maturity(weeks): 40+-2breastfed: 21%Group D (n = 34):Mothers:age (yr): 24.6+-3.8number of pregnancies: 1.4+-0.6parity: 0.3+-0.6duration of labour (minutes): 430+-231mode of delivery:normal: 56%forceps: 12%lower section caesarean section: 32%induction of labour: 24%Infants:males: 47%birthweight (gm): 3231+-362maturity(weeks): 40+-2breastfed: 21%.

Group A: HBIG 200 IU and PDV 3 microgram were given at birth. Then HBIG 100 IUwas given at 1, 2, 3, 4, 5, and 6 months. PDV 3 microgram were given at 1, 2, and 6months.Group B: HBIG 200 IU was given at birth. Placebo B was given at 1, 2, 3, 4, 5 and 6months. PDV 3 microgram was given at birth, 1, 2 and 6 months.Group C: PDV 3 microgram was given at birth, 1, 2 and 6 months. Placebo B was givenat birth, 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months.Group D: placebo B was given at birth, 1, 2, 3, 4, 5, and 6 months. Placebo A wasgiven at birth, 1, 2, and 6 months.

Interventions

HBsAg HBeAg Anti-HBs Anti-HBe IgM-anti-HBcOutcomes

Follow-up time: 12 months.Adverse events:No serious side-effects from the injections were noticed. Six mothers observed a smallswelling at the site of injection for 1 day; 6 babies had low-grade fever for 1 day; and2 babies had low-grade fever for 1 day.Definition of persistent HBsAg antigenemia: all babies having been HBsAg-positive forover 6 months. The Wong 1984 trial constituted part of the infants in the Ip 1989 trial.

Notes


Ip 1989 BCStudy

This trial is the same as Ip 1989 AB, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Ip 1989 BDStudy

This trial is the same as Ip 1989 AD, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

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Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Ip 1989 CDStudy

This trial is the same as Ip 1989 AD, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Kang 1995Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Country: China.Publication language: Chinese.Inclusion criteria:HBsAg+ HBeAg positive mothers.Participants:(1) Group A:(2) Group B:(3) Group C:

Participants

Group A: received 20 microgram of RV at birth and at the age of 1 and 6 months,respectively.Group B: received 20 microgram of genetic engineering vaccine at birth and at the ageof 1 and 6 months.Group C: received 10 microgram of genetic engineering vaccine and HBIG 200 IU atbirth and 10 microgram doses of genetic engineering vaccine at the age of 1 and 6months.

Interventions

HBsAg, Anti-HBsAnti-HBc

Outcomes

Follow-up time: 7 months1% soap solution was applied to avoid contamination by mothers' faeces.No adverse events was reported. Data was comparable for Group A and Group B.

Notes


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Khukhlovich 1996Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Country: Uzbekistan and Moldova (former Soviet Union).Publication language: Russian.Inclusion criteria:HBsAg positive carrier mothers.The children were healthy without any contraindications.

Participants

Treatment Group: Engerix B 1 mL was given at birth, 1, 2, and 14 months.Control Group: no vaccines.

Interventions

Anti-HBs, HBsAg.Outcomes

Follow-up time:2 years.Adverse events: skin reactions, weak pain, little swollen of the injection site (transientreactions, disappeared within 1-3 days). Rare adverse events: without good sleep, overexcited, dyspepsia, subfebrile temperature. After the vaccination, no other adverseevent was observed.

Notes


Kuru 1995 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: unclear.

Methods

Country: Turkey.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg positive mothers.Participants:(1) Group A (Hevac B 0.5 mL)(2) Group B (Hevac B 1 mL)(3) Group C (Engerix B).

Participants

Group A (Hevac B 0.5 mL): received 2.5 microgram of vaccine and HBIG 200 IU atbirth and vaccine at the age of 1, 2, and 12 months, respectively.Group B (Hevac B 1 mL): received 5 microgram of vaccine and HBIG 200 IU at birthand vaccine at the age of 1, 2, and 12 months respectively.Group C (Engerix B 0.5 mL): received 10 microgram of vaccine and HBIG 200 IU atbirth and vaccine at the age of 1, 2, and 12 months, respectively.

Interventions

HBsAg,Anti-HBs (geometric mean titer, GMT),HBeAg, Anti-HBe.

Outcomes

Follow-up time:13 monthswithout the primary outcome defined in the protocol, which is Hepatitis B events atmaximum follow-up.Adverse events: no side effects in the infants after the vaccination.

Notes


Página 29




Kuru 1995 ACStudy

This trial is the same as Kuru 1995 AB, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Kuru 1995 BCStudy

This trial is the same as Kuru 1995 AB, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lee 1995 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: Not performed.Follow-up: inadequate - number of dropouts reported, but reasons not described.

Methods

Country: Taiwan. Publication language: English. Inclusion criteria: HBsAg and HBeAgpositive/negative mothers.

Participants

Group A (HBeAg+ mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ Engerix-B 10microgram (1)+ Engerix-B 10 microgram (2)+ Engerix-B 10 microgram (12)Group B (HBeAg+ mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ PDV 5 microgram(1)+ PDV 5 microgram (2)+ PDV 5 microgram (12)Group C (HBeAg+ mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ H-B-VAX II 5microgram (1)+ H-B-VAX II 5 microgram (2)+ H-B-VAX II 5 microgram (12)Group D (HBeAg+ mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ PDV 5 microgram(1)+ H-B-VAX II 5 microgram (2)+ H-B-VAX II 5 microgram (12)Group E (HBeAg+ mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ PDV 5 microgram(1)+ Engerix-B 10 microgram (2)+ Engerix 10 microgram (12)Group F (HBeAg- mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ Engerix-B 10microgram (2)+ Engerix-B 10 microgram (6)Group G (HBeAg- mother): HBIG 145 IU (0)+ PDV 5 microgram (0)+ H-B-VAX II 5microgram(2)+ H-B-VAX II 5 microgram(6)

Interventions

HBsAg, HBeAg,Anti-HBs by radioimmunoassay.

Outcomes

Follow-up time: 6, 14, and 30 months (high risk infants).Adverse events: there was no significant adverse reaction in any of the children duringthe study period.

Notes


Página 30




Lee 1995 CAStudy

This trial is the same as Lee 1995 A1C, but has been entered with its own identifierdue to technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lee 1995 CBStudy


Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lee 1995 DEStudy


Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Liu 1987 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: adequate - sealed envelopes.Blinding: adequate - with placebo.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Country: China.Publication language: Chinese.Inclusion criteria:HBsAg+ HBeAg positive mothers or HBsAg titre >= 1:512.

Participants

Group A: received 20 microgram of vaccine at birth and at the age of 1, 2, and 6 months,respectively.Group B: placebo (normal saline) at birth and at the age of 1, 2, and 6 months,respectively.Group C: received 20 microgram of vaccine and HBIG 1: 1600,000 to 1: 3200,000(RIA) at birth and vaccine at the age of 1, 2, and 6 months respectively.

Interventions

Página 31




Overall number of HBsAg newborns in each tests.Anti-HBs, Anti-HBc (RIA)

Outcomes

Follow-up time: 6-9-12 months.The numbers of HBsAg newborns were the sum of number of HBsAg positive newbornsdetected in 6, 9 and 12 months, not only in 12 months follow-up.Adverse events: no systemic reaction and serious local events. Some infants had localswollen and red, but all disappeared in 1 to 2 days.

Notes


Liu 1987 CAStudy

This trial is the same as Liu 1987 AC, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Liu 1987 CBStudy

This trial is the same as Liu 1987 AC, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lo 1985 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: unclear.

Methods

Country: Taiwan.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg+ HBeAg positive mothers.Mother age: 20 to 36 years, mean 27 years old.

Participants

Group A: received HBIG 50 IU at birth, then Hevac-B 5 microgram at 2 weeks, 6 weeks,and 10 weeks.Group B: received Hevac-B 5 microgram at 2 weeks, 6 weeks, and 10 weeks.Group C: received Hevac-B 5 microgram at 2 weeks, 6 weeks, and 10 weeks. PlusHBIG 50 IU at birth and one month of age.Group D: control group (refused vaccination).

Interventions

Página 32




The status of HBsAg and HBeAg in infantsNumber of infants with HBsAg positive in 6 weeks, 10 weeks and 6 months of age.The incidence of persistent HBsAg carrier state.A summary of adverse events of HBV vaccination.

Outcomes

Follow-up time: 6 weeks- 10 weeks- 6 months (all with number of infants HBsAg (+)).Adverse events:Fever: 2.8%Diarrhoea: 0.5%Swelling erythema: 6.6%Restlessness: 22.2%Two infants in Group 3 had an ALT rise. One was considered to be related to the useof traditional herbal drug. The other could not be accounted for. Both children returnedto normal ALT within the follow-up period.

Notes


Lo 1985 CAStudy

This trial is the same as Lo 1985 BA, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lo 1985 CBStudy

This trial is the same as Lo 1985 BA, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Lolekha 2002Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Página 33




Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg- and HBeAg-positive mothers.Infant birth weight >= 2000 gram, Apgar score >= 7 at 5 minutesParticipants:(1) Group AMale (%): 52Female (%): 48Birth weight (kg)Range: 2.15-4.26Mean: 3.1Median: 3.05(2) Group BMale (%): 51Female (%): 49Birth weight (kg)Range: 2.34-4.25Mean: 3.04Median: 3.02

Participants

Group A: received 5 microgram of vaccine at birth (0 to 3 days) and at the age of 1 and6 months, respectively.Group B: received 5 microgram of vaccine at birth (0 to 3 days) and at the age of 1, 2,and 12 months, respectively.

Interventions

HBsAgHBeAgAnti-HBcAnti-HBs

Outcomes

Follow-up time: 13 months.Adverse events: None of the vaccines had a serious adverse experience and nonewithdrew from the study because of a vaccine related adverse experience.

Notes


Oon 1986 ABStudy

Generation of allocation sequence: adequate - by lottery or the use of coded numbers.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - not described.

Methods

Country: SingaporePublication language: English.Inclusion criteria:HBsAg positive and negative mothers.Participants:Group A: HBsAg (-) mothers (n = 28)Group B: HBeAg (-)/HBsAg (+) mothers (n = 188)Group C: HBeAg (+)/HBsAg (+) mothers (n = 99)Group D: HBsAg (-) mothers (n = 39)Group E: HBeAg (-)/HBsAg (+) mothers (n = 205)Group F: HBeAg (+)/HBsAg (+) mothers (n = 103)

Participants

Página 34




Group A: 10 microgram PDV at birth, 1 and 2 months.Group B: 5 microgram PDV at birth, 1 and 2 months.Group C: HBIG 100 IU and 10 microgram PDV at birth and 10 microgram PDV at 1and 2 months.Group D: HBIG 0.5 mL (100 IU) and 5 microgram PDV at birth and 5 microgram PDVat 1 and 2 months.Group E: 5 microgram PDV at birth, 1 and 2 months.Group F: 10 microgram PDV at birth, 1 and 2 months.

Interventions

HBsAgHBeAgAnti-HBs

Outcomes

Follow-up time: 12 months.Adverse effects: none was observed during the surveillance period.

Notes


Oon 1986 CDStudy

This trial is the same as Oon 1986 EB, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Piazza 1985Study

Generation of allocation sequence: adequate - random number.Allocation concealment: adequate - sealed envelopes.Blinding: unclear.Follow-up: adequate - reasons and numbers described.

Methods

Country: Italy.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg-positive mothers. Mothers with HBsAg, anti-HBs, anti-HBc negative were alsoincluded in this study with different comparison groups.Participants: (partly included, some children were not infants)Group A: 2 withdrawn by their parents.Group B: 1 withdrawn by their parents.Group C: 5 withdrawn by their parents.Group D: 5 withdrawn by their parents.

Participants

Group A: HBIG 50 IU at birth, PDV 5 microgram within 5 days after birth and at 2months.Group B: HBIG 50 IU at birth, PDV 5 microgram within 5 days after birth and at 1 and2 months.Group C: PDV 5 microgram within 5 days after birth and at 2 months.Group D: PDV 5 microgram within 5 days after birth and at 1 and 2 months.

Interventions

HBsAgAnti-HBc

Outcomes

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Follow-up time: 6 months.Adverse events: 2 children reported a sore arm after the 2nd dose of vaccine, and inboth the complaint resolved a few hours later. There were no other adverse reactions.

Notes


Pongpipat 1986Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - reasons not described.

Methods


Participants

Group A: HBIG (Gamma-protect) 200 IU (at birth) + Havac B 5 microgram (birth-1-2months).Group B: HBIG (Hepatect) 100 IU (0)+ HB vax (PDV) 10 microgram (birth-1-6 months).

Interventions

HBsAgAnti-HBc

Outcomes

Follow-up time: 12 months.Adverse events: neither local nor systemic reactions were observed after immunisation.

Notes


Pongpipat 1988Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - number reported only.

Methods

Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Participants:Group A:Group B:

Participants

Group A (HBIG+ Hevac B): received 5 microgram of vaccine and HBIG 100 IU at birthand vaccine at the age of 1, 2, and 12 months, respectively.Group B (HBIG+ Hevac B): received 2 microgram of vaccine and HBIG 100 IU at birthand vaccine at the age of 1, 2, and 12 months respectively.

Interventions

GMT (anti-HBs)seroconversion rateHBsAgAnti-PreS2Anti-HBc

Outcomes

Follow-up time: 4, 6, 12, and 13 months.Adverse events: neither local nor systemic reactions were observed after immunizationwith HBIG and hepatitis B vaccine.

Notes


Página 36




Pongpipat 1989Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - number for dropouts described only.

Methods

Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Participants:Group A:Group B:

Participants

Group A (HBIG+ HBVax): received 10 microgram of PDV and HBIG 100 IU (0.5mL) atbirth and vaccine at the age of 1, 2, and 12 months, respectively.Group B (HBIG+ HBVax II): received 5 microgram of RV and HBIG 100 IU (0.5mL) atbirth and vaccine at the age of 1, 2, and 12 months respectively.

Interventions

GMT (anti-HBs)seroconversion rate (definition: higher than 5 mIU/mL after vaccination) HBsAg.

Outcomes

Follow-up time: 12 months.Adverse events: neither local nor systemic reactions were observed after immunizationwith HBIG and both kinds of hepatitis B vaccine.

Notes


Poovorawan 1997Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - reasons for dropouts described only, number was not reported.

Methods

Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Weight of 2 kg or more at birth and with a 5 minute Apgar score of 7 or higher.

Participants

Open design without randomisationGroup A: were vaccinated with Engerix-B (RV) 10 microgram at birth and subsequentlyat 1, 2, and 12 months of age.Group B: were vaccinated with Engerix-B (RV) 10 microgram and HBIG 100 IU at birthand Engerix-B (RV) 10 microgram and Engerix-B 10 microgram subsequently at 1, 2,and 12 months of age.Randomised groups:Group C: were vaccinated with Engerix-B (RV) 10 microgram at birth and subsequentlyat 1 and 6 months of age.Group D: were vaccinated with Engerix-B (RV) 10 microgram and HBIG 100 IU at birthand Engerix-B 10 microgram subsequently at 1 and 6 months of age. A booster wasadministered at 60 months for Group C and Group D.

Interventions

HBsAgGMT (Anti-HBs)Anti-HBc

Outcomes

Página 37




Follow-up time: 60 months.Adverse events: not reported. Only the data in Group C and D were used for analysis.

Notes


Sehgal 1992Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate.

Methods

Country: India.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg positive mothers.

Participants

Group A: 10 microgram PDV within 24 hours of birth, 4 and 8 weeks.Group B: HBIG and 10 microgram PDV within 24 hours of birth, and PDV given at 4and 8 weeks.Group C (control group): not vaccinated.

Interventions

HBsAgHBeAgAnti-HBeAnti-HBs

Outcomes

Follow-up time: 3 and 6 months.Adverse events: not reported.

Notes


Theppisai 1987Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: adequate - no dropouts.

Methods


Participants

Group A: 10 microgram PDV given at 21 to 72 minutes of birth and the age of 1 and 6months.Group B: HBIG 200 IU and 10 microgram PDV given at 21-72 minutes (average 67minutes) of birth and 10 microgram PDV given the age of 1 and 6 months.

Interventions

HBsAgHBeAgAnti-HBsAnti-HBe

Outcomes

Follow-up time: 3 and 6 months.Adverse events: not reported

Notes


Página 38




Theppisai 1990Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - number reported, but the reasons for dropouts not described.

Methods

Country: Thailand.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Historical control group.

Participants

Group A: HBIG 200 IU administered within 3 hours of birth, and 5 microgram PDV givenat the age of 2 days, 1, 2, and 12 months.Group B: HBIG 200 IU administered within 3 hours of birth, and 2 microgram PDV givenat the age of 2 days, 1, 2, and 12 months.Control group (historical control): no vaccination.

Interventions

HBsAgAnti-HBsGMTseroconversion rate.

Outcomes

Follow-up time: 4, 6, 12 and 13 monthsAdverse events: not reported.

Notes


Xu 1995 ABStudy

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described.Follow-up: inadequate - number for dropouts described only, reasons was not reported.

Methods

Country: China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive/negative mothers.Exclusion criteriaInfants birthweight less than 2500 gm, gestational age less than 37 weeks, Apgar scoreless than 7, or whom there were gross congenital abnormalities.

Participants

Group A: NIAID vaccine (PDV produced by the U.S.) vaccine 16 microgram at birth, 1and 6 months.Group B: BIVS vaccine (PDV produced by China) vaccine 20 microgram at birth, 1,and 6 months.Group C: randomisation into Group C was not begun until later in the trial): HBIG 250IU at birth and BIVS vaccine 20 microgram at birth, 1, and 6 months.Group D (placebo): vaccine diluent plus adjuvant at birth, 1, and 6 months.

Interventions

HBsAg Anti-HBs Anti-HBcOutcomes

Página 39




Follow-up time: 60 months, but due to the poor reporting, data on 6th month wereextracted.Adverse events: not reportedHBsAg event was defined as HBsAg positive at any time >= 1 month of age.Chronic HBsAg was defined as HBsAg positive for >= 6 months.

Notes


Xu 1995 ADStudy

This trial is the same as Xu 1995 AB, but has been entered with its own identifier dueto technical limits of RevMan in order to make data comparison.

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Xu 1995 BDStudy


Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Xu 1995 CBStudy


Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Xu 1995 CDStudy


Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Página 40




Yeoh 1986Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate.

Methods

Country: China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg-positive mothers.Infants birthweight over 2000 gm. Apgar score >= 7 at 5 minutes.

Participants

HBsAg(+)/ HBeAg(+) mothers (150 infants):Group A: HBIG 0.5 mL at birth and PDV 10 microgram were administered at birth, 1,and 6 months.Group B: HBIG 0.5 mL at birth and RV 5 microgram were administered at birth, 1, and6 months.HBsAg(+)/ HBeAg(-) mothers (150 infants).Group C: HBIG 0.5 mL at birth and PDV 10 microgram were administered at birth, 1,and 6 months.Group D: HBIG 0.5 mL at birth and RV 5 microgram were administered at birth, 1, and6 months.

Interventions

HBsAgHBeAgAnti-HBsAnti-HBcAnti-HBe

Outcomes

This trial was published as an abstract. We were not able to extract any relevant datafrom this abstract. Follow-up time: 6 and 9 months.Adverse events were few and minor, and no serious side-effects were attributable toeither vaccine.

Notes


Zhu 1987Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described.Follow-up: inadequate.

Methods

Country: ChinaPublication language: English.Inclusion criteria:HBsAg positive mothers.

Participants

Treatment group: 16 microgram vaccine (PDV or RV ?) was given at birth, 1, and 6months.Control group (n = 57): buffer of HBV at the same interval.

Interventions

Transaminase abnormalities and hepatitis markers.Outcomes

Página 41




This trial was published as an abstract. We were not able to extract relevant data fromthis abstract.Follow-up time: 24 months.Adverse events: not reported.

Notes


Zhu 1994Study

Generation of allocation sequence: unclear - not described.Allocation concealment: unclear - not described.Blinding: not performed.Follow-up: inadequate - number for dropouts described only, reasons was not reported.

Methods

Country: China.Publication language: English.Inclusion criteria:HBsAg and HBeAg positive mothers.Participants:Group 1 (RV):Birth weight: (mean+-SD): 3290+- 312Apgar score: 9.3No of male infants (%): 28 (52%)No of caesarean births (%): 9 (17%)Group 2 (PDV):Birth weight: (mean+-SD): 3301+- 347Apgar score: 9.1No of male infants (%): 26 (50%)No of caesarean births (%): 7 (14%)

Participants

Group A: RV 20 microgram was administered at birth, 1 and 6 months.Group B: PDV 20 microgram was administered at birth, 1, and 6 months.

Interventions

HBsAgAnti-HBs

Outcomes

Follow-up time: 6, 12, 24, 36, 48 and 60 months.Adverse events: These recipients of RV have no side effects and the vaccine is safe.Regarding Table 2 and 3. We considered '' negative'' patients as having no anti-HBsdespite it is unclear in the report.

Notes


Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Non-randomised clinical study.Chung 1988

Not newborns of HBsAg-positive mothers.Chung 1988 B

Non-randomised clinical study.Coursaget 1984

Non-randomised clinical study.Da 1995

Non-randomised clinical study.Delage 1993

Non-randomised clinical study.Esteban 1986

The study population were not newborns but 1-12 year-old children.Goh 1992

Página 42



Characteristics of excluded studies

Non-randomised clinical study.Kang 1986

The study population were not newborns but 3 months to 11 year-old children and the motherswere negative for all hepatitis B viral markers.

Lai 1986

The study population were not newborns but 3 months to 11 year-old children.Lai 1993

Non-randomised clinical study.Laille 1988

Non-randomised clinical study.Lin 1987

The study population were not high-risk newborns.Linder 2000

The study population were healthy newborns, not high-risk newborns of HBsAg-positivemothers.

Milne 1989

Non-randomised clinical study.Mittal 1994

The study population were healthy newborns, not high-risk newborns of HBsAg-positivemothers.

Moulia-Pelat 1994

Non-randomised clinical study.Nair 1984

The study population was not newborns of HBsAg-positive mothers.Okoth 1994

The study population in this study was not newborns of HBsAg-positive mothers.Perrin 1986

Non-randomised clinical study.Pongpipat 1984

Non-randomised clinical study.Poovorawan 1989

Non-randomised clinical study.Poovorawan 1990

Non-randomised clinical study.Shikata 1984

Non-randomised clinical study.Stevens 1987




Non-randomised clinical study.Surya 1996

Non-randomised clinical study.Suwignyo 1994

Non-randomised clinical study.Theppisai 1988

Non-randomised clinical study.Theppisai 1989

Non-randomised clinical study.Wheeley 1991

Non-randomised clinical study.Young 2003

The study population was not newborns of HBsAg-positive mothers.Yuen 1999

Non-randomised clinical study.Zanetti 1986

The study population was not exclusively newborns of HBsAg-positive mothers.Zhu 2003

Página 43



TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategies

Search strategyPeriodDatabase

vaccin* AND 'hepatitis B' AND (newborn* OR infant* OR child* ORbaby OR babies) AND 'high risk'

Until February2004

The CochraneHepato-Biliary GroupControlled Trials Register

A request for search on the Neonatal Group Controlled Trials Registerwas made (20 Feb, 2004)

20 February 2004The Cochrane NeonatalGroup Controlled TrialsRegister

A request for search on the Vaccine Field Controlled Trials Registerwas made (20 Feb, 2004). But no reply were obtained.

Not obtainedThe Cochrane VaccinesField Controlled TrialsRegister

vaccin* AND 'hepatitis B' AND (newborn* OR infant* OR child* ORbaby OR babies) AND 'high risk'

Until February2004

The Cochrane CentralRegister of ControlledTrials (CENTRAL/CCTR)in The Cochrane Library

#1 explode "Vaccination"/ all subheadings#2 explode "Hepatitis-B-Vaccines"/ all subheadings#3 explode "Vaccines"/ all subheadings#4 vaccin*#5 PDV#6 YDV#7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6#8 explode "Hepatitis-B"/ all subheadings#9 hepatitis B#10 #8 or #9#11 explode "Infant-Newborn"/ all subheadings#12 newborn* or infant* or child* or baby or babies#13 #11 or #12#14 #13 and high risk#15 #7 and #10 and #14#16 random* or blind* or placebo* or meta-analysis#17 #15 and #16#18 (DTP-HB or Hib-HB or Comvax or Pediarix)

Until February2004

PubMed

Página 44



Table 01 Search strategies

#1 explode "Vaccination"/ all subheadings#2 explode "Hepatitis-B-Vaccines"/ all subheadings#3 explode "Vaccines"/ all subheadings#4 vaccin*#5 PDV#6 YDV#7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6#8 explode "Hepatitis-B"/ all subheadings#9 hepatitis B#10 #8 or #9#11 explode "Infant-Newborn"/ all subheadings#12 newborn* or infant* or child* or baby or babies#13 #11 or #12#14 #13 and high risk#15 #7 and #10 and #14#16 random* or blind* or placebo* or meta-analysis#17 #15 and #16#18 (DTP-HB or Hib-HB or Comvax or Pediarix)

January 1966 toFebruary 2004

MEDLINE

#1 explode "vaccination"/ all subheadings#2 explode "hepatitis-B-vaccine"/ all subheadings#3 explode "hepatitis-vaccine"/ all subheadings#4 explode "vaccine"/ all subheadings#5 vaccin*#6 PDV#7 YDV#8 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7#9 explode "hepatitis-B"/ all subheadings#10 hepatitis B#11 #9 or #10#12 explode "infant"/ all subheadings#13 explode "newborn"/ all subheadings#14 explode "newborn-hepatitis"/ all subheadings#15 explode "baby"/ all subheadings#16 #12 or #13 or #14 or #15#17 newborn* or infant* or child* or baby or babies#18 #16 or #17#19 #18 and high risk#20 #8 and #11 and #19#21 random* or blind* or placebo* or meta-analysis#22 #20 and #21#23 (DTP-HB or Hib-HB or Comvax or Pediarix)

January 1980 toFebruary 2004

EMBASE

Table 02 Intervention by group

Control groupIntervention groupTrial

B: RV 20 microgram at birth and at 1, 2, and12 months.

A*: HBIG 100 IU at birth and RV 20 microgram atbirth and at 1, 2, and 12 months.

Assateerawatt1993

B: saline at birth and 3 and 6 months.A: HBIG 1.0 ml (180 IU) at birth and saline at 3 and6 months. C: HBIG 0.5 ml (90 IU) diluted in 0.5 mlof immune serum globulin at birth and 3 and 6months.

Beasley 1983a

Página 45




B: HBIG 0.5 ml (145 IU) and PDV 20microgram at 1 month. Followed by boosters1 and 6 months later.

A: HBIG 0.5 ml (145 IU) at birth and PDV 20microgram at 4-7 days. Followed by boosters 1 and6 months later.

Beasley 1983b

B: PDV 0.25 ml (5 microgram) at birth andat 6 weeks and 6 months.

A: PDV 0.25 ml (5 microgram) + HBIG 0.25 ml (25IU/kg) at birth then PDV + HBIG 0.25 ml (25 IU/kg)at 6 weeks and PDV at 6 months.

Farmer 1987

B: 10 microgram RV-2 at birth and at 1 and2 months.

A: 10 microgram RV-1 at birth and at 1 and 2months.

Garcia 1992

B: HBIG 0.5 ml/kg body weight and PDV 10microgram at 3, 4, 5, and 11 months (withdiphtheria, pertussis, tetanus, poliomyelitisconcomitantly). HBIG 0.5 ml/kg body weightat 3 months.

A: HBIG 0.5 ml/kg body weight at birth and PDV10 microgram at 2 days and at 1, 2, and 11 months.

Grosheide 1993

B: PDV 20 microgram at birth and at 1 and6 months. D: HBIG 260 IU at birth and RV10 microgram at birth and at 1 and 6 months.

A: RV 20 microgram at birth and at 1 and 6 months.C: HBIG 260 IU at birth and RV 20 microgram atbirth and at 1 and 6 months.

Halliday 1992

B: HBIG 100 microgram + 10 microgramRV-2 at birth and Engerix-B at 30 and 180days.

A: HBIG 100 microgram + 10 microgram RV-1 atbirth and Hepavax at 30 and 180 days.

Hieu 2002

B: PDV 3 microgram at birth and at 1, 2, and6 months + HBIG 200 IU at birth. D: placebo.

A: PDV 3 microgram at birth and at 1, 2, and 6months. Also, HBIG 200 IU at birth, and HBIG 100IU at monthly intervals during the first 6 monthsafter birth. C: PDV 3 microgram at birth and at 1,2, and 6 months.

Ip 1989

B: 20 microgram RV-2 at birth and at 1 and6 months.

A: 20 microgram RV-1 at birth and at 1 and 6months.

Kang 1995

B: No vaccines.A: RV 1 ml at birth and at 1, 2, and 14 months.Khukhlovich 1996

B: PDV 1 ml (5 microgram) and HBIG 200IU at birth and PDV at 1, 2, and 12 months.

A: PDV 0.5 ml (2.5 microgram) and HBIG 200 IUat birth and PDV at 1, 2, and 12 months. C: RV 0.5ml (10 microgram) and HBIG 200 IU at birth andRV at 1, 2, and 12 months.

Kuru 1995

B: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgramat birth + PDV 5 microgram at 1, 2, and 12months.D: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgramat birth and 1 month + 5 microgram RV-2 at2 and 12 months.F: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgramat birth and RV-1 at 2 and 6 months.

A: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgram at birth+ 10 microgram RV-1 at 1, 2, and 12 months.C: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgram at birth+ 5 microgram RV-2 at 1, 2, and 12 months.E: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgram at birthand 1 month + 10 microgram RV-1 at 2 and 12months.G: HBIG 145 IU at birth + PDV 5 microgram at birthand RV-2 at 2 and 6 months.

Lee 1995 *

B: placebo (normal saline) at birth and at 1,2, and 6 months.

A: PDV 20 microgram at birth and at 1, 2, and 6months. C: PDV 20 microgram at birth and at 1, 2,and 6 months and HBIG at birth.

Liu 1987

B: PDV 5 microgram at 2, 6, and 10 weeks.A: HBIG 50 IU at birth, then PDV 5 microgram at2, 6, and 10 weeks. C: PDV 5 microgram at 2, 6,and 10 weeks + HBIG 50 IU at birth and 1 month.

Lo 1985

Página 46




B: RV 5 microgram at birth and at 1, 2, and12 months.

A: RV 5 microgram at birth and at 1 and 6 months.Lolekha 2002

B: PDV 5 microgram at birth and at 1 and 2months. D: HBIG 100 IU and PDV 5microgram at birth and PDV 5 microgram at1 and 2 months.

A: PDV 10 microgram at birth and at 1 and 2months. C: HBIG 100 IU and PDV 10 microgramat birth and PDV 10 microgram at 1 and 2 months.

Oon 1986

B:PDV 5 microgram and HBIG 50 IU at birthand PDV at 2 months.

A: PDV 5 microgram and HBIG 50 IU at birth andPDV at 1 and 2 months.

Piazza 1985

B: 100 IU HBIG-2 at birth + 10 microgramPDV2 at birth and at 1 and 6 months.

A: 200 IU HBIG-1 at birth + 5 microgram PDV1 atbirth and at 1 and 6 months.

Pongpipat 1986

B:PDV 2 microgram and HBIG 100 IU at birth+ PDV at 1, 2, and 12 months.

A: PDV 5 microgram and HBIG 100 IU at birth +PDV at 1, 2, and 12 months.

Pongpipat 1988

B: PDV 10 microgram and HBIG 100 IU atbirth and PDV at 1, 2, and 12 months.

A: RV 5 microgram and HBIG 100 IU at birth andRV at 1, 2, and 12 months.

Pongpipat 1989

B: RV 10 microgram at birth and at 1 and 6months. A booster was administered at 60months.

A: RV 10 microgram and HBIG 100 IU at birth andRV 10 microgram at 1 and 6 months. A boosterwas administered at 60 months.

Poovorawan 1997

B: PDV 10 microgram at birth and at 4 and8 weeks.

A: HBIG 0.5 ml and PDV 10 microgram at birth,and PDV at 4 and 8 weeks.

Sehgal 1992

B: PDV 10 microgram at birth and at 1 and6 months.

A: HBIG 200 IU and PDV 10 microgram at birth andPDV 10 microgram at 1 and 6 months.

Theppisai 1987

B: HBIG 200 IU at birth and PDV 2microgram at the age of 2 days, 1, 2, and 12months.

A: HBIG 200 IU at birth and PDV 5 microgram atthe age of 2 days, 1, 2, and 12 months.

Theppisai 1990

B: 20 microgram PDV-2 at birth and at 1 and6 months. D: vaccine diluent plus adjuvantat birth and at 1 and 6 months.

A: 16 microgram PDV-1 at birth and at 1 and 6months. C: HBIG 250 IU at birth and 20 microgramPDV2 at birth and at 1 and 6 months.

Xu 1995

B: HBsAg(+)/ HBeAg(+) mothers (150infants): HBIG 0.5 ml at birth and RV 5microgram at birth and at 1 and 6 months.D: HBsAg(+)/ HBeAg(-) mothers (150infants). HBIG 0.5 ml at birth and RV 5microgram at birth and at 1 and 6 months.

A: HBsAg(+)/ HBeAg(+) mothers (150 infants):HBIG 0.5 ml at birth and PDV 10 microgram at birthand at 1 and 6 months. C: HBsAg(+)/ HBeAg(-)mothers (150 infants). HBIG 0.5 ml at birth andPDV 10 microgram at birth and at 1 and 6 months.

Yeoh 1986

B: buffer of HBV given at birth, 1 and 6months

A: 16 microgram vaccine given at birth, 1 and 6months.

Zhu 1987

B: PDV 20 microgram at birth and at 1 and6 months.

A: RV 20 microgram at birth and at 1 and 6 months.Zhu 1994

* HBeAg-positivemothers in A to Egroups.HBeAg-negativemothers in F andG group.

Página 47



CARÁTULA

Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres conpruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B

Titulo

Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud CAutor(es)

CL desarrollaron la estrategia de búsqueda, identificaron los ensayos, extrajeronlos datos, realizaron los análisis estadísticos y redactaron partes de la revisión.YG extrajo los datos, realizó los análisis estadísticos, redactó partes de larevisión y la revisó.YG es el garante.JB validó la evaluación de la calidad metodológica de los ensayos incluidos,validó los datos de 6 ensayos seleccionados al azar, redactó partes de la revisióny la revisó.EHB tiene experiencia de investigación en este tema. Proporcionó ensayospara esta revisión, validó la extracción de datos y examinó la revisión.CG coordinó la revisión, actuó como árbitro en los casos de desacuerdo, redactópartes de la revisión y la revisó.

Contribución de los autores

2004/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2006/2Número de revisión publicadainicialmente

22 febrero 2006Fecha de la modificación másreciente"

22 febrero 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

01 febrero 2004Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 48



Dr Yan GongCopenhagen Trial UnitCentre for Clinical Intervention Research, Copenhagen University HospitalDept. 7102, Blegdamsvej 9H:S RigshospitaletCopenhagenDK-2100DENMARKTélefono: +45 3545 7161E-mail: [email protected]: +45 3545 7101

Dirección de contacto

CD004790Número de la Cochrane Library

Cochrane Hepato-Biliary GroupGrupo editorial

HM-LIVERCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Vacuna versus placebo o ninguna intervención

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.28 [0.20, 0.40]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

403501 Eventos de hepatitis B segúnel tipo de vacuna


403502 Eventos de hepatitis B segúnla calidad metodológica

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

03 Eventos de hepatitis B -Análisis de sensibilidad


403704 Eventos de hepatitis B segúnel estado de HBeAg de la madre


403505 Eventos de hepatitis B segúnla primera administración de lavacuna

02 VR versus VDP


Nº deestudios

Resultado


382501 Eventos de hepatitis B





03 Eventos de hepatitis B -análisis de sensibilidad



Página 49



02 VR versus VDP


256405 Anti-HBs menor de 10 UI/L

03 Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja


Nº deestudios

Resultado












04 VDP en tres dosis más IGHB versus VDP en dos dosis más IGHB


Nº deestudios

Resultado





05 VDP al nacer versus VDP al mes


Nº deestudios

Resultado



06 Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP


Nº deestudios

Resultado



07 Cuatro vacunaciones de VR versus tres vacunaciones de VR


Nº deestudios

Resultado





Página 50



08 Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismo esquema de vacunación


Nº deestudios

Resultado







09 IGHB versus placebo o ninguna intervención


Nº deestudios

Resultado




10861402 Eventos de hepatitis B segúnla calidad metodológica de losensayos







10861405 Eventos de hepatitis B segúnel tiempo de administración de laIGHB


711906 Eventos de hepatitis B segúnun esquema de vacunas estándary rápido




Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

08 Título de anti-HBs


136109 Eventos adversos

10 IGHB múltiple más VDP versus IGHB simple más VDP


Nº deestudios

Resultado



11 VDP más IGHB versus placebo o ninguna intervención


Nº deestudios

Resultado



Página 51



11 VDP más IGHB versus placebo o ninguna intervención


246402 Eventos de hepatitis B segúnla calidad metodológica de losensayos







246405 Eventos de hepatitis B segúnel tiempo de administración de laIGHB


105206 Eventos adversos

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Vacuna versus placebo o ninguna intervención

01.01 Eventos de hepatitis B según el tipo de vacuna

Página 52



01.02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica

Página 53



01.03 Eventos de hepatitis B - Análisis de sensibilidad

Página 54



01.04 Eventos de hepatitis B según el estado de HBeAg de la madre

Página 55



01.05 Eventos de hepatitis B según la primera administración de la vacuna

Página 56



Fig. 02 VR versus VDP

02.01 Eventos de hepatitis B


Página 57



02.03 Eventos de hepatitis B - análisis de sensibilidad

Página 58




02.05 Anti-HBs menor de 10 UI/L

Página 59



Fig. 03 Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja


Página 60




Página 61




Página 62





Página 63



Fig. 04 VDP en tres dosis más IGHB versus VDP en dos dosis más IGHB



Fig. 05 VDP al nacer versus VDP al mes


Página 64



Fig. 06 Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP


Fig. 07 Cuatro vacunaciones de VR versus tres vacunaciones de VR



Página 65



Fig. 08 Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismo esquema de vacunación



Página 66



Fig. 09 IGHB versus placebo o ninguna intervención


Página 67



09.02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica de los ensayos

Página 68




Página 69




Página 70



09.05 Eventos de hepatitis B según el tiempo de administración de la IGHB

Página 71



09.06 Eventos de hepatitis B según un esquema de vacunas estándar y rápido

Página 72




09.08 Título de anti-HBs

09.09 Eventos adversos

Página 73



Fig. 10 IGHB múltiple más VDP versus IGHB simple más VDP


Fig. 11 VDP más IGHB versus placebo o ninguna intervención


Página 74



11.02 Eventos de hepatitis B según la calidad metodológica de los ensayos

Página 75




Página 76




Página 77



11.05 Eventos de hepatitis B según el tiempo de administración de la IGHB

11.06 Eventos adversos

Página 78



Inmunización contra la hepatitis B para los recién … · con placebo/ninguna intervención, la...

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