Inmunodeficiencias primarias - Dra. med. Carmen Zarate Hernández Asesora: Dra. Atenea Cáceres...

Dra. med. Carmen Zarate Hernández Asesora Dra. Atenea Cáceres Papadakis R3 Pediatría

Se han identificado más de 250 genes, los cuales son los causantes de las diferentes formas de inmunodeficiencias primarias. Un problema importante que afecta los pacientes es el intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. El diagnóstico temprano es vital para prevenir de manera significativa la morbi-mortalidad, especialmente desde que el reemplazo de inmunoglobulinas es eficaz en la inmunodeficiencia humoral.

Heather Lehman, Vivian Hernandez-Trujillo, Mark Ballow, Diagnosing primary immunodeficiency: a practical approach for the non-immunology Vol. 31, No. 4, 2015, 697–706

Dra. Cáceres CRAIC Mty

HISTORIA

Ogden Bruton (1952): asociaciones entre la ausencia de inmunoglobulinas y la susceptibilidad a las infecciones.

Charles Janeway (1953) y Robert Good (1956): agammaglobulinemia

Ortega Mc. Generalidades sobre inmunodeficiencias primarias. Universitaria Medica 2005; 46: 48.


HISTORIA

Cooper y colaboradores (1969): desarrollo independiente de los sistemas del timo y la bolsa de Fabricio responsables de la inmunidad celular y humoral.

70’s identificación de las células B y T como poblaciones separadas.

Diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas secretorias de inmunoglobulinas e hizo posible el delineamiento de los defectos funcionales de las células T y B.



1. Inmunodeficiencias combinadas 2. Otros síndromes de inmunodeficiencias

bien definidos 3. Deficiencias predominantemente de

anticuerpos 4. Enfermedades con desregulación

inmunológica 5. Defectos congénitos de número, función o

ambos del sistema fagocitario 6. Defectos en la inmunidad innata 7. Trastornos autoinflamatorios 8. Deficiencias del sistema de complemento. 9. Fenocopias de inmunodeficiencias



Señales de alerta para detección temprana:

1. Dos o más neumonías en el ultimo año. 2. Cuatro o más otitis en el ultimo año 3. Historia familiar de inmunodeficiencias 4. Estomatitis de repetición o candidiasis

por más de dos meses 5. Abscesos de repetición o ectima 6. Un episodio de infección grave

(meningitis, sepsis, osteoartritis). 7. Infecciones o parasitosis de repetición 8. Alergia respiratoria 9. Colagenosis o enfermedad autoinmune 10. Fenotipo clínico de inmunodeficiencia


La infección por ciertos organismos puede orientar a considerar una inmunodeficiencia primaria

Aspergillus spp.

Candida spp

Mycobacterium avium

P jirovecci

Enterovirus (recurrente o grave)

Celular o combinada, defecto de fagocitos

Celular o combinada, defecto fagocitos, HIV

Deficiencia humoral o combinada


Orientación clínica de las inmunodeficiencias primarias

García Martínez JM, Santos-Díez L, Dopazo L. Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias. Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:81-92


Casanova JL, Fieschi C, Zhang SY, Abel L. Revisiting human primary immunodeficiencies. J Intern Med 2008;264:115-27.


Valoración de Inmunoglobulinas


Son las más frecuentes

Se manifiestan con infecciones bacterianas recurrentes desde los 4 a 6 meses de vida en paralelo a la declinación fisiológica de la IgG de la madre.

La historia es el aspecto más importante de la evaluación clínica



Algunas inmunodeficiencias humorales específicas presentan susceptibilidad a gérmenes específicos: ◦ Agamamaglulinemia de Bruton se asocia a

meningoencefalitis por enterovirus ◦ Híper Ig M asociada a X se asocia a infección por

Pseudomonas jeroveci y Cryptosporidium ◦ Síndrome linfoproliferativos asociado a X a

infecciones por virus Epstein Bar.

Ortega Mc. Generalidades sobre inmunodeficiencias primarias. Universitaria Medica 2005; 46: 48. Dra. Cáceres CRAIC Mty

Enfermedad de Bruton agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Mutación en el gen que codifica a la tirosina cinasa de Bruton.

Afecta la diferenciación temprana de linfocitos B.

Descrita en 1952 por el Dr. Ogden C Bruton, fue la primer inmunodeficiencia primaria descrita en la que se conoció la inmunopatogenia.

hun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36


Antes del primer año de vida, el cuadro clínico se distingue por infecciones bacterias recurrentes en las vías aéreas altas y bajas, disminución marcada o ausencia de inmunoglobulinas séricas y linfocitos B ausentes en sangre periférica.

El diagnóstico temprano repercute en la calidad de vida a largo plazo de estos pacientes.

Chun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated

data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36


FISIOPATOGENIA

La proteína que resulta afectada es la tirosina cinasa de Bruton que funciona como un transductor de señal del medio intracitoplasmático al medio intranuclear, la cual esta íntimamente relacionada con las vías de transmisión de señales que regulan la proliferación y diferenciación del linfocitos V.

Chun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric

patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36


FISIOPATOGENIA

Las mutaciones presentes condicionan a un

defecto en la diferenciación de linfocito pro B a linfocito pre-B, lo que afecta las formas celulares maduras, debido a que la producción de linfocitos B periféricos e inmunoglobulinas se ausenta o disminuye de manera importante.

Chun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36


Lo que resulta…

Bloqueo de la diferenciación de la célula pro B a pre B en médula ósea

˂1% linfocitos B circulantes

Notarangelo, L. Primary immunodeficiencies. Allergy Clin Immunol 2010;125:S182-94.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Infecciones bacterianas recurrentes a los seis meses de edad ya que a dicha edad ocurre una disminución fisiológica de las inmunoglobulinas maternas.

La mayoría cursa con sinutis o neumonías de repetición.

Chun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations

of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36


TX:

GAMMAGLOBUINA INTRAVENOSA

DX:

INMUNOGLOBULINAS POR DEBAJO DE DOS

DESVIACIONES ESTÁNDAR


INMUNODEFICIENCIA CELULAR Son menos comunes que los defectos humorales. Infecciones oportunistas en edad temprana, diarrea crónica, candidiasis y falla de medro. Si hay una fuerte sospecha, evitar vacunas de virus vivos. La evaluación inicial incluirá citometría de flujo para deficiencia cuantitativa de células T, B y natural killer.

Heather Lehman, Vivian Hernandez-Trujillo, Mark Ballow, Diagnosing primary immunodeficiency: a practical approach for the non-immunology Vol. 31, No. 4, 2015, 697–706


La edad de inicio es precoz antes de los 6 meses de vida siendo los patógenos predominantes micobacterias, virus, hongos y gérmenes oportunistas.

Los niños afectados tienen infecciones comunes inusuales y graves, típicamente es un lactante o niño que no sobrevive sin un tratamiento médico temprano.


La mayoría puede presentarse como:

Dismorfia facial (Sx de Di George) o displasia ectodérmica

Apariencia grave

Falla en el crecimiento

Cardiopatía congénita

Dermatosis: eritema del pañal, eccema, rash como en el síndrome de Omenn, telangectasias, ausencia de uñas, cabello o sudor (displasia ectodérmica)


INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE


Síndrome de WisKott Aldrich

Ligada al cromosoma X

Se distingue por microtrombocitopenia congénita, eccema e infecciones recurrentes, así como por un mayor riesgo de linfomas y autoinmunidad.

Incidencia mundial: es de 1 a 10 en un millón de recién nacidos vivos

Expectativa de vida es de 15 años sin trasplante de medula ósea.

Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich syndrome: immunodeficiency resulting from

defective cell migration and impaired immunostimulatory activation. Immunobiology 2009;214(9-10):778-790.

Pai SY, DeMartiis D, Forino C, Cavagnini S, et al. Stem cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a single-center experience confirms efficacy of matched unrelated donor transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(10):671-679.


Síndrome de WisKott Aldrich

El gen WASP participa en la proliferación de la actina.

Ausencia de microfilamentos en las plaquetas y son rápidamente destruidas por el bazo.

Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich syndrome: immunodeficiency resulting from defective cell migration and impaired immunostimulatory activation. Immunobiology 2009;214(9-10):778-790.

Pai SY, DeMartiis D, Forino C, Cavagnini S, et al. Stem cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a single-center experience confirms efficacy of matched unrelated donor transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(10):671-679. Dra. Cáceres

CRAIC Mty

Las diferentes mutaciones en el gen WASP producen espectros

clínicos diferentes

Se han descrito el síndrome de WisKott Aldrich clásico, la trombocitopenia intermitente o ligada al cromosoma X y la neutropenia ligada al cromosoma X

La triada clásica del síndrome de WisKott Aldrich es microtrombocitoenia, eccema e infecciones recurrentes.

Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia RM.

Recent advances in understanding the pathophysiology of

Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113(25):6288-6295.


La cantidad de plaquetas puede variar pero suele estar por debajo del nivel normal este dato es la piedra angular para diagnosticar síndrome de WisKott Aldrich clásico y trombocitopenia ligada al cromosoma X.

Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia RM. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113(25):6288-6295.

CLÍNICA

Petequias Equimosis STDB Epistaxis Trombocitopenia


El eccema es una manifestación característica durante la lactancia y la infancia

En la mayoría de los casos se manifiesta en forma grave y resistente al tratamiento

Las enfermedades autoinmunes: anemia hemolítica, púrpura de Henoch Schönlein y neutropenia.

Los tumores malignos hematológicos.

Fallecen por hemorragia infecciones graves o enfermedad maligna.

Román Jiménez MG, Yamazaki Kakashimada Ma, Blanca Galicia L. Síndrome de WisKott Aldrich. Rev Alerg Mexico. 2010.57:171-174.


Diagnóstico

• BH: plaquetopenia y discreta linfopenia

Dx definitivo

• Detección mutación del gen WASP

Tratamiento

• Transfusión plaquetas radiadas

• Gammaglobulina IV

• Esplenectomía

• Profilaxis AB y AV


Síndrome de Di George

Síndrome congénito caracterizado por un espectro de malformaciones que incluye la ausencia del timo y las glándulas paratiroides, lo que da lugar a inmunodeficiencia de células T e hipocalcemia.

García E, Camacho J, Gómez MJ, Del Castillo E, Martínez MJ, López JP. Transient congenital hypoparathyroism and 22q11 deletion. J Pediatr

Endocrinol Metab 2000; 13: 659-61.



60s el Dr. Angelo Di George describió a pacientes con hipoparatiroidismo, timo hiperplásico o ausencia de timo y defectos cardiacos conotroncales junto a labio y/o paladar hendido.

70s el Dr. Robert Shprintzen, síndrome velocardiofacial.

García E, Camacho J, Gómez MJ, Del Castillo E, Martínez MJ, López JP. Transient congenital hypoparathyroism and 22q11 deletion. J

Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 659-61.



En la década de los 80´s, se determinó que más del 90 por ciento de todos los pacientes que presentaban las características de los síndromes de Di George y Shprintzen (síndrome velocardiofacial) tenían una deleción cromosómica en la región 22q11.

García E, Camacho J, Gómez MJ, Del Castillo E, Martínez MJ, López JP. Transient congenital hypoparathyroism and 22q11 deletion. J Pediatr Endocrinol

Metab 2000; 13: 659-61.


El 90 % de los pacientes carecen de una pequeña parte del cromosoma 22 en la región q11.

Que abarca cerca de 30 genes individuales y es responsable de defectos del desarrollo en estructuras específicas de todo el cuerpo.

Weinzimer SA. Endocrine aspects of the 22q11.2 deletion syndrome. Genet-Med 2001; 3: 19-22.


Se estima que la ausencia de 22q11 se produce en uno de cada 3000 a 4000 recién nacidos vivos.

La mayoría son episodios esporádicos

10% hereditario, por un gen autosómico dominante.

Weinzimer SA. Endocrine aspects of the 22q11.2 deletion syndrome. Genet-Med

2001; 3: 19-22.


Clínica

IMPLANTACIÓN BAJA OREJAS

FILTRUM

CORTO

TELECANTO

CON FISURAS

PALPEBRALES CORTAS

HIPOCALCEMIA DEFECTOS

TRACTO SALIDA CORAZÓN

DÉFICIT INMUNOLÓGICO

(HIPOPLASIA TIMO)


Clínica

ANOMALÍAS CARDIACAS

PALADAR HENDIDO TALLA BAJA

DEDOS LARGOS E

HIPEREXTENDIBLES

NARIZ PROMINENTE

ALAS NASALES HIPOPLÁSICAS

MICROGNATIA MICROCEFALIA ANOMALÍAS OCULARES


Clínica

El retardo mental, CI <70 presente en un 50% de los casos

La importancia de una correcta fenotipificación de los afectados con la ausencia de 22q11 radica en el pronóstico resultante.

Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus

transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood . May 15 2007;109(10):4539-47


La sobrevida puede estar gravemente comprometida por la hipocalcemia de difícil corrección y un compromiso inmunológico importante que se complica con infecciones graves; mientras que en el síndrome velocardiofacial el cuadro clínico puede ser menos grave. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood . May 15 2007;109(10):4539-47


El diagnóstico confirmatorio se realiza mediante técnica FISH siendo el tratamiento multidisciplinario.

Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood . May 15 2007;109(10):4539-47


Las manifestaciones se inician a edad temprana.

Los signos de defecto de los fagocitos se manifiestan en diversas regiones:

PIEL

• ABSCESOS

• EGC

NÓDULOS LINFÁTICOS TUMEFACTOS

EN LA ENFERMEDAD GRANULOMA-

TOSA

DEFECTOS

DE ADHERENCIA

•RETRASO EN EL DESPRENDI-MIENTO DEL CORDÓN UMBILICAL

INFECCIONES PULMONARES

•ASPERGILO

•ABSCESOS

FIEBRE SIN CAUSA

EXPLICABLE

GINGIVITIS

ÚLCERAS ALBINISMO


Enfermedad granulomatosa crónica

1954 por Janeway y se denominó "enfermedad granulomatosa fatal de la infancia".

Incidencia mundial de 1 por cada 250 000 recién nacidos vivos.

◦ Álvarez-Cardona A, Yamazaki-Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad

granulomatosa crónica. Alergia Rev Mex. 2009;56(5):165-74.


•Más del 60 % de los enfermos presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X; entre el 30 y el 40 % la heredan de forma autosómica recesiva; y en el 10 % de novo.


Enfermedad granulomatosa crónica

Mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las subunidades que conforman la NADPH oxidasa, la glicoproteína gp91phox y las proteínas p22phox, p47phox, p67phox, p40phox y p21rac.

La deficiencia de la NADPH oxidasa impide la formación de los radicales libres de oxígeno en el fagocito activado, la muerte de los microorganismos fagocitados y la fragmentación del material ingerido.

◦ Álvarez-Cardona A, Yamazaki-Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulomatosa crónica.

Alergia Rev Mex. 2009;56(5):165-74. Dra. Cáceres CRAIC Mty

Susceptibles a infecciones recurrentes graves causadas por bacterias, hongos y formación de granulomas en cualquier parte del organismo.

Fundamentalmente por: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia, micobacterias y especies de Aspergillus.

Wintergerst U, Rosenzweig SD, Abinun M, Malech HL. Phagocytes defects. In: Reza N, Notarangelo LD, Aghamohammadi A, ed. Primary immunodeficiency diseases. Berlin: Springer Berlin Heidelberg; 2008. p.143-56.

Álvarez-Cardona A, Yamazaki-Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulomatosa crónica. Alergia Rev Mex. 2009;56(5):165-74.

Ramírez-Vargas NG, Berrón-Ruiz LR, Berrón-Pérez R, Blancas-Galicia L. Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras. Rev Alergia Mex. 2011;58(2):120-5


Retraso en la curación o dehiscencia de las heridas, obstrucción del tracto genitourinario y gastrointestinal por la formación de granulomas.

Órganos afectados

GANGLIOS LINFÁTICOS

BAZO PULMONES

PIEL

HUESO

HÍGADO


La vacunación con BCG, puede provocar una reacción inflamatoria localizada o diseminada.

Manifestaciones autoinmunes, lupus eritematoso sistémico o discoide, púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis, artritis idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico, pericarditis idiopática recurrente y enfermedad inflamatoria intestinal.

El diagnóstico clínico puede confirmarse con la prueba de nitroazul de tetrazolium (NBT).

Wintergerst U, Rosenzweig SD, Abinun M, Malech HL. Phagocytes defects. In: Reza N, Notarangelo LD, Aghamohammadi A, ed. Primary immunodeficiency diseases. Berlin: Springer Berlin Heidelberg; 2008. p.143-56.


Ramírez-Vargas NG, Berrón-Ruiz LR, Berrón-Pérez R, Blancas-Galicia L. Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras. Rev Alergia Mex. 2011;58(2):120-5 Dra. Cáceres

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El diagnóstico definitivo o molecular se realiza

con la secuenciación directa de los genes de las subunidades del complejo NADPH oxidasa, en los cuales se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones puntuales.

El defecto molecular identificado resulta en la ausencia de la expresión de las proteínas del citocromo b558.

Wintergerst U, Rosenzweig SD, Abinun M, Malech HL. Phagocytes defects. In: Reza N, Notarangelo LD, Aghamohammadi A,

ed. Primary immunodeficiency diseases. Berlin: Springer Berlin Heidelberg; 2008. p.143-56.


Ramírez-Vargas NG, Berrón-Ruiz LR, Berrón-Pérez R, Blancas-Galicia L. Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras. Rev Alergia Mex. 2011;58(2):120-5


El tratamiento consiste en trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Ramírez-Vargas NG, Berrón-Ruiz LR, Berrón-Pérez R, Blancas-Galicia L. Diagnóstico de enfermedad

granulomatosa crónica; pacientes y portadoras. Rev Alergia Mex. 2011;58(2):120-5


Se deben evaluar los componentes del complemento en

pacientes con episodios de bacteriemia, meningitis o infecciones sistémicas por Neisseria.

La deficiencia de C1, C4 o C2 pueden presentarse con enfermedad neumocócica recurrente. En algunos casos puede estar asociada a deficiencias de anticuerpos

La deficiencia de C3 es muy rara pero es caracterizada por infecciones bacterianas recurrentes graves como neumonía o bacteremia y desarrollo de glomerulonefritis.

Stiehm ER. Conventional therapy of primary immunodeficiency diseases. En: Primary immunodeficiency diseases. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (eds). Oxford University Press, Oxford. 1999. pp: 448-458


Las infecciones sistémicas por Neisseria en niños y adolescentes sugieren deficiencias por C5-C7

Autosómica recesiva con excepción de la deficiencia de C1 inhibidor que lo hace de forma autosómica dominante y del defecto de properdina que se transmite de forma recesiva asociada al cromosoma X.

Tienen una mayor susceptibilidad a infecciones,

enfermedades reumáticas, angiodema o pueden permanecer asintomáticos.

Stiehm ER. Conventional therapy of primary immunodeficiency diseases. En: Primary immunodeficiency diseases. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (eds). Oxford University Press, Oxford. 1999. pp: 448-458 Dra. Cáceres

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Las deficiencias de los primeros componentes se asocian frecuentemente con enfermedades autoinmunes y con un incremento en la frecuencia de infecciones bacterianas ya que el aclaramiento de inmunocomplejos y la opsonización se asocian frecuentemente con estos componentes.

Paul ME, Shearer WT. The child who has recurrent infection. Immunol Allergy Clin North Am. 1999; 12 (2):423-436


El diagnóstico de la deficiencia de la vía alterna se realiza mediante ensayos hemolíticos con ensayos funcionales de la vía alterna que utilizan eritrocitos de conejo o cobaya que son fuertes activadores de esta vía en el ser humano.


La evaluación de un defecto de la vía clásica se realiza con el análisis de la capacidad hemolítica del complejo CH-50.

No existe un tratamiento específico, el tratamiento se enfoca a medidas profilácticas y al tratamiento de las infecciones para mejorar la calidad de vida.

Paul ME, Shearer WT. The child who has recurrent infection. Immunol Allergy Clin North Am. 1999; 12 (2):423-436


Inflamación

Fiebre

Palidez/ictericia

Petequias

Hepatomegalia

Esplenomegalia

Citopenias

Coagulopatías

Varón/mujer

Infecciones:

BACTERIANAS

Y VIRALES

Manifestaciones no

inmunológicas

Dismorfias

Dentarias

Neurológicas

Cutáneas

Óseas

Cardiacas


Tratamiento

GGIV TMO Tx

Génica

Humorales +++ + / - ¿ ?

Combinadas ++ +++ +++

Fagocitarias - ++ +++

Asociadas + / - + / - + / -

Complemento - + / - ¿ ?


• Las inmunodeficiencias están producidas por defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos, macrófagos y otros mediadores inmunológicos.

• Las enfermedades se asocian a una predisposición a padecer infecciones.

• Las inmunodeficiencias combinadas graves incluyen defectos de la maduración de los linfocitos T y B.

• El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas supone transfusiones de anticuerpos, trasplantes de medula ósea y células progenitoras.


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