Medicamentos Genéricos, Biológicos y Biotecnológicos Para Técnicos (PAÍS VASCO)
Inmunogenicidad Medicamentos Biológicos
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SEGURIDAD DEL PACIENTEDESDE LA PERSPECTIVA DEL MEDICAMENTO
BIOLÓGICO
INMUNOGENICIDAD
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
JEFE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
PROFESOR ASISTENTE
FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
COORDINADOR ESPECIALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA
www.evidenciaterapeutica.com
TENGO UN TESORO……
NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
CUANDO NO HAY EVIDENCIA
Nuestro Compromiso
““...si no fuera por la gran ...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entre entre los pacienteslos pacientes l la medicina podría ser a medicina podría ser consideradaconsiderada c como una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte””
““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine”William Osler, 1892William Osler, 1892
Objetivos de Aprendizaje
• Magnitud del Problema• Seguridad del Paciente desde
la Medicación: Inmunogenicidad
• EMA y FDA• Retos
MAGNITUD DEL PROBLEMA
EL 50% DE LOS ERRORES CLÍNICOS SON
POR MEDICAMENTOS
Inst itucionesInst itucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/AsociacionessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
PacientPacientee
Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludMD-ENF-QFMD-ENF-QFPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura
FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)Conci l iación Conci l iación FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia
Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInvest igaciónInvest igaciónMEDICAMENTO: QF
PATOLOGÍA: MDFarmacólogo ClínicoFarmacólogo ClínicoAsesoría AsistencialAsesoría AsistencialFarmacogenéticaFarmacogenéticaIndividual ización TerapiaIndividual ización TerapiaEducaciónEducación
AQUÍ HAY UN ERROR ?
Inst itucionesInst itucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/AsociacionessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludMD-ENF-QFMD-ENF-QFPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura
FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)Conci l iación Conci l iación FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia
Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInvest igaciónInvest igación
Farmacólogo ClínicoFarmacólogo ClínicoAsesoría AsistencialAsesoría AsistencialFarmacogenéticaFarmacogenéticaIndividual ización TerapiaIndividual ización TerapiaEducaciónEducación
PacientPacientee
Tratamiento Personalizado
Decreto No. 1782 de 201418 SEP 2014
Ministerio de Salud y Protección Social
Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario
El Decreto habla de tres rutas de presentación de información ¿De qué se tratan?
3 maneras de presentar la información para obtener una autorización de ingreso al mercado
Requisitos de Información común a las tres rutas.
El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:
Descripción detallada del proceso y lugar de producción Pruebas de identidad biológica Evaluación de la potencia Propiedades fisicoquímicas Evaluación de la actividad biológica Evaluación de la pureza
Pruebas de inmunogenicidad Plan de gestión de riesgo
Guías de Inmunogenicidad
En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del Decreto No. 1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de evaluación de la inmunogenicidad:
Definirá las pruebas preclínicas (in-silico/in-vitro/in-vivo) y clínicas
Deberá establecer los principios generales de FV que permitan establecer reacciones inmunotóxicas hipersensibilidad, autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.
INTRODUCCIÓN• La mayoría de los medicamentos
Biológicos/Biotecnológicos inducen rta inmune• Formación de Anticuerpos, neutralizantes y no
neutralizantes; además otras respuestas• Se asocian a fallas terapéuticas y a efectos
secundarios• Reacciones cruzadas con proteínas endógenas
Enfoque Multidisciplinario
Conceptos adaptados caso a caso
Riesgo y Consecuencias
Los datos Primarios: Ensayo Clínico
ALCANCE• Rta Inmune No deseada a PT• Como evaluarlas sistemáticamente• Otros documentos de interés:
– Guía sobre productos biosimilares– Guía sobre comparabilidad al cambiar el proceso de
fabricación
• No incluye otros productos como Factores de la Coagulación
Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas
Factores Relacionados con el Paciente
Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas
Factores Relacionados con la Enfermedad
Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas
• Proteínas Terapéuticas: Qué debo saber como clínico– Dosis– Exposición– Eficacia– Toxicidad
• Equilibrio:
Alteracion del Equilibrio: Inducción de la Rta Inmune:
•Cambios en la PK/PD
•Toxicidad•Seguridad•EficaciaAnticuerpos AntiFármaco (ADA):
Proteínas Neutralizantes
Factores Relacionados con el Medicamento
Pero Qué es un Medicamento
F: Fármaco AF: Auxiliares de Formulación TF: Tecnología Farmacéutica
EL CAMBIO DE LOS AF O DE LA TF CONDUCEN
A UN MEDICAMENTO DIFERENTE AL INICIAL
Plegamiento de las proteínas
• El plegamiento de las proteínas es un proceso complejo que comprende varios pasos
• Existen muchos factores biológicos y/o de proceso que pueden provocar un plegamiento incorrecto
• Un plegamiento incorrecto puede provocar:– Immunogenicidad– Insolubilidad/Agregación– Inactividad
Molecular Biology of the Cell, Alberts 1983, Garland Pub. Chpt 3: pages 111-127. http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/3d_prot.htm
Estructura primaria
Estructura secundaria
Lámina β
Estructura terciaria
Estructura cuaternaria
Hélice α
Estructura primaria
COMPARTIMENTACION EN GOLGICOMPARTIMENTACION EN GOLGI
VIA EXOCÍTICA Y ENDOCITICA (ANTEROGRADA Y RETRÓGRADA)
Ejemplos de Modificaciones
Modificaciones Postraduccionales
• Las modificaciones postraduccionales son alteraciones químicas o enzimáticas de la estructura proteica
• Estas modificaciones se producen después (“post”) de la traducción e incluyen:– El proceso proteolítico– La glicosilación (aquí descripta)– La oxidación y otros procesos
• Las modificaciones postraduccionales pueden afectar:– Inmunogenicidad– Actividad– Estabilidad
Walsh CT, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005; 44:7342–7372.Chirino, AJ. Nature Biotech. 2004;20(11):1383-1391. Adaptado de: http://www.wellsphere.com/kidney-failure-article/esa-glycosylation/1250069
Factores Relacionados con el Fármaco
Chirmule N, Jawa V, et al. Immunogenecity to Therapeutics Proteins: Impact on PK/PD Y Efficacy. AAPS Journal. 2012; 14 (2): 296- 302
Factores Relacionados con el Fármaco
Valoración No Clínica
PK: FarmacocinéticaADA: Ac antiFCP: Patología Clínica
LOS RESULTADOS NO SON PREDICTIVOS
EN HUMANOS
Ensayos en Inmunogenicidad en Humanos
• Medición de la Rta Celular y/o Humoral• Esfuerzo primario: Medición de Ac
–Eficacia/Efectividad–Seguridad
• Evaluar caso por caso la necesidad de valorar la Rta Celular
Estrategia del Experimento
Validación del Experimento
• Proceso permanente a lo largo del desarrollo• Corresponden a los Ensayos Clínicos Pivotales• Utilidad de centralizar las muestras o
considerar la variabilidad interlaboratorios• Validado para impurezas, AF: Estudio Matricial• Purificar la muestra, evitar la interferencia Ag-
Ac: Disolución de la misma
Estandarización y Controles
• Apropiados materiales de referencia– Controles + ó -
• Esenciales en la calibración y validación• Caracterización del Ac
– Establecer su Importancia Clínica– In vitro y en Ensayos Clínicos– Capacidad Neutralizadora es independiente se su
concentración
Estudio de InmunogenicidadMedición de Ac y Respuesta Clínica
El estudio de la Inmunogenicidad continua
en la Postcomercialización:
FARMACOVIGILANCIA
Ejemplo del Experimento• ELISA o radioinmunoensayo pueden ser costosos y
demorados. • Biosensores construidos a partir de aptámeros pueden
detectar anticuerpos de manera sencilla y rápida.
• Cambios en la PK: Do/Cp, Do/Ct
• Cambios en la PD: Cp/Efecto
• Anticuerpos: Afectan Eficacia y/o Toxicidad
Consecuencias Clínicas de la Inmunogenicidad
Inmunogenicidad y Comparabilidad
• Aun cuando las pruebas fisicoquímicas y biológicas no indiquen diferencia entre los productos
• Es necesario realizar un estudio partiendo del impacto clínico esperado
• Población de pacientes homogénea y clínicamente relevante
• Plan de Gestión de Riesgos: Basados en los Estudios Clínicos previos
?
Puntos Claves• Algunos aspectos son exclusivos de los mAbs• Ensayos más complicados, reto técnico• ELISA y Radioinmunoensayo no están indicados• Se recomienda el uso de
electroquimioluminiscencia, SPR (Biosensores)• Muestras con interferencias: Receptores Fc, factor
reumatoide, proteínas vinculadas con manosa• El mAbs permanece más tiempo en sangre e
internfiere con la detección de Ac.
Puntos Claves• Detección de Ac Neutralizantes: El resultado
clínico del mAbs es la combinación de diferentes mecanismos
• Se prefieren las técnicas de bioensayos: Neutralización de su bioactividad
• La inmunogenicidad de los mAbs es compleja y difícil de predecir: Los estudios in vitro tienen capacidad de predicción limitada
• Son importantes los estudios clínicos pivotales
Puntos Claves• La percepción del riesgo determina la clase de
estudio• Alto riesgo de inmunogenicidad implica evaluar el
resultado terapéutico• Los patrones de glicosilación aumentan o
disminuyen la inmunogenicidad• Impurezas de los procesos de manufactura
aumenta la inmunogenicidad• Inmunogenicidad tiene gran impacto en el
desenlace clínico
Plan de Gestión de Riesgos: Basados en
los Estudios Clínicos previos
Consecuencias Clínicas• Información solicitada: Productos individuales,
origen y características del producto, indicación y clase de pacientes
Eficacia• Ac neutralizantes o no: Cambian PK/PD• Evaluar relevancia clínica
Seguridad• Anaflixia, liberación de citoquinas, Rx infusional,
Rx no agudas, Rx cruzada
Mitigar el Rx en la Etapa ClínicaExperimentos de Ac AntiFármaco: Proponen guía•Niveles del Fármaco en concordancia
Muestreo de Ac:•Uso anticipado del producto con muestras repetidas•Muestreo no programado: Reportar Pacientes + y volver a estudiar
Dosificación:•Escalonamiento de la dosis, monitoría y seguimiento clínico•El protocolo debe definir aspectos del seguimiento de seguridad
Mitigar el Rx en la Etapa ClínicaEventos Adversos:•Evaluación en tiempo real de los Ac durante el Ensayo Clínico•Determinar la causo del evento: Formula, pacientes de alto rx, etc•El uso de premedicación debe ser informada
Estudios Comparativos de Inmunogenicidad•Definir los niveles inaceptables de la inmunorespuesta
Seguridad Postmercadeo•FCV sólida por producto de acuerdo con guías disponibles
Factores del Paciente o Producto• Estado Inmunológico• Sensibilidad previa/Historia de Alergias• Vía de administración, dosis, frecuencia• Genética• Inmunotolerancia
– Estudiar antes del inicio del ensayo clínico– Cuantificar la proteína endógena– Valorar anticuerpos preexistentes– Muestras de tejido para medir proteína endógena
• Origen del Producto, Impurezas, Formulación, Cierre• Estructura molecular primaria y modificaciones PT
Factores del Paciente o Producto• Cierre del Contenedor
– Jeringas pre-llenadas– Vidrio e interfaces de aire– Silicona y aceite en las jeringas– Realizar estudios adecuados de estabilidad– Materiales lixiviados del sistema de cierre: Eje: Metales
• Custodia del Producto– Realizar estudios de estabilidad en condiciones naturales– Control en trasporte, almacenamiento y administración del
producto– Materiales para la educación del paciente
Farmacología Clínica en biosimilaridad3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad
Conclusiones
Inmunogenicidad:•La Enfermedad: Regulación alterada de la Rta inmune en autoinmunidad, Infecciones, etc•El paciente: CMH•El Fármaco: Secuencia de aa, modificaciones postraduccionales, cambios conformacionales, alteraciones metabólicas estructurales, condiciones de almacenamiento, dosis, vía y frecuencia de administración, estado del sistema inmune, genética.
Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04 Rev 1Effective date: 30 April 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdfGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) EMA/CHMP/BWP/247713/2012Effective date: 1 December 2014www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/06/WC500167838.pdfGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1Effective date: 1 July 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf2. Specific GuidelinesThese guidelines are specific to the type of biosimilar product:Recombinant erythropoietins EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008Effective date: 1 October 2010www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdfRecombinant G-CSF EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdfRecombinant human insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdfLow molecular weight heparins EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007Effective date: October 2009www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdfSomatropin EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdfRecombinant interferon alfa EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006Effective date: April 2009www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003930.pdfMonoclonal antibodies EMA/CHMP/BMWP/403543/2010Effective date: 1 December 2012www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdfInterferon beta EMA/CHMP/BMWP/652000/2010Effective date: 1 September 2013www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139622.pdfRecombinant r-hFSH EMA/CHMP/BMWP/671292/2010Effective date: 1 September 2013www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139624.pdfHuman insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1Effective date: 1 September 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184161.pdf
http://www.gabionline.net/Guidelines/EU-guidelines-for-biosimilars
DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICAGRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA