Inmunología temas 17, 18, 19 y 20

Inmunología Veternaria UCM

Por Manuel Gómez Diez e Isabel García Arroyo – Segundo de Veterinaria 2008/2009

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Inmunología. Tema 17: Citoquinas

Las citoquinas son un conjunto de glucoproteínas de bajo peso molecular (< 30 kDa); son

mediadoras de las interacciones entre las células inmunes y por lo tanto de la respuesta inmune.

Las citoquinas se encuentran solubles.

Funcionan como mensajeros del sistema inmune regulando la intensidad y duración de la

respuesta inmune estimulando o inhibiendo:

•••• Proliferación y activación de varias células

•••• Secreción Ac

•••• Secreción de otras citoquinas

CLASIFICACIÓN:

•••• Interleucinas: son mediadores de las relaciones entre leucocitos, se nombran con IL

seguido de un número (según el orden de descubrimiento).

IL-1, IL-2………….IL-30

•••• Quimoquinas: atraen a los leucocitos a la infección e intervienen en la inflamación.

IL-8 (se pendo que era interleucina pero no) CC, CXC, SC, CX3C)

•••• Interferones: intervienen en el proceso de replicación vírica.

Tipo I (α, β, δ, ω, τ) Tipo II (γ) (interviene en la inmunidad celular)

•••• Factores de necrosis tumoral: TNF α, β, intervienen en la respuesta innata pero también

actúan sobre las células activando su apoptosis (muerte)

•••• Factores de crecimiento: G-GSF, MCST, IL-3, TGF-β

PROPIEDADES GENERALES:

Las citoquinas se secretan por células del sistema inmune como respuesta a un estímulo (Ag,

complejo Ag-Ac, superantígenos, lipopolisacaridos…) y no se almacenan.

Cuando el estímulo llega a la célula se activan los genes que codifican para las citoquinas y se

producen y expulsan las citoquinas.

Estás citoquinas actúan sobre las células diana, ya que tienen receptores específicos de alta

afinidad, y al contactar con ellos, se emiten señales que llegan hasta el núcleo y activan genes

(proliferación, muerte celular, secreción citoquinas…)



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ACCIÓN DE LAS CITOQUINAS

Los receptores específicos de las células diana son solubles, tienen una concentración baja y

varias subunidades:

•••• Dominio extracelular: unión a la citoquina

•••• Dominio intracelular o citoplasmático: inicia vías de transmisión de señales intracelulares:

o Proliferación celular

o Expresión genes

o Apoptosis

No todos los receptores son iguales cada uno tiene funciones parecidas

Los mecanismos de activación son variados

Las citoquinas pueden actuar sobre muchos objetivos celulares diferentes con una acción (Según

la localización de la célula diana):

•••• Autocrina: la citoquina actúa sobre la célula que la produce (puede inhibir la síntesis de

citoquinas)

•••• Paracrina: la citoquina actúa sobre una célula próxima a la que la secreta. Es más

frecuente que la anterior, algunos ejemplos son el linfocito colaborador que libera IL-4

que actúa sobre LB

•••• Endocrina: la citoquina pasa a la circulación sanguínea y actúa lejos de donde se produce,

un ejemplo serían las citoquinas encargadas de la inflamación

Además la acción de las citoquinas puede ser:

•••• Pleiotrópica: una misma citoquina puede actuar sobre distintos tipos celulares, como por

ejemplo la IL-4 que actúa sobre macrófagos (inhibición) y linfocitos B (produciendo el

paso de Th Cd4+ a LTh1)

•••• Redundante: diversas citoquinas ejercen un mismo efecto sobre el mismo tipo celular

como por ejemplo las IL-2, IL-4 y IL-5 que actúan sobre el linfocito B (proliferación)

•••• Sinérgica: la acción combinada de 2 citoquinas diferentes tiene una acción superior que

por separado. Un ejemplo de esto será IFNγ y TNF que incrementan la expresión de

moléculas de CMH-I en muchas células

•••• Antagonista: una citoquina puede tener una función opuesta a otra citoquina.



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REGULACIÓN Y ESPECIFICIDAD DE LAS CITOQUINAS:

•••• Control de la expresión de receptores (IL-2, IL-2R)

o Por estimulo

o Por acción de citoquinas

•••• Unión de proteínas específicas al receptor de citoquinas y receptores solubles)

•••• Acción de citoquinas antagónicas

•••• Por la necesidad de interacción célula-célula

•••• Duración breve de producción (mientras dura el estímulo) y corta vida media de las

citoquinas en sangre y fluidos

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS CITOQUINAS:

Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden agrupar en:

•••• Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamación

•••• Mediadoras de la inmunidad adaptativa

•••• Mediadoras de la hematopoyesis



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•••• Mediadoras de la quimiotáxis

Citoquinas y la inmunidad innata:

Las citoquinas que actúan en esta fase están producidas fundamentalmente por macrófagos,

células dendríticas, células NK, fibroblastos y células endoteliales (inmunidad innata)

Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-1I IL-6, IL-12, IL-16,

Factor de Necrosis Tumoral (TNF-a) e Interferones (IFN a e IFN-g).

Sus funciones son:

•••• Inflamación

•••• Respuesta local y sistémica

•••• Acción directa antivírica

•••• Inducción a la respuesta adaptativa

•••• Inmunoregulación

En la inmunidad innata los macrófagos producen nuevas citoquinas que principalmente son

citoquinas postinflamatorias (KL-1, TNFα, IL6). Estas citoquinas activan las células endoteliales

(producen quimioquinas que activan más leucocitos), adhesión leucocitos (inflamación y

coagulación) y linfocitos

Efectos sistémicos (duran varios días):

•••• Médula ósea: neutrofilia

•••• Hipotálamo: fiebre, somnolencia, disminución de apetito

•••• Hígado: proteínas de fase aguda, actúan como opsonina (facilita la digestión uniéndose a

célula diana)

Shock séptico: produce TNFα que si no se controla habrá mucha cantidad, entonces irá a la

circulación.

IL-12: activa a las células NK que a su vez activa a los linfocitos

IL8, IL15: por quimiotáxis activan las células NK

Otras IL: se anclan a células

Efectos vireilos: Interferón de tipo I: la célula infectada activa urogenes que sintetizan el

interferón y sale de éstas células para actuar en células no infectadas próximas. De esta manera

se forman proteínas antivíricas y la célula adquiere un estado antivírico.

Además aumenta la expresión de moléculas de CMH-I y así se recubre el exterior de Ag para

activar los linfocitos T a CTL.



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Citoquinas e inmunidad adaptativa:

En la inmunidad adaptativa participan los linfocitos B, los linfocitos T (Th1, Th2) y las CPA y NK

aunque estas dos últimas son colaboradoras.

Las citoquinas actúan:

•••• Activando linfocitos vírgenes

•••• Proliferación y diferenciación de linfocitos

•••• Activando linfocitos efectores

•••• Inmunoregulación

Las citoquinas que intervienen en este paso son: IL-2, IFNγ, TNF-β, IL-4, IL-5…

Activación de linfocitos T:

Tras la interacción del complejo CMH-péptido con el TCR, se desarrolla una señal que resulta en

la trascripción de genes, incluyendo aquéllos que codifican IL-2 y IL-2R.

Linfocito T CD4+ virgen: la célula CPA contacta con el y le va activando de manera que:

•••• Si el Ag es intracelular el CRD forma IL-12, IL-18 y IFNγ, y el linfocito pasa a Th1

El linfocito Th1 genera IL-2, IFNγ y TNFβ, controla la inmunidad de base humoral

•••• Si el Ag es extracelular, la CPA no secreta citoquinas, pero en el ambiente hay IL-4y el

linfocito T pasa a Th2.

Este linfocitos Th2 genera IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 y IL-13. Controla la inmunidad

humoral

Estad dos vías se inhiben entre sí por regulación cruzada, es decir si el linfocito se diferencia en

Th1, el IFNγ inhibe la diferenciación a Th2 y si ocurre en caso contrario la IL-10 inhibe la

diferenciación en Th1.

•••• Th1: actúa sobre la inmunidad celular activando

macrófagos, LB, CTL y neutrófilos

•••• Th2: regula la respuesta de base humoral, actuando

sobre LB (hace que se activen, proliferen y formen

células plasmáticas). Además inducen al cambio de

isotipo (La IL4 cambia a IgE o IgG y la IL5 a IgA.

También actúa sobre los mastocitos (IL-4) y

eosinófilos (IL5) e inhibe macrófagos (respuesta de

base celular con IL-4)



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Activación de Linfocitos B

La activación de una célula B en reposo requiere la unión del Ag al BCR. Este reconocimiento

amplifica la expresión de receptores de citoquinas, entre ellas, la IL-1, producida por los

macrófagos, y principalmente IL-4, IL-5, producida por los linfocitos Th2.

Las citoquinas también desempeñan una función esencial en la regulación del cambio de isotipo

de las Ig producidas (Ej. IL-4 induce el cambio a IgE).

Citoquinas y hematopoyesis

Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis de las

células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduración y

proliferación. Las más importantes son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrófago

(GM-CSF), Factor Estimulador de Células Precursoras, Factor estimulador de macrófagos (M-CSF),

IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo).

Citoquinas mediadoras de la quimiotaxis (quimioquinas)

Se denominan quimioquinas al conjunto de citoquinas de muy bajo peso molecular, producidas

por diferentes células inmunes y no inmunes que tienen una fuerte capacidad quimiotáctica. Se

conocen dos familias de quimioquinas: CC y CxC.



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Inmunología. Tema 18: Regulación de la respuesta inmune La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulado tanto en su

naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores (la respuesta inmune

finaliza cuando ya no se encuentran Ag en el organismo).

Los factores más importantes que regulan la respuesta inmune son:

•••• El antígeno

•••• Los anticuerpos

•••• Células del sistema inmune

•••• Sistema regulador neuroendocrino

•••• Factores genéticos

•••• Citoquinas (no se explica)

REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO:

El antígeno ejerce una función sobre la respuesta inmune, ya que es el que la desencadena.

Los factores que afectan a la regulación:

•••• Naturaleza del antígeno:

o Ag extracelular, bacteriano o soluble: respuesta humoral

o Ag intracelular: respuesta celular

o Ag proteico (Ag timo dependiente): respuesta inmunitaria en la que actúan LB y

LT, se produce cambio de isotipo y respuesta secundaria

o Ag no proteicos (lipopolisacaridos, lípidos, ac. nucleicos) (Ag timo independientes): respuesta inmune en la que no se produce cambio de isotipo y

respuesta secundaria

•••• Dosis del Ag: si se da en exceso el sistema inmune se sobresaturará y si se da en poca

cantidad no lo detectara.

•••• Vía de entrada del Ag:

o Oral: no producción de Ac

o Nasal: poco Ac

o Piel: muchos Ac

•••• Vida del Ag:

o Corta: respuesta rápida

o Larga (adyuvante, sustancia que lo protege): respuesta lenta y fuerte

•••• Competencia de antígenos

Cuando el antígeno es eliminado, las células B y T vuelven a una situación de reposo y la

respuesta inmune va disminuyendo de intensidad



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REGULACIÓN POR ANTICUERPOS

Su control se basa en que cuando hay Ac en el medio inhibe la síntesis de más Ac

•••• Retroregulación negativa de la síntesis de Ac: se basa en la supresión mediada por los

anticuerpos (fundamentalmente IgG) bloquean las interacciones entre el epitopo y el BCR

específicos de los linfocitos B

•••• Regulación por entrecruzamiento de receptores Fc unidos a inmunoglobulinas o

inmunocomplejos en diferentes células:

o Inhibición de los linfocitos B por entrecruzamiento de receptores Fc y receptor del

antígeno (BCR) del linfocito B, actuando como puente el antígeno

o Estimulación de la presentación de Ag y fagocitosis al unirse los inmunocomplejos

(Ag-AC) por medio del anticuerpo con receptores Fc de las CPA

•••• Redes idiotípicas: durante el periodo neonatal las regiones idiotípicas de las

inmunoglobulinas son un repertorio de inmunógenos para el sistema inmune. Los

anticuerpos que se formarían frente a estos idiotipos se denominan anticuerpos anti-

idiotipo y podrían modificar el curso de las reacciones inmunitarias.

Según la teoría de Jerne existe una red o entramado idiotipo-antiidiotipo que, en estado

de reposo del SI tiene un equilibrio cuantitativo y cualitativo.

El Ac formado actúa con el Ag y forma un segundo Ac que son iguales que los Ag y

regulan la formación de los primeros anticuerpos.

Según esta teoría se podrían hacer vacunas inoculando el Ac secundario



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REGULACIÓN POR CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE:

Muchas de las células que participan en las inmunorreacciones tienen función reguladora:

•••• Células presentadoras de Ag: cuando presentan el Ag a los linfocitos facilitan la respuesta

inmune y producen citoquinas que dirigen la respuesta humoral o celular. Si falla no se

produce una respuesta adecuada

•••• Macrófagos: tienen unas vías de activación por IL-4 y IL-3 que respuesta inmune (M2)

•••• Linfocitos Th: pasan a Th1 (IL-2, IFNα) o a th2 (IL-4, IL-10), cada uno secretara citoquinas

diferentes de manera que el Th1 activa inmunidad celular y el Th2 la humoral. Además se

autorregulan

•••• Linfocitos T reguladores o supresores (Treg o Ts): son subpoblaciones derivadas del

linfocito T que van a regular el sistema inmune suprimiendo la activación y función de

otros linfocitos efectores para mantener la homeostasis y la tolerancia a lo propio.

El mecanismo en el que se basan es a través de citoquinas supresoras (IL-10 y TGFβ) y en

contacto directo célula-célula.

Son:

o Se forman en el timo: Linfocitos T CD4+ CD25+ y Fox P3 (proteínas)

o Se forman en la periferia (órganos linfoides): son inóculos a LT reguladores o

inducibles

�� Linfocitos Th3 (T CD4+ CD25): pueden formar IL-10 y TGFβ

�� Linfocitos Th17 (no está claro que hacen)

�� Algunos de los linfocitos T CD8+

•••• Células supresoras naturales (NS “natural supressor”): son linfocitos grandes y

granulares que secretan proteínas con actividad inductora de supresión celular. Se

forman en el bazo de neonatales y la médula ósea de adultos. Su función es suprimir la

proliferación de linfocitos B y T y la producción de inmunoglobulinas

•••• Linfocitos contrasupresores (Tcs): son linfocitos contrasupresores del tejido linfoide

intestinal y su función es la neutralización de los linfocitos T reguladores o supresores

REGULACIÓN NEURO-ENDOCRINA DE LA INMUNIDAD

Actualmente existen evidencias que sugieren la existencia de una compleja red de comunicación

tridireccional entre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema endocrino:

•••• Los órganos linfoide están inervados por el sistema nervioso autónomo (simpático y

parasimpático)

•••• Los linfocitos expresan muchos receptores para hormonas, neurotransmisores y

neuropeptidos.

•••• Las citoquinas producidas por células del SI. Actúan sobre células del SNC porque tienen

receptores para ellas.



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El estrés o una infección (inflamación) puede activar y modificar el equilibrio de las citoquinas

pro-inflamatorias y activar tanto al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) como al sistema

simpático-adrenal, produciendo la liberación de hormonas como ACTH, glucocorticoides, y

catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que inducen cambios cualitativos y cuantitativos en el

sistema inmunitario (supresión de la RI).

Existen dos tipos de regulaciones:

•••• Regulación neuroendocrina: mediante la activación del eje HPA (hipotálamo. Hipófisis-

adrenal)

•••• Regulación por el sistema nervioso simpático

REGULACIÓN POR FACTORES GENÉTICOS:

La capacidad de respuesta inmune depende de la genética del individuo. Mediante experimentos

de genética molecular se ha determinado la existencia de genes que condicionan o modulan la

respuesta inmune (en el ratón, genes Ir).

•••• Influencia del CMH: El polimorfismo de secuencias CMH que cada individuo hereda

(capacidad de unirse a péptidos).

•••• Genes no ligados al CMH: Controlan la capacidad de respuesta global del organismo a

antígenos complejos, como la capacidad del macrófago para procesar Ag o la tasa de

proliferación de linfocitos B.



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Inmunología. Tema 19: Tolerancia inmunológica

CONCEPTOS:

•••• Tolerancia: incapacidad del S.I. para reaccionar frente a un Ag específico (cuando un Ag

induce tolerancia se le denomina tolerógeno). La tolerancia puede desarrollarse para

todos los epitopos de un antígeno o sólo para algunos de ellos.

La tolerancia radica en un reconocimiento pero que no provoca un reacción así que no es

lo mismo que la ignorancia

•••• Ignorancia inmunológica: incapacidad del organismo para reconocer ciertos Ag, bien

sean propios o extraños.

•••• Autotolerancia: tolerancia frente a los Ag del propio organismos (capacidad del

organismo para reconocer autoantígenos y no reaccionar frente a ellos). La pérdida o

fallo de la autotolerancia puede dar lugar, en casos crónicos, a enfermedades

autoinmunes

CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA:

•••• Es específica de Ag y se pierde tras la eliminación del Ag

•••• Puede originarse en linfocitos B, lingotitos T o ambos

•••• Puede generarse en los órganos linfoides centrales o en órganos linfoides secundarios

•••• Dependen del estado de maduración de las células sensibles a Ag (en muchos casos se

desarrolla durante al etapa fetal).

HISTORIA:

•••• Owen, es un veterinario que en 1945 hace el experimento de la naturaleza en terneros

dicigoticos con placenta fusionada, que se pasaban eritrocitos entre ellos y no había RI

porque los Ag se habían encontrado en el desarrollo fetal. A estos animales se les

denomina quimeras.

•••• Modawer: 50’S introducción de tolerancia en injertos de ratones. Coge células del bazo

de una cepa A de ratones y los mete en el feto de una cepa B de ratones. Posteriormente

se le hace un injerto de piel de la cepa A al hijo de la cepa B y no lo rechaza ya que

durante el desarrollo embrionaria a estado expuesto a los Ag de la cepa A.

MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA:

•••• Tolerancia central: se produce en la médula ósea (LB) y el timo (LT), evita la maduración

de los linfocitos capaces de reconocer autoantígenos que se encuentran en estos órganos

linfoides generadores.

El proceso se realiza mediante un mecanismo de deleción clonar o eliminación por

apoptosis (muerte celular) y los factores que determinan esta tolerancia son:



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o La concentración de Ag en el órgano productor de linfocitos

o La afinidad de Ag a los receptores (RC) del linfocito

o El estado de madurez de las células sensibles al Ag

•••• Tolerancia periférica: se produce en los nódulos linfáticos y en el bazo, provoca la

inactivación o la muerte celular de los linfocitos B y T “autorreactivo” en los órganos

linfoides periféricos.

El proceso se lleva a cabo por un mecanismo de anergia clonar o eliminación por

apoptosis (muerte celular).



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TOLERANCIA DE LINFOCITOS T

Tolerancia Central:

Se produce en el timo donde los linfocito T se diferencian en linfocitos Tγδ y linfocitos Tγβ que a

su vez puede ser CD4+ o CD8+; en el timo también maduran las células NKT.

Para que se genere tolerancia en los linfocitos el timo tiene que generar linfocitos T con TCRs

para que puedan diferenciar el CMH propio.

En este mecanismo de tolerancia central hay dos selecciones:

•••• Selección positiva: se seleccionan LT con TCR funcionales, capaces de reaccionar con

péptidos antigénicos unidos a CMH propio, estos linfocitos van a proliferan y

diferenciarse y los que no reconocen el CMH mueren por apoptosis.

Estos Ag propios del individuo son expresados en células epiteliales del timo durante un

tiempo.

•••• Selección negativa: se produce en la médula del timo, los macrófagos y el tejido epitelial

van a expresar auto Ag propios que deben de reconocer los linfocitos y en el caso de que

no lo hagan morirán por apoptosis.

Esta apoptosis se produce por la activación de las caspasas, y estas se activan por la expresión del

CD95 (FAS) y su ligando

Los factores que determinan la tolerancia central son:

•••• La concentración de Ag en el órgano productor de linfocitos

•••• La afinidad del Ag a los receptores (RC) del linfocito

•••• El estado de madurez de las células sensibles al Ag

•••• No necesidad de coestimulación y alta producción de CD95

•••• Selección positiva de los linfocitos T con RC de unión a CMH del animal (escape de células

autoreactivas).

Tolerancia periférica:

Se produce por tres mecanismos:

•••• Apoptosis o muerte celular inducida (estimulación persistente por el mismo Ag):

expresión de CD95 y su ligando

•••• Anergia clonal: inactivación funcional del LT por falta de coestimulacion (el linfocito Th

tiene que reaccionar con CPA, teoría de la doble señal de estimulación). Se produce por:

o Administración oral del Ag.

o Dosis excesivamente altas de AG (parálisis inmunitaria).

Los Lt del timo van al bazo y a los nódulos linfáticos y allí el th interacciona con las CPA.

Estas CPA expresan moléculas BZ en su superficie que se dividen BZ1 o CD80 y BZ2 o

CD86 que interaccionan con el CD28 del linfocito Th, de esta manera el linfocito se activa.

Si no hay infección las CPA llevan autoantígenos y no están activadas por lo que no

expresan la Bz y se rompe la coestimulación entre CPA y Th y el linfocito no se activa.



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Estos linfocitos no activados se transforman en células anergica que expresan CTLA-4 (no

expresan CD28)que se une a la CPA y lo inhiben.

De esta manera los linfocitos Th quedan inactivo y aunque la CPA lleve un Ag extraño no

se activarán.

•••• Supresión de la activación de los linfocitos T efectores por células reguladoras (células T

supresoras) a dosis muy bajas de Ag: el LT regulador expresa TGFα y IL-10 y así inhibe al

Th

*Lugares privilegiados: los autoantígenos del interior del Sojo, sistema nervioso,

testículos no se encuentran en el timo durante el desarrollo fetal y normalmente el

sistema inmune no le verá durante toda la vida.

TOLERANCIA DE LINFOCITOS B

Tolerancia central:

Se produce en la médula ósea, en donde el TCR de los LB puede reaccionar con los Ag propios o

no. Si no reacciona irán a la prefería para madurar y si reaccionan se reeditara la cadena ligera del

receptor y con los LB formados se volverá a ver si reaccionan con Ag propios en cuyo caso

mueren por apoptosis o no reaccionan en cuyo caso vana la periferia para madurar.

Los factores que la determinan son:

•••• La concentración de Ag en el órgano productor de linfocitos (mecanismo de “escape por

reducción del número de RC al Ag).

•••• La afinidad del Ag a los RC del linfocito (escape por cambio de especificidad o “edición del

RC”).

Tolerancia periférica:



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Se produce en los linfocitos B que van a la periferia, tiene tres mecanismos:

•••• Anergia clonal (inactivación funcional): falta de coestimulación (teoría de la doble señal

de estimulación). Se induce por:

o Exceso de AG soluble

o Ag de tipo polisacárido

El linfocito inmaduro expresa IgM, pero no IgD. Si no se encuentra con ningún Ag llega a

los órganos secundarios y madura expresando IgM y IgD si reacciona con LT todo iría bien

peor si no hay LT porque ha muerto por anergia, este LB no se activa.

•••• Incapacidad del linfocito B para migrara a los folículos linfoides: si no son capaces de

llegar mueren

•••• ¿?¿?

FACTORES INDUCTORES DE TOLERANCIA

•••• Dosis de Ag: muy altas o muy bajas

•••• Ruta de administración: oral y a veces intravenosa

•••• Estado físico del Ag: soluble y no procesado por APC

•••• Naturaleza química del Ag (solubles: tolerógeno)

•••• Estado de diferenciación celular del SI (tolerancia fetal)

•••• Exposición permanente al mismo Ag

•••• Edad del animal

•••• Citoquinas IL-10 y TGFβ (suelen ser tolerogenos)



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IMPORTANCIA DE LA TOLERANCIA INMUNOLÓGICA:

•••• Discriminación de lo propio/no propio (evitar enfermedades autoinmunes)

•••• Conseguir métodos de inmunización eficaces

•••• Tratamiento terapéutico de las alergias (inyectar por vía intravenosa dosis del mismo

¿patógeno? Para producir tolerancia

•••• Para evitar el rechazo de injertos

•••• Evitar la patogenicidad de algunos microorganismos

TOLERANCIA INMUNOLÓGICA MATERNO-FETAL:

El feto es en general, un 50% diferente a su madre en su antigenicidad relacionada con el CMH y

por tanto, debería inducir una respuesta inmunitaria específica humoral y celular citotóxica de

rechazo con muerte y expulsión del feto. Sin embargo, la tolerancia materno-fetal se mantiene

hasta el nacimiento.

Los mecanismos de tolerancia materno-fetal incluyen una red compleja de citoquinas (como la

TGFb1, interleuquina responsable de la tolerancia inmunitaria que se genera a nivel de mucosas),

células inmunosupresoras dependientes de hormonas (macrófagos y linfocitos TCD8) y hormonas

de acción local a nivel del útero materno.



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Inmunología. Tema 20: Concepto de inmunopatologia I

(hipersensibilidad)

CONCEPTO

Hipersensibilidad: estado de reactividad alterada en el cual el organismo reacciona con una

respuesta inmune exagerada, inapropiada y dañina contra un Ag normalmente inocuo

Este tipo de reacción requiere un estado previo de sensibilización al Ag. Los mecanismos

humorales y celulares implicados en esta reacción son los mismos que en la respuesta inmune

celular.

CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMS:

Las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en 4 tipos, basándose en los mecanismos

implicados y el tiempo que tardan en producirse:

•••• Rápidas (minutos-horas): relacionadas con la respuesta humoral, mediadas por

anticuerpos

o Hipersensibilidad de tipo I: mediada por IgE

o Hipersensibilidad de tipo II: reacciones citotóxicas

o Hipersensibilidad tipo II: complejos inmunes

•••• Retardada (horas-días): mediadas por células inmunes

o Hipersensibilidad tipo IV

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I O INMEDIATA:

Se conoce como hipersensibilidad inmediata porque desarrolla en 15-30 minutos después de la

segunda exposición a un antígeno externo inocuo.

También se denomina “alergia” y “alergenos” a los antígenos que la originan.

Esta hipersensibilidad se produce en individuos atópicos que tienen una predisposición genética a

desarrollar hipersensibilidad I frente a Ag del medio

Está mediada por la IgE unida a mastocitos, basófilos y eosinófilos, está inmunoglobulina se

produce en las superficies mucosas, por lo que esta reacción se suele desarrollar frente a

antígenos que entran, por ingestión, inhalación o inyección parenteral.

Esta hipersensibilidad tiene carácter hereditario y esta asociada a algunas razas de perro.



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Alergenos:

Son muchos y muy variados, se pueden clasificar:

•••• Ambientales (entran por vía respiratoria): polen, esporas de hongos, ácaros,

descamaciones epiteliales (pelo animales)…

•••• Alimentario (entra por vía digestiva u oral): leche, huevo, pescado, gluten…

•••• Productos de insectos (entran por vía intradérmica y son muy peligrosos): veneno

avispas, abajes, serpientes…

•••• Fármacos (entran por vía digestiva o placentaria): penicilina, sulfonamidas…

•••• Otros (entran por contacto o inhalación): látex, telas…

Mecanismo de la reacción:

1. Sensibilización: el Ag activa las células Th2 y estimula el cambio de clase hacia la IgE en

las células. El linfocito B expresa mucha IgE y circula hasta que se une a los receptores

que tienen los mastocitos o células cebadas, basófilos y eosinófilos (estos receptores se

denominan RODI). En este momento se dicen que el mastocito, el basófilo y el eosinófilo

está sensibilizado

2. Segunda exposición al Ag: el Ag forma enlaces cruzados con la IgE_FORI y esto hace que

libere las células liberen sus gránulos que pasarán al tejido dando lugar a vasodilatación,

inflación, contracción de musculatura lisa (bronquios) o hipermotilidad (sistema

digestivo).

Los mastocitos tienen:

•••• Enzimas (proteasas): producen una pequeña lesión

•••• Histamina, heparina: aumenta la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso

•••• Serotonina y prostaglandinas: producen inflamación

•••• Citoquinas

•••• IL-3, IL-5: producen y activan a los eosinófilos

•••• TNF-α: produce inflación

•••• Factor quimotáctico de neutrófilos y eosinófilos

•••• Leucotrienos



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Consecuencias o alteraciones de la hipersensibilidad de tipo I:

•••• Localizada:

o En piel: edema, prurito, dermatitis atópica (entra por picaduras de mosquitos, y se

caracteriza por un havon, es decir una hinchazón roja llena de líquido que pica)…

o Vías respiratorias altas: rinitis alérgica o “fiebre del heno” (se producen por polen,

restos de insectos o animales de competencia como ácaros que producen irritación

de la mucosa nasal y bronquial)

o Bronquios: asma

o Ojos: conjuntivitis (se produce por contacto de un alergeno o perfilo y produce una

vasodilatación local) y lagrimeo

o Tracto gastroentérico: gastroenteritis, diarrea, urticaria

•••• Generalizada e intensa: ausencia a protección

o Anafilaxia sistemática: el Ag pasa a la circulación rápidamente y da una respuesta

general que puede producir la muerte. Se trata con corticoides



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Diagnóstico:

•••• Pruebas cutáneas: se inyecta el alergeno con poca dosis. Para ver la reacción hay que

poner un control positivo (histamina) y otro negativo (solución salina)

•••• Pruebas de provocación. Se enfrenta al alergeno que sabemos que responde en cantidad

más alta

•••• Pruebas serológicas: determinan la IgE que tiene el individuo en sangre, si es muy alta es

atópico (alergia) y para ver que es hay que estudiar por una prueba de RIA (IGE

específica)

•••• Prick: unas bolas de agarosa se unen a Ag antiAgE y se inyectan en sangre para…

La sensibilidad de tipo I se trata con histamina, corticoides y adrenalina. Esta última solo en casos

muy graves.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II O CITOTOXICIDAD MEDIADA POR AC

La reacción se produce en unos minutos o pocas horas.

Se desarrolla frente a Ag unidos a células o ciertos antígeno exógenos que se unen a las

membranas celulares y puede afectar a varios tejidos u órganos porque se encuentran en ellas

naturalmente o porque se depositan en ellas (fármacos)

Mecanismo de reacción

El mecanismo es por IgG o IgM que se une e induce a la destrucción de la célula. Los Ac pueden:

•••• Activar el complemento por la vía clásica

•••• Activar la lisis mediada por células NK (ADCC)

•••• Activar la opsonización y fagocitosis (neutrófilos)

No es propio de individuos atópicos.

Consecuencias:

•••• Destrucción de glóbulo rojos en las transfusiones sanguíneas (antígenos de grupo

sanguíneo diferentes)

•••• Incompatibilidad de Rh+ (anemia hemolítica del recién nacido)

Esto ocurre cuando una mujer con Rh- tiene un feto Rh+, entonces las células de la madre

pueden atacar a la sangre del hijo ya que a partir de la placenta hay intercambio de

sangre materno-fetal y así la madre fabricará Ac quedando sensibilizada.

En un segundo embaraza con un hijo Rh+ la madre va a atacarle y al nacer tendrá una

anemia hemolítica (tiene Ac de la madre que matará sus eritrocitos)

En animales no se produce este intercambio peri si puede suceder ya que en el parto si se

intercambia la sangre de manera que la madre quedaría sensibilizada y en un segundo



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embarazo con el mismo grupo sanguíneo nacería un animal sano peor en la leche

materna habrá Ac que ataquen a los eritrocitos de la cría.

Esto se da sobre todo en caballos.

•••• Anemia hemolítica y granulopenia por reacciones frente a medicamentos (antibióticos)

•••• Rechazo hiperagudo de transplantes

•••• Enfermedades autoinmunes.

Diagnóstico:

Detección de Ac circulantes frente a Ag unidos a células o tejidos por hemoaglutinación e

inmunofluorescencia

Inmunología temas 17, 18, 19 y 20

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