Inmunología

INMUNOLOGÍAGeneralidades.

Luis Alberto Flores Ávila

Introducción• El estudio de la inmunología abarca un campo amplio

que incluye tanto la investigación básica como las aplicaciones clínicas, revisa las reacciones de defensa del hospedador a entidades extrañas (no propias) conocidas como antígenos, moléculas de reconocimiento de antígenos y funciones de defensa celular del hospedador, en especial aquellas relacionadas con la inmunidad para la enfermedad, hipersensibilidad (lo que incluye reacciones alérgicas), autoinmunidad, inmunodeficiencia y trasplante.

INMUNIDAD Y RESPUESTA INMUNITARIA

• Las respuestas inmunitarias pueden ser innata (no adaptativa) o adaptativa (adquirida)

Inmunidad innata• La inmunidad innata es la resistencia

preexistente y que no se adquirió a través del contacto con una entidad no propia (extraña), a lo que se conoce como antígeno. Es inespecífica e incluye barreras a los agentes infecciosos, por ejemplo, piel y mucosas, células fagocíticas, mediadores inflamatorios y componentes del complemento.

Inmunidad adaptativa

• La inmunidad adaptativa ocurre después de la exposición a un antígeno (p. ej., un agente infeccioso) es específica y está mediada por anticuerpos o por linfocitos. Puede ser activa o pasiva.

A. Inmunidad pasiva

• La inmunidad pasiva se transmite por medio de anticuerpos por linfocitos preformados en otro hospedador. La administración pasiva de anticuerpos (antisuero) contra ciertos virus puede ser útil durante el periodo de incubación para limitar la multiplicación viral. La principal ventaja de la inmunización pasiva con anticuerpos preformados es la disponibilidad rápida de grandes cantidades de anticuerpo; la desventaja incluye la corta duración de los anticuerpos y posibles reacciones de hipersensibilidad si se administran anticuerpos (inmunoglobulinas) de otra especie.

B. Inmunidad activa

• La inmunidad activa se induce después del contacto con antígenos extraños. Este contacto puede consistir en la infección clínica o subclínica, inmunización con agentes infecciosos vivos o desactivados o con sus antígenos, la exposición a productos microbianos o trasplante de células extrañas. El hospedador produce anticuerpos de manera activa y los linfocitos adquieren la capacidad de responder a los antígenos. Ventajas: incluyen protección a largo plazo (con base en la memoria con el antígeno y responder más rápido y en mayor intensidad); desventajas: inicio lento de la protección y la necesidad de contacto prolongado o repetido con el antígeno.

MECANISMOS DE INMUNIDAD INNATA: Barreras fisiológicas en el portal de entrada

A. PielPocos microorganismos son capaces de penetrar la piel

intacta, pero muchos pueden entrar a través de las glándulas sebáceas y sudoríparas así como de los folículos pilosos y establecerse ahí.

Las secreciones sebáceas y sudoríparas, por la presencia de un pH ácido y ciertas sustancias químicas (en especial ácidos grasos) poseen propiedades antimicrobianas que tienden a eliminar microorganismos patógenos.

Las lisozimas son enzimas que disuelven algunas paredes celulares bacterianas que están presentes en la piel y pueden ayudar a proporcionar protección contra algunos microorganismos. También se encuentran presentes en lágrimas y en las secreciones respiratorias y del cuello uterino.

La piel produce diversos agentes antimicrobianos entre ellos una proteína conocida como soriasina.

Barreras fisiológicas en el portal de entrada

B. Mucosas• En el aparato respiratorio, una capa de moco cubre la superficie y es

movilizada de manera constante en dirección cefálica por acción de las células ciliadas hacia los orificios naturales. Las bacterias tienden a adherirse a esta capa. El moco y las lágrimas contienen lisozimas y otras sustancias con propiedades antimicrobianas. Para algunos microorganismos, la primera etapa en la infección es la unión a la superficie de las células epiteliales por medio de proteínas agresivas de la superficie bacteriana. Si tales células tienen anticuerpos IgA en su superficie (un mecanismo de defensa del hospedador) puede evitarse la fijación. El microorganismo puede superar esta resistencia del hospedador mediante el desdoblamiento de los anticuerpos por medio de una proteasa.


• Cuando el microorganismo penetra el cuerpo a través de las mucosas tiende a ser captado por los fagocitos y es transportado hacia los vasos linfáticos regionales a través de los cuales es llevado a los ganglios linfáticos. Los fagocitos actúan como barrera para la diseminación adicional de grandes números de bacterias. El aparato mucociliar es auxiliado por los macrófagos pulmonares para eliminar las bacterias en el aparato respiratorio. Mecanismos especiales de protección en el aparato respiratorio incluyen las vibrisas en las narinas y el reflejo tusígeno, que evita la broncoaspiración.


• En el tubo digestivo varios sistemas actúan para desactivar a las bacterias: la saliva contiene numerosas enzimas hidrolíticas; la acidez del estómago destruye muchas bacterias ingeridas (p. ej., V. cholerae) y en el intestino delgado se encuentran muchas enzimas proteolíticas y macrófagos activos.

La mayor parte de las mucosas del cuerpo portan una flora microbiana normal constante que se opone al establecimiento de microorganismos patógenos (“interferencia bacteriana”) y que tiene importantes funciones fisiológicas.


• El sistema de inmunidad innata utiliza receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) tanto solubles como unidos a la membrana, para “percibir” la presencia de microorganismos invasores. Tales receptores incluyen moléculas como los receptores de tipo toll (TLR, toll-like receptors) que reconocen moléculas muy conservadas de los patógenos, como los lipopolisacáridos que se encuentran en las bacterias gramnegativas. En etapas muy iniciales de la respuesta a la infección (primeras horas), ocurren respuestas inespecíficas pero importantes del hospedador entre las que se incluyen el englobamiento de microorganismos por macrófagos (fagocitosis) y la activación del complemento por la vía alternativa.

MECANISMOS DE INMUNIDAD INNATA: Mecanismos

• La siguiente línea de defensa incluye algunas respuestas que aún no son adaptativas (p. ej., liberación de citocinas por macrófagos) y la liberación de otros mediadores que desencadenan la respuesta inflamatoria, que ocurre con rapidez y por lo general sirve para contener la diseminación del patógeno hasta que se inicien las respuestas adaptativas específicas.

• Sin embargo, algunos microorganismos han encontrado métodos para evadir las respuestas inespecíficas del hospedador; por ejemplo, las bacterias (neumococo) con cápsulas de polisacáridos pueden evadir la fagocitosis y algunos virus (como los poxvirus) producen homólogos de los receptores de citocinas. Tales mecanismos de evasión hacen más lenta la respuesta inmunitaria, lo que permite que el microorganismo se establezca en un nicho.

Mecanismos

MecanismosA. Células fagocíticas

• Las células fagocíticas mononucleares están presentes en sangre, tejido linfoide, hígado, bazo, pulmón y otros tejidos que son eficientes para la captación y eliminación de material particulado de los vasos linfáticos y torrente sanguíneo. Incluyen células de revestimiento vascular y senos linfáticos (células de Kupffer en el hígado) y macrófagos.

• La función del bazo es filtrar microorganismos del torrente sanguíneo. Los pacientes que han sido sometidos a esplenectomía o en quienes el bazo no es funcional sufren septicemia bacteriana, en particular con neumococo y salmonella. La fagocitosis se incrementa por la acción de las opsoninas. Cuando los macrófagos reconocen constituyentes microbianos, estimulan la liberación de citocinas que causa el reclutamiento de más células fagocíticas al sitio de la infección.

B. Fagocitosis• Durante la infección bacteriana, a menudo se incrementa el número de

varias células fagocíticas circulantes. Las principales funciones de las células fagocíticas incluyen migración, quimiotaxis, ingestión y destrucción de microbios. Los m.o. (y otras partículas) que entran a los linfáticos, pulmón o torrente sanguíneo son fagocitados por diversas células fagocíticas. Entre ellas se encuentran los leucocitos polimorfonucleares (granulocitos), monocitos fagocíticos (macrófagos) y macrófagos fijos del sistema reticuloendotelial. Muchos m.o. elaboran factores quimiotácticos que atraen las células fagocíticas.

Los defectos en la quimiotaxis pueden explicar la hipersusceptibilidad a ciertas infecciones; los defectos pueden ser adquiridos o heredados. Puede ocurrir fagocitosis en ausencia de anticuerpos séricos en etapas tempranas de procesos infecciosos.

Mecanismos

Mecanismos

1. Factores que afectan la fagocitosis. • La fagocitosis se lleva a cabo con mayor eficiencia por la presencia

de anticuerpos (opsoninas) que cubre las superficies de las bacterias y facilita su ingestión por los fagocitos. La opsonización puede ocurrir por tres mecanismos: 1) los anticuerpos solos pueden actuar como opsoninas; 2) los anticuerpos más el antígeno pueden activar el complemento por la vía clásica para producir la opsonización, y 3) pueden producirse opsoninas a través de C3 por la vía alternativa del complemento. Los macrófagos tienen receptores en sus membranas para las porciones Fc de los anticuerpos y para el componente C3 del complemento. Dichos receptores colaboran con la fagocitosis de partículas cubiertas por anticuerpos.

Mecanismos• La ingestión de partículas extrañas tiene los efectos siguientes en

los granulocitos fagocíticos: 1) se incrementa el consumo de oxígeno y hay aumento en la producción de anión superóxido (O2–) e incrementa la liberación de H2O2; 2) se incrementa la glucólisis a través del ciclo de monofosfato de hexosa, y 3) hay rotura de los lisosomas y sus enzimas hidrolíticas son vertidas en una vacuola fagocítica para formar una vacuola digestiva o “fagolisosoma”. Desde el punto de vista morfológico, este proceso aparece como la “desgranulación” de los granulocitos. En el síndrome de Chédiak-Higashi, la mayor parte de los microorganismos son fagocitados, pero hay alteración de la destrucción intracelular, por un defecto en las proteínas citoplásmicas que causa función anormal de las membranas de los gránulos, lo que ocasiona disfunción lisosómica e infecciones recurrentes por bacterias piógenas.

Mecanismos

2. Granulocitos (leucocitos polimorfonucleares o neutrófilos).

• Los granulocitos contienen gránulos compuestos de lisozimas, otras enzimas hidrolíticas, varias proteínas catiónicas, defensinas (componentes antimicrobianos), lactoferrina y óxidos de nitrógeno tóxico.

Los mecanismos de destrucción intracelular de los microorganismos en granulocitos fagocíticos incluyen mecanismos no oxidativos (p. ej., activación de enzimas hidrolíticas en contacto con microorganismos, acción de péptidos antimicrobianos) y mecanismos oxidativos. Entre estos últimos, se han implicado los siguientes:

a. El incremento de la actividad oxidativa ocasiona acumulación de H2O2. En presencia de cofactores susceptibles de oxidación (haluros como el cloruro), en presencia de un pH ácido y de la enzima mieloperoxidasa, el H2O2 se convierte a HOCl, que es un agente antimicrobiano eficaz.

Mecanismos

2. Granulocitos (leucocitos polimorfonucleares o neutrófilos).

• b. En los granulocitos normales, el anión superóxido (O2–) se genera cuando ocurre la fagocitosis de partículas. El radical superóxido puede ser letal para muchos microorganismos. Los niños que sufren enfermedades granulomatosas crónicas tienen granulocitos que ingieren microbios normalmente, pero presentan una deficiencia genética del sistema de oxidasa de NADPH que es necesario para la producción de anión superóxido, que es muy importante para la actividad antimicrobiana de los fagocitos.

Este defecto puede ser causante de la alteración de la capacidad de destrucción de microorganismos por granulocitos relacionados con la enfermedad y explicar la susceptibilidad de estos pacientes a las infecciones, en especial las producidas por estafilococos.

Mecanismos

3. Macrófagos (monocitos fagocíticos circulantes).• Los macrófagos se derivan de las células progenitoras de monocitos en

la médula ósea, tienen una vida más larga que la de los granulocitos circulantes y continúan su actividad con pH bajo.

• Los macrófagos en sangre pueden activarse por medio de varios estimulantes o “activadores”, lo que incluye microbios y sus productos, complejos antígeno-anticuerpo, inflamación, linfocitos T activados, citocinas y lesiones. Los macrófagos activados tienen incremento en el número de lisosomas y producen y liberan interleucina-1 (IL-1) que tiene una amplia gama de actividad en la inflamación. La IL-1 participa en la producción de fiebre y en la activación de células linfoides, lo que origina la liberación de otras citocinas.

C. Activación de la vía alternativa del complemento

• El sistema del complemento es un grupo de proteínas que incrementa la función de las respuestas adaptativa e innata. Una vía de activación del complemento, la vía alternativa, es muy importante como primera línea de defensa contra las infecciones por microorganismos. La vía alternativa del complemento puede activarse por la presencia de superficies microbianas y ocurre en ausencia de anticuerpos. Hay varias propiedades antimicrobianas de las proteínas del complemento que contribuyen a la defensa del hospedador, lo que incluye la opsonización, lisis de bacterias y amplificación de las respuestas inflamatorias a través de las anafilotoxinas C5a y C3a.

• Algunos m.o. han desarrollado mecanismos para interferir con el sistema del complemento en forma que evaden la respuesta inmunitaria.

Mecanismos

D. Respuesta inflamatoria• Cualquier lesión a los tejidos, como aquellas que se continúan con el

establecimiento y multiplicación de m.o., desencadena una respuesta inflamatoria. La respuesta inmunitaria innata de los macrófagos incluye la liberación de citocinas, entre las que se encuentran IL-1 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Los otros mediadores liberados por los macrófagos activados incluyen prostaglandinas y leucotrienos. Tales mediadores inflamatorios inician desencadenando cambios en los vasos sanguíneos locales. Esto inicia con la dilatación de arteriolas locales y capilares, a través de las cuales escapa plasma.

• Se acumula líquido de edema en el área de la lesión y la fibrina forma una red que incluye los conductos linfáticos, lo que limita la diseminación de microorganismos.

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• Un segundo efecto del mediador es la inducción de cambios en la expresión de varias moléculas de adhesión en las células endoteliales y en los leucocitos. Las moléculas de adhesión como las selectinas e integrinas ocasionan que los leucocitos se unan a las células endoteliales de los vasos sanguíneos y por tanto que fomenten el movimiento a través de la pared vascular. Así, los leucocitos polimorfonucleares en los capilares se fijan a las paredes y más tarde emigran de los capilares (extravasación) hacia el irritante.

• La migración (quimiotaxis) es estimulada por sustancias en el exudado inflamatorio, lo que incluye algunos polipéptidos pequeños denominados quimiocinas. Las quimiocinas son sintetizadas por los macrófagos y por células endoteliales. Un ejemplo de quimiocinas es IL-8.

Mecanismos

• Dichos compuestos funcionan principalmente al reclutar monocitos y neutrófilos de la sangre hacia los sitios de infección. El pH de la región inflamada se torna más ácido y las proteasas celulares inducen lisis de los leucocitos. Los macrófagos mononucleares grandes arriban al sitio y a su vez engloban restos celulares de leucocitos y m.o. que inician el camino para la resolución del proceso inflamatorio local.

• Las citocinas y los derivados del ácido araquidónico, prostaglandinas y leucotrienos, son mediadores de la respuesta inflamatoria.

Mecanismos

Mecanismos

E. Fiebre• La fiebre es la manifestación sistémica más común de la respuesta

inflamatoria y es un síntoma cardinal de enfermedades infecciosas.• El regulador final de la temperatura corporal es el centro

termorregulador que se encuentra en el hipotálamo. Entre las sustancias capaces de inducir fiebre (piógenos) se encuentran endotoxinas de bacterias gramnegativas y citocinas liberadas por las células linfoides, como IL-1.

• Varios activadores pueden actuar sobre los fagocitos mononucleares y otras células e inducen la liberación de IL-1. Entre sus activadores se encuentran microbios y sus productos, toxinas entre las que se encuentran las endotoxinas, complejos antígeno-anticuerpo, procesos inflamatorios y muchos otros.

• La IL-1 es llevada al centro termorregulador a través del torrente sanguíneo y en dicho centro se inicia la respuesta fisiológica que da origen a la fiebre (p. ej., incrementa la producción de calor, reducción en la pérdida de calor).

• Las citocinas son pequeñas proteínas solubles producidas por una célula e influyen sobre otras células. Estas moléculas tienen diversas propiedades; por ejemplo, IL-1 favorece la proliferación de linfocitos, además de inducir fiebre, en tanto que la IL-2, producida por los linfocitos T, causa la proliferación de los mismos y tiene numerosas funciones inmunomoduladoras.

Mecanismos

Mecanismos

F. Interferones• Las infecciones virales inducen la expresión de

proteínas antivirales conocidas como interferones. Tales proteínas, denominadas interferón-α (IFN-α) e interferón-β (IFN-β) se diferencian del interferón-γ (IFN-γ) producidas por los linfocitos T activados. Los interferones α y β ayudan en el control de la replicación viral al inhibir la síntesis de proteínas en la célula.

Mecanismos

G. Linfocitos citolíticos naturales (NK)• Participan en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC,) y

participan en fases tempranas de la infección con ciertos virus como herpesvirus y algunas bacterias intracelulares. Tienen el aspecto de linfocitos granulares grandes, relacionados morfológicamente con los linfocitos T. Tienen dos tipos de receptores de superficie: 1) receptores de linfocitos citolíticos similares a lectina que se unen a proteínas y no a carbohidratos, y 2) receptores parecidos a inmunoglobulinas de linfocitos citolíticos (KIR, killer immunoglobulin-like receptors) que reconocen moléculas HLA-B o HLA-C.

Pueden destruir objetivos celulares que sufran transformación maligna y participen en la vigilancia inmunitaria contra el establecimiento de tumores. Pueden destruir ciertas células infectadas con virus con concentraciones alteradas de moléculas MHC de clase I. La actividad lítica de los linfocitos NK se incrementa con altas concentraciones de interferones α y β.

MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICADEL HOSPEDADOR: Respuesta adaptativa

• La respuesta adaptativa puede ser mediada por anticuerpos (humoral), por células (celular) o ambas. Un encuentro con un agente microbiano o viral por lo común desencadena una compleja variedad de respuestas.

• Hasta la entrada de un patógeno potencial en el hospedador y después de su interacción con el sistema de defensa no adaptativo, sus principales antígenos son captados por las células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells), por ejemplo, macrófagos, células dendríticas, etc. Los antígenos extraños reaparecen en la superficie de las APC, formando complejos con proteínas codificadas por el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) y son presentadas a clonas de linfocitos T.

• Los complejos MHC-antígeno son reconocidos por receptores específicos en la superficie de linfocitos T y tales células producen diversas citocinas que inducen la proliferación de linfocitos.

• De manera simultánea se presentan dos tipos de respuesta inmunitaria: respuesta celular y respuesta humoral.

Respuesta mediada por anticuerpos (humoral): los linfocitos T auxiliadores (CD4) reconocen los antígenos del patógeno que han formado complejos con las proteínas MHC de clase II en la superficie de célula presentadora de antígeno (macrófago o célula B) y produce citocinas que activan a las células B que expresan anticuerpos que se unen específicamente al antígeno.

• Las células B sufren proliferación clonal y se diferencian para formar células plasmáticas, que producen inmunoglobulinas específicas (anticuerpos).

Respuesta adaptativa

• Las principales funciones de defensa del hospedador por anticuerpos incluyen la neutralización de toxinas y virus, y la opsonizacón (recubrimiento) del patógeno, lo que ayuda en la captación por las células fagocíticas. Los mecanismos de defensa mediados por anticuerpos son importantes contra patógenos que producen toxinas (p. ej., Clostridium tetani) o tienen cápsulas de polisacáridos que interfieren con la fagocitosis (p. ej., el neumococo). Esto aplica principalmente a patógenos extracelulares y sus toxinas.

Respuesta adaptativa

Respuesta adaptativa• Inmunidad celular: los complejos antígeno-MHC de clase II son

reconocidos por los CD4, en tanto que los complejos de antígeno-MHC clase I son reconocidos por los linfocitos T citotóxicos (CD8). Cada clase de linfocitos T produce citocinas que se activan y se expanden por medio de proliferación clonal.

• La actividad de los linfocitos T auxiliadores, además de estimular la producción de anticuerpos por las células B, favorece el desarrollo de la hipersensibilidad tardía y por tanto también sirve en la defensa contra agentes intracelulares, lo que incluye bacterias intracelulares (p. ej., micobacterias), hongos, protozoarios y virus. La actividad citotóxica de los linfocitos T se dirige principalmente a la destrucción de las células en injertos de tejidos, células tumorales o células infectadas por algunos virus. Así, los linfocitos T se utilizan principalmente para activar las respuestas de células B y enfrentar a los patógenos intracelulares.

MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICADEL HOSPEDADOR: Antígenos

• Las características de los antígenos que determinan la inmunogenicidad:A. Calidad de extraño (a diferencia de lo “propio”): En general, las moléculas

que se reconocen como “propias” no son inmunógenas; para la inmunogenicidad, las moléculas deben reconocerse como “no propias”.

B. Tamaño molecular: Los inmunógenos más potentes por lo común son proteínas grandes. En términos generales, las moléculas con peso molecular inferior a 10 000kDa tienen baja potencia inmunógena en tanto que las muy pequeñas (p. ej., aminoácidos) no son inmunógenas. Ciertas moléculas pequeñas (p. ej., haptenos) se tornan inmunógenas sólo cuando se unen a una proteína transportadora.

C. Complejidad química y estructura: Se requiere de cierta complejidad química, por ejemplo, los homopolímeros de aminoácidos son menos inmunógenos que los heteropolímeros que contienen dos o tres diferentes aminoácidos.

• D. Constitución genética del hospedador: Dos cepas de la misma especie de animales pueden responder diferente al mismo antígeno por una composición diferente de los genes que participan en la respuesta inmunitaria, por ejemplo, alelos diferentes para MHC.

• E. Dosificación, vía de administración y momento oportuno para la administración de antígenos: El grado de respuesta inmunitaria depende de la cantidad de antígeno recibido y por tanto la respuesta inmunitaria puede optimizarse al definir cuidadosamente la dosis (lo que incluye el número de dosis), vía de administración y momento de la misma (lo que incluye los intervalos entre las dosis).

• Es posible incrementar la inmunogenicidad de una sustancia al mezclarla con un adyuvante. Los adyuvantes son sustancias que estimulan la respuesta inmunitaria.

MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICADEL HOSPEDADOR: Bases celulares de la

respuesta inmunitaria

• Durante el desarrollo embrionario, los precursores de las células sanguíneas (células progenitoras hematopoyéticas) se encuentran en el hígado fetal y en otros tejidos; en la vida posnatal, las células progenitoras se encuentran en la médula ósea. Pueden sufrir diferenciación por diversos métodos. Las células progenitoras pueden diferenciarse en células de la serie mieloide o linfoide. Las células progenitoras linfoides evolucionan hacia una de las dos poblaciones predominantes de linfocitos, T y B. Los linfocitos citolíticos naturales (NK) también se derivan de progenitores linfoides.

Bases celulares de la respuesta inmunitaria

A. Células B• Las células B son linfocitos que se desarrollan en la

médula ósea en mamíferos. En aves se desarrollan en la bolsa de Fabricio, un apéndice intestinal. Éstas reordenan sus genes de inmunoglobulinas y expresan receptores singulares para antígenos sobre su superficie celular. En este punto, migran a órganos linfoides secundarios (p. ej., bazo) y pueden activarse al encontrarse con el antígeno para convertirse en una célula plasmática productora de anticuerpos.


B. Células T• Las células T son linfocitos que requieren

maduración en el timo y forman varias clases con funciones específicas. Son el origen de la inmunidad celular. Algunas células linfocíticas (p. ej., linfocitos citolíticos naturales) carecen de las características de las células B o T, pero tienen funciones inmunitarias de importancia.

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