InmunologíaClínica

CAPÍTULO

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Autoinmunidad y enferm

edades autoinmunitarias

CAP ÍTULO 318Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitariasBetty DiamondPeter E. Lipsky

Una de las características centrales del sistema inmunitario es la capaci-dad para establecer una respuesta contra elementos ajenos al tiempo que se evita el daño a los tejidos propios. Aunque el reconocimiento de lo propio tiene una función importante en la formación de recursos de los receptores inmunitarios en los linfocitos T y B, así como en la elimina-ción de detritos apoptósicos de los tejidos de todo el organismo, en general se impide la generación de respuestas inmunitarias dañinas con-tra autoantígenos. La característica esencial de este tipo de enfermeda-des es que la lesión hística se debe a una reacción inmunitaria del organismo con sus propios tejidos.

Por otra parte, la autoinmunidad signifi ca simplemente la presencia de autoanticuerpos o de linfocitos T que reaccionan contra los autoantí-genos y no implica necesariamente que la aparición de autorreactividad tenga consecuencias patológicas. La autoinmunidad existe en todas las personas; no obstante, la enfermedad autoinmunitaria constituye el resultado fi nal de la alteración de uno o más de los mecanismos básicos que regulan la tolerancia inmunitaria.

La autoinmunidad se observa en personas normales y con mayor fre-cuencia en aquéllas de edad avanzada sanas. Durante toda la vida, exis-ten autoanticuerpos con reactividad múltiple que reconocen muchos antígenos del hospedador. La expresión de estos anticuerpos aumenta después de algunos fenómenos desencadenantes. Por lo general, se trata de isótopos de la cadena pesada de IgM y están codifi cados por genes de la región variable de la inmunoglobulina de la línea germinal sin muta-ciones. Cuando un fenómeno desencadenante induce la autoinmuni-dad, como una infección o el daño de tejidos por traumatismo o isquemia, la autorreactividad casi siempre es limitada. Sin embargo, esta autoinmunidad puede ser persistente, en cuyo caso puede o no causar un trastorno. Incluso en presencia de enfermedad orgánica, puede ser difícil determinar si el daño está mediado por la autorreactividad. Des-pués de un fenómeno activador, el surgimiento de autorreactividad pue-de ser consecuencia de un proceso patológico continuo; es posible que esta respuesta no sea patógena o que contribuya a la infl amación y el daño hísticos.

MECANISMOS DE AUTOINMUNIDADEn el año 1900, Ehrlich propuso por primera vez la existencia de meca-nismos que evitan la generación de autorreactividad y desde entonces los conceptos sobre la naturaleza de esta inhibición han ido evolucio-nando de manera paralela a la adquisición de conocimientos sobre el sistema inmunitario.

La teoría de la selección clonal de Burnet señalaba que la interacción de las células linfoides con sus antígenos específi cos durante la vida fetal o posnatal temprana conduciría a la eliminación de dichos “clones pro-hibidos”. Sin embargo, esta idea se hizo insostenible cuando se demostró que era posible inducir enfermedades autoinmunitarias en animales de experimentación mediante simples procedimientos de inmunización, que era fácil demostrar la presencia de células unidas con autoantígenos en la circulación de personas sanas y que era frecuente el surgimiento de fenómenos autoinmunitarios autolimitados después del daño hístico por infección o traumatismo. Estas observaciones indicaban que los clo-nes de células capaces de responder a los autoantígenos estaban presen-tes en los recursos de las células reactivas a los antígenos en los adultos

normales y sugerían que había mecanismos añadidos a la deleción clo-nal que evitan la activación de tales células.

Hoy día, se piensa que hay tres procesos generales implicados en la conservación de la insensibilidad selectiva a los autoantígenos (cuadro 318-1): 1) el secuestro de los autoantígenos, lo cual los tornó inaccesi-bles al sistema inmunitario; 2) la insensibilidad específi ca (tolerancia o anergia) de los linfocitos T o B pertinentes, y 3) la limitación de la reac-tividad potencial por mecanismos reguladores.

Los trastornos de estos procesos normales pueden predisponer al desarrollo de autoinmunidad (cuadro 318-2). En general, estas respues-tas alteradas requieren un desencadenante exógeno, como la infección bacteriana o viral o el tabaquismo y necesitan la presencia de anomalías endógenas en las células del sistema inmunitario. Los superantígenos microbianos, como la proteína A estafi locócica y las enterotoxinas esta-fi locócicas, son sustancias que pueden estimular una gama variada de linfocitos T y B según interacciones específi cas con familias selecciona-das de receptores autoinmunitarios, con independencia de su especifi ci-dad antigénica. La autoinmunidad podría aparecer si los linfocitos T o B reactivos frente a los autoantígenos expresan dichos receptores. Por otra

CUADRO 318-1 Mecanismos que evitan la autoinmunidad

1. Secuestro de autoantígenos

2. Generación y conservación de la tolerancia

a. Supresión central de linfocitos autorreactivos

b. Anergia periférica de linfocitos autorreactivos

c. Sustitución de receptores por linfocitos autorreactivos

3. Mecanismos reguladores

CUADRO 318-2 Mecanismos de autoinmunidad

I. Exógenos

A. Mimetismo molecular

B. Estimulación superantigénica

C. Coadyuvantes microbianos

II. Endógenos

A. Alteración de la presentación del antígeno

1. Pérdida del privilegio inmunitario

2. Presentación de epítopos nuevos o crípticos (despliegue de epítopos)

3. Alteración de autoantígeno

4. Hiperfunción de las células de presentación del antígeno

a. Expresión de la molécula coestimuladora

b. Producción de citocinas

B. Aumento de la ayuda de los linfocitos T

1. Producción de citocinas

2. Moléculas coestimuladoras

C. Aumento de la función de los linfocitos B

D. Defectos de la apoptosis

E. Desequilibrio de citocinas

F. Alteración de la inmunorregulación

PARTE 15

Trastornos de las articulaciones y tejidos adyacentes

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parte, el mimetismo molecular o reactividad cruzada entre un producto microbiano y un autoantígeno puede desencadenar la activación de lin-focitos autorreactivos. Uno de los mejores ejemplos de autorreactividad y enfermedad autoinmunitaria por mimetismo molecular es la fi ebre reumática, en la cual los anticuerpos contra la proteína M de los estrep-tococos muestran una reactividad cruzada con la miosina, la laminina y otras proteínas de la matriz. El depósito de estos autoanticuerpos en el corazón inicia una respuesta infl amatoria, mientras la penetración de los anticuerpos al cerebro produce corea de Sydenham. Hay informes de mimetismo molecular entre las proteínas microbianas y los tejidos del hospedador en la diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide y esclero-sis múltiple. Se presume que los agentes infecciosos son capaces de ven-cer la autotolerancia porque tienen moléculas, como la endotoxina bacteriana, RNA o DNA, que tienen efectos adyuvantes en el sistema inmunitario que aumentan la inmunogenicidad de los antígenos micro-bianos. Los adyuvantes activan las células dendríticas mediante recepto-res de reconocimiento de patrón y estimulan la activación de los linfocitos que habían estado inactivos y reconocen tanto al antígeno microbiano como al propio.

Los trastornos endógenos del sistema inmunitario también pueden contribuir a la pérdida de la tolerancia inmunitaria (anergia) contra los autoantígenos y a la aparición de autoinmunidad (cuadro 318-2). Muchos autoantígenos residen en sitios de privilegio inmunitario, como el cerebro y la cámara anterior del ojo. Estas estructuras se caracterizan por la incapacidad del tejido injertado para desencadenar respuestas inmunitarias. El privilegio inmunitario es consecuencia de un conjunto de hechos, como la limitación de la entrada de proteínas en el sistema linfático a partir de dichas ubicaciones; la producción local de citocinas inmunodepresoras, como el factor transformador del crecimiento β y la expresión local de moléculas, como el ligando Fas, que induce la apop-tosis de los linfocitos T activados. Las células linfoides permanecen en un estado de ignorancia inmunitaria (ni activados ni anérgicos) contra las proteínas expresadas exclusivamente en las zonas de privilegio inmu-nitario. Cuando estas estructuras son dañadas por traumatismos o por una infl amación o si los linfocitos T se activan en cualquier lugar, las proteínas expresadas en la zona de privilegio pueden convertirse en dia-nas de asalto inmunitario. Esto puede suceder en la esclerosis múltiple y la oft almía simpática, en las cuales los antígenos expresados sólo en el cerebro y el ojo, respectivamente, se convierten en las dianas de los lin-focitos T activados.

Las alteraciones en la presentación del antígeno también contribuyen a la autoinmunidad. Los determinantes peptídicos (epítopos) de un antí-geno propio que no se presentan de manera habitual a los linfocitos pue-den reconocerse a causa del procesamiento proteolítico alterado de la molécula y la presentación consecuente de péptidos nuevos (epítopos crípticos). Cuando los linfocitos B y no las células dendríticas presentan un antígeno propio, también es posible que aparezcan epítopos crípticos que activan a las células C autorreactivas. Estos epítopos crípticos no estuvieron accesibles antes para inducir el silencio de los linfocitos auto-reactivos. Además, una vez que ocurre el reconocimiento inmunitario de un componente proteínico de un complejo molecular múltiple, es probable que se induzca una reacción contra los otros componentes del complejo después de la interiorización y la presentación de todas las moléculas del complejo (diseminación de epítopo). Por último, la infl a-mación, la exposición a fármacos y el envejecimiento normal pueden causar una alteración química primaria en las proteínas, lo cual conduce a la generación de respuestas inmunitarias que tienen reacciones cruza-das con las proteínas propias normales. Por ejemplo, la inducción o la liberación de la enzima arginina desaminasa genera la conversión de residuos de arginina en citrulina en diversas proteínas; esto altera su capacidad para inducir respuestas inmunitarias. Se ha detectado la pro-ducción de anticuerpos contra proteínas citrulinadas en la artritis reu-matoide, la enfermedad pulmonar crónica y en fumadores, lo cual podría contribuir a los trastornos orgánicos. Las alteraciones en la dis-ponibilidad y la presentación de los autoantígenos pueden ser impor-tantes para la inmunorreactividad en ciertos modelos de enfermedades autoinmunitarias específi cas de un órgano. Asimismo, estos factores pueden ayudar a comprender la patogenia de los diferentes procesos autoinmunitarios inducidos por fármacos. Sin embargo, la diversidad de la autorreactividad que se observa en las enfermedades autoinmuni-tarias sistémicas sin especifi cidad de órgano indica que estos procesos

pueden deberse a una activación más general del sistema inmunitario y no a una alteración de los autoantígenos.

Muchas entidades patológicas autoinmunitarias se caracterizan por la presencia de anticuerpos que reaccionan con material apoptósico. Las anomalías en la eliminación de los restos de la apoptosis inducen auto-inmunidad y enfermedad autoinmunitaria en varios modelos animales. Además, estas anomalías se han detectado en sujetos con lupus eritema-toso sistémico (SLE, systemic lupus eryhthematosus). Los detritos de la apoptosis no eliminados pronto por el sistema inmunitario pueden fun-cionar como ligandos endógenos para varios receptores con reconoci-miento de patrón en las células dendríticas. En tales situaciones, se activan las células dendríticas y es posible que se establezca una respues-ta inmunitaria a los detritos apoptósicos. Además, la presencia de mate-rial apoptósico extracelular dentro de los centros germinales de los órganos linfoides secundarios facilita la activación directa de las clonas de linfocitos B o que sirvan para seleccionar clonas de linfocitos B auto-inmunitarias durante las respuestas inmunitarias.

Diversos modelos experimentales han mostrado que la estimulación intensa de los linfocitos T puede producir señales inespecífi cas que evi-tan la necesidad de linfocitos T colaboradores con especifi cidad de antí-geno y originan una activación policlonal de linfocitos B y la formación de autoanticuerpos múltiples. Por ejemplo, durante la reacción de injer-to contra hospedador crónica se generan anticuerpos antinucleares, antieritrocíticos y antilinfocíticos. Asimismo, las enfermedades autoin-munitarias verdaderas, como la anemia hemolítica autoinmunitaria y la glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, pueden inducirse de este modo. Parece claro que esta activación difusa de los linfocitos T colaboradores puede generar autoinmunidad, pero la estimulación ines-pecífi ca de los linfocitos B también puede producir autoanticuerpos. Así pues, la administración de activadores de linfocitos B policlonales, como la endotoxina bacteriana, a ratones normales desencadena la pro-ducción de un conjunto de autoanticuerpos entre los que están aquellos dirigidos contra el DNA y la IgG (factor reumatoide). Además, el exceso del factor activador de linfocito B (BAFF, B-cell activator factor) también puede inducir la activación de células B independiente de las células T, así como cambio en la clase de la cadena pesada y surgimiento de auto-inmunidad. Por ejemplo, es posible inducir SLE en ratones mediante la activación exuberante de células dendríticas, por una redundancia de TLR7 en el cromosoma Y (ratones BXCByaa) o mediante la exposición a CpG, un ligando para TLR9. La inducción consecuente de mediadores infl amatorios da lugar a un cambio en la producción de anticuerpos IgM no patógenos a autoanticuerpos IgG patógenos en ausencia de cooperación de linfocitos T para antígenos específi cos.

La selección anómala de los recursos del linfocito B o T al momento de la expresión del receptor a antígeno también predispone a la autoin-munidad. Por ejemplo, la inmunodefi ciencia del linfocito B causada por la falta de cinasa relacionada con receptor de linfocito B, tirosina cinasa de Bruton, origina una agammaglobulinemia ligada al cromoso-ma X. Este síndrome se caracteriza por una disminución en la activa-ción del linfocito B, pero también por una reducción en la selección negativa de los linfocitos B autorreactivos, lo cual genera un aumento en la autorreactividad en un repertorio de linfocito B defi ciente. Asi-mismo, la selección negativa de los linfocitos T autorreactivos en el timo requiere la expresión del gen regulador autoinmunitario (AIRE, autoimmune regulator) que posibilita la expresión de proteínas de teji-dos específi cos en las células epiteliales medulares del timo. Los pépti-dos de estas proteínas se expresan en el contexto de las moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibi-lity complex) y median la eliminación de los linfocitos T autorreactivos. La falta de expresión génica de AIRE lleva a una defi ciencia de selec-ción negativa de las células autorreactivas, producción de autoanticuer-pos y destrucción infl amatoria grave de múltiples órganos. En los individuos con defi ciencia en la expresión génica de AIRE, se genera poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidosis-distrofi a ectodérmica (APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy).

Las alteraciones primarias en la actividad de los linfocitos T o B o ambos, los desequilibrios de las citocinas y las anomalías de los circuitos inmunorreguladores también pueden contribuir a la aparición de auto-inmunidad. Hay informes de que la producción disminuida de factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) e interleucina (IL) 10 se

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unidad y enfermedades autoinm

unitarias

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relaciona con la aparición de autoinmunidad. La producción excesiva de interferón tipo 1 también se ha vinculado con la autoinmunidad. De igual manera, la expresión excesiva de moléculas coestimulantes en los linfocitos T conduce a la generación de autoanticuerpos.

La autoinmunidad puede ser resultado de una anomalía en los meca-nismos inmunorreguladores. Las observaciones realizadas en la enfer-medad autoinmunitaria humana y en modelos animales sugieren que las alteraciones en la generación y la expresión de la actividad de linfo-citos T reguladores quizá permitan el surgimiento de autoinmunidad. Hace poco se apreció que el síndrome IPEX (disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X) se debe a la fal-ta de expresión del gen FOXP3, que codifi ca una molécula crítica para la diferenciación de los linfocitos T reguladores. La administración de lin-focitos T reguladores normales o de factores derivados de éstos previene el surgimiento de enfermedad autoinmunitaria en modelos de autoin-munidad de roedores. Se han observado alteraciones en la función de los linfocitos T reguladores en varias enfermedades autoinmunitarias, aunque todavía no se sabe si dichas anomalías son causales o consecuti-vas a la infl amación. Por último, datos recientes indican que los linfoci-tos B quizá también tengan una función reguladora, sobre todo mediante la síntesis de la citocina IL-10. La defi ciencia de linfocitos B productores de IL-10 puede prolongar la evolución en un modelo ani-mal para esclerosis múltiple.

No existe un mecanismo simple que explique todas las manifestacio-nes de la autoinmunidad. Además, la valoración genética ha demostra-do que por lo general se necesita la convergencia de varias anomalías para inducir una respuesta autoinmunitaria. Otros factores importantes en la inducción de la autoinmunidad son la edad, el género (muchas enfermedades autoinmunitarias son mucho más frecuentes en la mujer), los antecedentes genéticos, el contacto con microorganismos infeccio-sos y los contactos del entorno. Hoy día, se está investigando cómo cada uno de estos factores facilita las autorreacciones.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

En el ser humano, los indicios de genes de predisposición a la autoinmunidad provienen de estudios realizados en fami-lias y, en particular, de los efectuados en gemelos. Los estu-dios sobre diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide,

esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) demuestran que entre 15 y 30% de los pares de gemelos monocigóticos presentan concordancia en la enfermedad, en compara-ción con <5% en los gemelos dicigóticos. La presencia de distintas enfer-medades autoinmunitarias en la misma familia sugiere que existen ciertos genes de predisposición que aumentan la tendencia a padecer una gran variedad de enfermedades autoinmunitarias. Gracias al mapeo genético han empezado a identifi carse regiones cromosómicas que pre-disponen a padecer ciertos padecimientos autoinmunitarios. El mapeo genético ya empezó a identifi car regiones cromosómicas que predispo-nen a enfermedades autoinmunitarias específi cas. Es notable que algu-nos genes se relacionen con múltiples trastornos autoinmunitarios, mientras que otros tienen una relación más específi ca con una entidad patológica autoinmunitaria. El gen que codifi ca PTPN22 se vincula con múltiples alteraciones autoinmunitarias. Su producto es una fosfatasa expresada en diversas células hematopoyéticas que regula en descenso la estimulación del antígeno mediada por receptor de los linfocitos T y B. En algunas poblaciones, un polimorfi smo con ganancia de función de este gen se relaciona con diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide y SLE. La explicación de la relación de este polimorfi smo con la enferme-dad autoinmunitaria es incierta, pero es probable que disminuye la señalización del receptor para el antígeno durante el desarrollo de linfo-citos, lo cual permite el escape de clonas autorreactivas o disminuye la apoptosis inducida por activación de linfocitos periféricos reactivos contra autoantígenos.

En los últimos años, los estudios de relación con el genoma completo demostraron la participación de otros genes en las enfermedades auto-inmunitarias humanas. La mayoría de los genes confi ere de manera individual un riesgo relativamente bajo de trastornos autoinmunitarios y aquéllos se encuentran en individuos sanos. No se ha identifi cado un gen que sea esencial para las enfermedades autoinmunitarias. Además

de esta evidencia en seres humanos, ciertas cepas endogámicas de rato-nes generan de manera reproducible anomalías autoinmunitarias espontáneas o inducidas de forma experimental, mientras que otros no. Estos datos dieron lugar a una extensa investigación sobre los genes que determinan la sensibilidad a la enfermedad autoinmunitaria.

La relación consistente más fuerte de sensibilidad a la enfermedad autoinmunitaria se ha observado con alelos particulares del MHC. Se sugirió que la relación del genotipo MHC con la enfermedad autoinmu-nitaria se vincula con diferencias en la capacidad de distintas variacio-nes alélicas de las moléculas del MHC para presentar péptidos autoantigénicos a las células T autorreactivas. Una hipótesis alternativa sugiere una función de los alelos MHC en la delineación de recursos de los receptores de los linfocitos T durante la ontogenia de éstos en el timo. Además, es posible que productos génicos MHC específi cos sean en sí mismos la fuente de péptidos que pueden ser reconocidos por los linfocitos T. La reactividad cruzada entre estos péptidos MHC y los deri-vados de proteínas generados por microorganismos comunes podría desencadenar la autoinmunidad mediante mimetismo molecular. Sin embargo, el genotipo MHC solo no determina la aparición de autoin-munidad.

Los gemelos idénticos tienen probabilidad mucho mayor de presen-tar la misma enfermedad autoinmunitaria que los hermanos no gemelos con MHC idéntico, lo cual sugiere que factores distintos al MHC infl u-yen también en la sensibilidad a la enfermedad. Estudios genéticos recientes de la diabetes mellitus tipo 1, el SLE, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple en seres humanos y ratones mostraron que hay varios loci de sensibilidad a la enfermedad que se segregan entre sí, además del complejo mayor de histocompatibilidad.

Los genes que codifi can moléculas de la respuesta inmunitaria innata también participan en la autoinmunidad. En los seres humanos, la defi -ciencia homocigótica heredada de las proteínas iniciales de la vía clásica del complemento (C1q, C4 o C2) y de los genes implicados en la vía del interferón tipo 1 tienen una relación muy fuerte con el surgimiento de SLE.

■ MECANISMOS INMUNOPATÓGENOS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

En las enfermedades autoinmunitarias, los mecanismos de lesión de los tejidos pueden dividirse en procesos mediados por anticuerpos y proce-sos mediados por células. En el cuadro 318-3 se enumera un conjunto de ejemplos representativos.

Los autoanticuerpos pueden actuar mediante diversos mecanismos, como la opsonización de factores solubles o de células, la activación de una cascada infl amatoria a través del sistema del complemento y la interferencia en la función fi siológica de las moléculas solubles o de las células.

En la púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, las plaquetas opso-nizadas se convierten en diana para su eliminación por los macrófagos. Del mismo modo, la unión de la inmunoglobulina a las membranas de los eritrocitos en la anemia autoinmunitaria, desencadena la fagocitosis y la lisis de la célula opsonizada. El síndrome de Goodpasture, una enfermedad caracterizada por hemorragia pulmonar y glomerulonefri-tis grave, constituye un ejemplo de unión de anticuerpos que origina la activación local del complemento y la acumulación y la activación de neutrófi los. En esta enfermedad, el autoanticuerpo se une a la cadena α3 del colágeno tipo IV de la membrana basal. La activación de la cascada del complemento en los lugares del glomérulo renal donde se deposita la inmunoglobulina es un mecanismo fundamental de la lesión renal en el SLE. Además, los complejos inmunitarios que contienen DNA y RNA del SLE activan a TLR9 y TLR7, respectivamente, en las células dendrí-ticas e inducen un entorno inmunógeno proinfl amatorio que conduce a la amplifi cación de la respuesta autoinmunitaria.

Los autoanticuerpos también pueden interferir en la fi siología nor-mal de las células o de los factores solubles. En ocasiones, los autoan-ticuerpos dirigidos contra los receptores hormonales provocan la estimulación de las células o la inhibición de la función celular porque interfi eren en la señalización de dichos receptores. En la enfermedad de Graves, por ejemplo, hay estimuladores tiroideos de larga duración, los cuales son autoanticuerpos que se unen al receptor de la hormona esti-

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mulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone) y actúan como agonistas al hacer que dicha glándula responda como si hubiera un exceso de TSH. Los anticuerpos contra el receptor de la insulina pue-den ocasionar una diabetes mellitus resistente a la insulina porque blo-quean el receptor. En 85 a 90% de los pacientes en la miastenia grave, se pueden detectar autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la ace-tilcolina, los cuales originan la debilidad muscular. La localización exac-ta del epítopo antigénico, la valencia y la afi nidad del anticuerpo, y quizás otras características, determinan que la unión del anticuerpo provoque una activación o un bloqueo.

Los anticuerpos antifosfolípidos guardan relación con los procesos tromboembólicos de los síndromes antifosfolípidos primario y secun-dario, así como con el desgaste fetal. El anticuerpo principal está dirigi-do contra el complejo fosfolípido-β2-glucoproteína I y parece ejercer un efecto procoagulante. En el pénfi go vulgar, los autoanticuerpos se unen a un componente del desmosoma de la célula epidérmica, la desmogleí-na 3, los cuales participan en la inducción de esta enfermedad mediante la rotura de las uniones intercelulares a través de la estimulación de la producción de proteasas epiteliales que dan lugar a la formación de ampollas. El anticuerpo citoplásmico contra neutrófi los (c-ANCA, cyto-plasmic antineutrophil cytoplasmic antibody), que aparece en la granulo-matosis con poliangitis (de Wegener), es un anticuerpo destinado contra un antígeno intracelular, la serina proteasa de 29 kDa (proteinasa-3). Los experimentos in vitro han demostrado que el c-ANCA IgG provoca la activación celular así como la desgranulación de los neutrófi los sensi-bilizados.

Conviene señalar que los autoanticuerpos de una determinada espe-cifi cidad sólo pueden provocar enfermedades en los hospedadores genéticamente predispuestos, como se ha demostrado en los modelos experimentales de miastenia grave. Por último, algunos autoanticuerpos parecen comportarse como marcadores de enfermedad, pero su poten-cial patógeno aún se desconoce.

■ ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA

Las manifestaciones de la autoinmunidad aparecen en un gran número de procesos patológicos. Sin embargo, su presencia no implica necesa-riamente que se trate de una enfermedad autoinmunitaria. En varias ocasiones, se ha intentado establecer diferentes criterios formales para el diagnóstico de este tipo de enfermedades, pero ninguno goza todavía de aceptación universal.

En el cuadro 318-4 se muestra un conjunto de criterios que debe ser-vir simplemente como orientación en el estudio del problema.

Para clasifi car una enfermedad como autoinmunitaria es necesario comprobar que la respuesta inmunitaria contra un autoantígeno provo-ca el trastorno observado. Al principio se consideró que la posibilidad de detectar anticuerpos contra el tejido afectado en el suero de los pacientes con diversos padecimientos, era una evidencia de que estas enfermedades tenían una base autoinmunitaria. Sin embargo, tales autoanticuerpos también se observan cuando hay una lesión hística debida a un traumatismo o una infección y su aparición es consecutiva al daño hístico. Así pues, antes de clasifi car una enfermedad como auto-inmunitaria, se requiere demostrar que la autoinmunidad es patógena.

Si los autoanticuerpos son patógenos, su administración a los anima-les de experimentación transfi ere la enfermedad y provoca en el recep-tor la aparición ulterior de una anomalía similar a la observada en el paciente del que se extrajeron los anticuerpos. Esto se ha demostrado, por ejemplo, en la enfermedad de Graves. Algunos padecimientos auto-inmunitarios pueden transmitirse de la madre al feto y se observan en los recién nacidos de mujeres enfermas. En el recién nacido, los sínto-mas suelen desaparecer a medida que disminuye la concentración de los anticuerpos maternos. Sin embargo, una excepción es el bloqueo cardia-co congénito, en el cual existe daño al sistema de conducción del cora-zón después de la transferencia intrauterina del anticuerpo anti-Ro de la madre al feto. Esto puede causar una malformación permanente en el desarrollo del corazón.

CUADRO 318-3 Mecanismos de lesión hística en la enfermedad autoinmunitaria

Efector Mecanismo Objetivo Enfermedad

Autoanticuerpo

Linfocitos T

Bloqueo o desactivación

Estimulación

Activación del complemento

Formación de inmunocomplejos

Opsonización

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

Producción de citocinas

Citotoxicosis celular

Cadena α del receptor nicotínico de la acetilcolina

Complejo fosfolípido-β2-glucoproteína I

Receptor de insulina

Factor intrínseco

Receptor de TSH (LATS)

Proteinasa-3 (ANCA)

Caderina1 epidérmica

Desmogleína 3

Cadena α3 del colágeno IV

DNA bicatenario

Ig

GpIIb:IIIa plaquetaria

Antígenos Rh, antígeno I

Peroxidasa tiroidea, tiroglobulina

?

?

Miastenia grave

Síndrome antifosfolípido

Diabetes mellitus resistente a insulina

Anemia perniciosa

Enfermedad de Graves

Granulomatosis con poliangitis (de Wegener)

Pénfigo vulgar

Síndrome de Goodpasture

Lupus eritematoso sistémico

Artritis reumatoide

Púrpura trombocitopénica autoinmuni-taria

Anemia hemolítica autoinmunitaria

Tiroiditis de Hashimoto

Artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I

Diabetes mellitus tipo I

Abreviaturas: ANCA, anticuerpo citoplásmico contra neutrófilo (antineutrophil cytoplasmic antibody ); LATS, estimulador tiroideo de acción prolongada (long-acting thyroid stimulator ); TSH, hormona estimulante de la tiroides (thyroid-stimulating hormone).

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En la mayor parte de las situaciones, no se han descrito los factores esenciales que determinan cuándo el surgimiento de autoinmunidad genera la aparición de una enfermedad autoinmunitaria. La conexión entre la autoinmunidad y el surgimiento de una entidad patológica pue-de vincularse con la especifi cidad fi na de los anticuerpos o de los linfo-citos T o con sus capacidades como efectores específi cos. Son muchos los casos en los que no se han establecido los mecanismos del potencial patógeno de los autoanticuerpos. En algunas enfermedades autoinmu-nitarias, la producción sesgada de citocinas por parte de los linfocitos T colaboradores (TH, helper T) puede tener su lugar en la patogenia. Al respecto, los linfocitos T pueden diferenciarse en células efectoras espe-cializadas que producen sobre todo interferón γ (TH1), IL-4 (TH2), IL-17 (TH17) o que ayudan a los linfocitos B (linfocito T cooperador folicular [TFH, T follicular helper]) (cap. 314). Los linfocitos TH1 facili-tan la activación de macrófagos y la inmunidad típica mediada por célu-las, mientras que los linfocitos TH2 parecen tener funciones reguladoras, participan en la resolución de las respuestas inmunitarias normales y en el surgimiento de reacciones ante diversos parásitos; los linfocitos TH17 producen varias citocinas infl amatorias, incluidas IL-17 e IL-22 y los linfocitos TFH ayudan a los linfocitos B mediante la producción consti-tutiva de IL-21.

En varias enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad de Crohn, parece que hay una tendencia de diferenciación hacia los linfocitos TH1, con daño orgánico resultante. Los estudios más recientes sugieren una diferenciación intensifi cada de linfocitos TH17 en los modelos animales de artritis infl amatoria y de artritis reumatoide, mientras que el aumen-to en la diferenciación a linfocitos TFH se observa en los modelos anima-les de lupus eritematoso sistémico (SLE).

■ ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ESPECÍFICAS DE ÓRGANOS EN COMPARACIÓN CON SISTÉMICAS

Las enfermedades autoinmunitarias constituyen un espectro amplio que abarca desde aquéllas que afectan de modo específi co a un solo órgano, hasta los trastornos generalizados con afectación de varios órganos (cuadro 318-5). La tiroiditis de Hashimoto quizá sea el ejemplo mejor estudiado de enfermedad autoinmunitaria específi ca de órgano (cap. 341). En este trastorno, hay una lesión concreta de la tiroides relaciona-da con la infi ltración de células mononucleares y la lesión de las células de los folículos. Prácticamente en todos los casos es posible demostrar la

presencia de anticuerpos contra los constituyentes de la tiroides. Otros trastornos autoinmunitarios con especifi cidad de órgano o de tejido son el pénfi go vulgar, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la púrpura trombocitopénica idiopática, el síndrome de Goodpasture, la miastenia grave y la oft almía simpática.

Una característica muy importante de algunos de los padecimientos anteriores con especifi cidad orgánica es la tendencia a superponerse, de manera que una persona con un síndrome específi co tiene mayor pro-babilidad de padecer un segundo síndrome. Por ejemplo, los sujetos que tienen tiroiditis autoinmunitaria presentan una incidencia alta de ane-mia perniciosa. Más sorprendente es la propensión de los individuos que manifi estan este tipo de enfermedades a generar otros datos de autoinmunidad sin que surja una enfermedad orgánica concomitante. De este modo, hasta 50% de las personas con anemia perniciosa posee anticuerpos contra los constituyentes de la tiroides que no son conse-cuencia de una reacción cruzada, mientras que aquéllos con miastenia grave pueden desarrollar anticuerpos antinucleares, anticuerpos antiti-roideos, factor reumatoide, anticuerpos antilinfocíticos e hipergamma-globulinemia policlonal. Esto puede explicarse en parte por los elementos genéticos que comparten los pacientes con estos trastornos diferentes.

Las enfermedades autoinmunitarias sistémicas difi eren de las especí-fi cas de órgano en que las lesiones afectan órganos y tejidos múltiples y distintos. La característica peculiar de estas entidades patológicas es la demostración de las manifestaciones autoinmunitarias pertinentes rela-cionadas, que tal vez constituyan la causa de la alteración orgánica. El prototipo por sus abundantes fenómenos autoinmunitarios es el lupus eritematoso sistémico (SLE).

El SLE es una enfermedad con manifestaciones que por lo general afectan riñones, articulaciones, piel, superfi cies serosas, vasos sanguí-neos y sistema nervioso central (cap. 319); se vincula con una amplia gama de autoanticuerpos cuya producción parece formar parte de una hiperreactividad generalizada del sistema inmunitario humoral. Otras características del SLE son hipersensibilidad sistémica de los linfocitos B e hipergammaglobulinemia policlonal. La evidencia actual sugiere que tanto la defi ciencia como el aumento en la capacidad de respuesta a un antígeno permiten la supervivencia y la activación de linfocitos B auto-reactivos en el SLE.

CUADRO 318-4 Enfermedades autoinmunitarias en seres humanos: datos de sospecha de patogenia inmunitaria

Criterios principales

1. Presencia de autoanticuerpos o datos de reactividad celular contra lo propio

2. Documentación de autoanticuerpos o infiltrados linfocíticos relacionados en la lesión anatomopatológica

3. Demostración de que los autoanticuerpos o los linfocitos T relacionados pueden provocar lesión hística

a. Transmisión transplacentaria

b. Transferencia adaptable a los animales

c. Efecto en la función celular in vitro

Datos a favor

1. Modelo animal razonable

2. Efecto beneficioso de los fármacos inmunodepresores

3. Vínculo con otros indicios de autoinmunidad

4. Ausencia de indicios de infección o de otra causa obvia

CUADRO 318-5 Algunas enfermedades autoinmunitarias

Específica de órgano

Enfermedad de Graves Vitíligo

Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmunitaria

Síndrome poliglandular autoin-munitario

Púrpura trombocitopénica autoin-munitaria

Diabetes mellitus tipo 1 Anemia perniciosa

Diabetes mellitus resistente a la insulina Miastenia grave

Infecundidad por mecanismo inmunitario Esclerosis múltiple

Enfermedad de Addison autoinmunitaria Síndrome de Guillain-Barré

Pénfigo vulgar Síndrome del ser humano rígido

Pénfigo foliáceo Fiebre reumática aguda

Dermatitis herpetiforme Oftalmía simpática

Alopecia autoinmunitaria Síndrome de Goodpasture

No específica de órgano (sistémica)

Lupus eritematoso sistémico Granulomatosis con poliangitis (de Wegener)

Artritis reumatoide Síndrome antifosfolípidos

Vasculitis necrosante sistémica Síndrome de Sjögren

PARTE 15


2724

Enfermedades autoinmunitariasTRATAMIENTO

El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias está encami-nado a suprimir la inducción de la autoinmunidad, al restablecer los mecanismos reguladores normales o al inhibir los mecanismos efec-tores. Con el propósito de eliminar las células autorreactivas, casi siempre se administra tratamiento inmunosupresor o de ablación. En los últimos años, se ha demostrado que el bloqueo con citocinas resulta eficaz para prevenir la activación inmunitaria en algunas enfermedades. Hoy día, se están utilizando medidas terapéuticas nuevas en estudios clínicos cuyo destinatario específico son las célu-las linfoides, ya sea mediante bloqueo de la señal coestimulante necesaria para la activación de los linfocitos T o B o mediante elimi-nación de los linfocitos T o B efectores. La eficacia de estos trata-mientos no está demostrada aún. Los estudios nuevos prueban la posibilidad de usar el autoantígeno mismo para inducir tolerancia. Un adelanto importante en la inhibición de los mecanismos efecto-res es la introducción del bloqueo con citocina, cuyos objetivos son TNF o IL-1, lo cual al parecer reduce el daño orgánico en algunas entidades patológicas. Los fármacos biológicos que ejercen su acción en la activación del linfocito T (CTL-4Ig) o que producen agotamiento de linfocitos B (anticuerpo anti-CD20) en tiempo reciente fueron aprobados para el tratamiento de la artritis reuma-toide. En las enfermedades autoinmunitarias, los tratamientos que previenen el daño orgánico o protegen la función de los órganos destinatarios siguen siendo una medida terapéutica importante.

LECTURAS ADICIONALES

Annunziato F et al: Type 17 T helper cells—Origins, features and pos-sible roles in rheumatic disease. Nat Rev 5:325, 2009

Baechler EC et al: Gene expression profiling in human autoimmuni-ty. Immunol Rev 210:120, 2006

Drexler SK, Foxwell BM: The role of Toll-like receptors in chronic inflammation. Int J Biochem Cell Biol 42:506, 2010

Fujinami RS et al: Molecular mimicry, bystander activation, or viral persistence: Infections and autoimmune disease. Clin Microbiol Rev 19:80, 2006

Gauld SB et al: Silencing of autoreactive B cells by anergy: A fresh perspective. Curr Opin Immunol 18:292, 2006

Mackay IR: Clustering and commonalities among autoimmune dis-eases. J Autoimmun 33:170, 2009

Maier LM, Hafler DA: Autoimmunity risk alleles in costimulation pathways. Immunol Rev 229:322, 2009

Pisetsky DS: The role of innate immunity in the induction of autoim-munity. Autoimmun Rev 8:69, 2008

Podojil JR, Miller SD: Molecular mechanisms of T-cell receptor and costimulatory molecule ligation/blockade in autoimmune disease therapy. Immunol Rev 229:337, 2009

Rosen A, Casciola-Rosen L: Autoantigens in systemic autoimmunity: Critical partner in pathogenesis. J Intern Med 265:625, 2009

células apoptósicas. Los autoantígenos (DNA nucleosómico/proteína; RNA/proteína en Sm, Ro y LA; fosfolípidos) están disponibles para su reconocimiento por el sistema inmunitario en las vesículas superfi ciales de las células apoptósicas; por tanto, los antígenos, los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios persisten por periodos prolongados, lo cual hace posible la infl amación y la aparición de la enfermedad. La acti-vación de las células inmunitarias se realiza por aumento en la secreción de interferones (IFN) 1 y 2 proinfl amatorios, factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha), interleucina (IL)-17, factor acti-vador del linfocito B para citocinas de maduración/supervivencia del linfocito B (BLyS/BAFF) e IL-10. La regulación en aumento de los genes inducida por interferones es una “fi rma” genética en las células del SLE en sangre periférica en casi 50% de los pacientes. El descenso en la pro-ducción de otras citocinas también contribuye al SLE: los linfocitos T del lupus y las citolíticas naturales (NK, natural killer) no producen sufi -ciente IL-2 ni factor transformador de crecimiento β (TGF-β, transfor-ming growth factor-beta) para inducir y sostener a los linfocitos T reguladores CD4+ y CD8+. El resultado de estas anomalías es la produc-ción sostenida de autoanticuerpos (referida en la fi g. 319-1 y descrita en el cuadro 319-1) y de complejos inmunitarios; los subtipos patógenos se unen con los tejidos diana, con activación del complemento, lo cual da lugar a la liberación de citocinas, quimiocinas, péptidos vasoactivos, oxidantes y enzimas destructoras. Esto se acompaña por la entrada de linfocitos T tipo monocitos/macrófagos y células dendríticas a los teji-dos afectados, además de la activación de los macrófagos y las células dendríticas residentes. En caso de infl amación crónica, la acumulación de factores de crecimiento y los productos de la oxidación crónica con-tribuyen al daño irreversible de los tejidos, que incluye fi brosis y escle-rosis en glomérulos, arterias, cerebro, pulmones y otros tejidos.

El SLE es una enfermedad multigénica. Algunas raras anomalías en genes individuales confi eren tasas de riesgo (HR, hazard ratios) altas para SLE (5-25), incluidas defi ciencias homocigóticas de los componen-tes tempranos del complemento (C1q,r,s; C2; C4) y una mutación en TREX1 en el cromosoma X. En la mayoría de los individuos con suscep-tibilidad genética, los alelos normales de múltiples genes contribuyen en

CAP ÍTULO 319Lupus eritematoso sistémicoBevra Hannahs Hahn

DEFINICIÓN Y PREVALENCIAEl lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) es una enfermedad autoinmunitaria en la que órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmu-nitarios. En la mayoría de los pacientes, hay autoanticuerpos años antes que aparezca el primer signo clínico; las manifestaciones clínicas son heterogéneas. Noventa por ciento de los pacientes corresponde a muje-res en edad reproductiva al momento del diagnóstico, aunque son sus-ceptibles las personas de cualquier género, edad y grupo étnico. La prevalencia de SLE en Estados Unidos es de 10 a 400 por cada 100 000 personas, según la raza y el género; la prevalencia más alta se encuentra entre las mujeres de raza negra y la más baja entre los varones caucá-sicos.

PATOGENIA Y ETIOLOGÍALos mecanismos patogénicos propuestos del SLE se ilustran en la fi gura 319-1. Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y los factores ambientales generan respuestas inmunitarias alteradas que varían entre los pacientes. Estas respuestas pueden incluir: 1) activación de la inmu-nidad innata (células dendríticas, monocitos/macrófagos) mediante DNA de CpG, el DNA de complejos inmunitarios, RNA viral y RNA de los autoantígenos con RNA/proteína; 2) umbrales más bajos de activa-ción y vías anormales de activación en las células de la inmunidad de adaptación (linfocitos B y T); 3) células CD4+ y CD8+ reguladoras inefi caces, y 4) eliminación disminuida de complejos inmunitarios y

CAPÍTULO

319Lupus eritem

atoso sistémico

2725

pequeña medida a las respuestas alteradas inmunitarias-infl amatorias-hísticas; si hay sufi cientes variaciones predisponentes, se genera la enfermedad. Se han identifi cado 30 a 40 genes predisponentes (los ejemplos se listan en la fi g. 319-1) en estudios recientes de relación con el genoma completo en miles de pacientes de raza blanca del norte de Europa y en testigos. Confi eren una HR para SLE de 1.5 a 3. Tales poli-morfi smos génicos relativamente débiles que aumentan el riesgo de SLE pueden clasifi carse por su participación potencial en la patogenia. Los factores más frecuentes son moléculas predisponentes del antígeno leu-cocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) presentadoras de antígeno que se han identifi cado en múltiples grupos étnicos (HLA DRB1 *301 y *1501, así como múltiples genes en la región del gen 120). Otros factores genéticos en los sujetos caucásicos incluyen polimorfi s-mos del gen de la vía de inmunidad innata, sobre todo los relacionados con interferón α (STAT4, IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22), genes de las vías de señalización de linfocitos (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), genes que infl uyen en la eliminación de células apoptósi-cas o complejos inmunitarios (C1q, FCRGIIA y IIIA, CRP, ITGAM), y genes que infl uyen en la adherencia de neutrófi los y de la función de células endoteliales (TREX-1). Algunos polimorfi smos infl uyen en las manifestaciones clínicas, como los polimorfi smos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphisms) de STAT 4 que se relacionan con enfermedad grave, anti-DNA, nefritis y síndrome antifosfolípidos (cap. 320), así como el alelo de FCGRIIA que codifi ca un receptor que se une poco con complejos inmunitarios y predispone a la nefritis. Algunos efectos génicos están en las regiones promotoras (p. ej., IL-10) y otros se deben al número de copias (p. ej., C4A). Además de la susceptibilidad

codifi cada en el genoma y de los genes protectores, la infl uencia de cier-tos micro (mi)-RNA en la transcripción génica y la modifi cación epige-nética del DNA posterior a la transcripción (que está hipometilado en el SLE) también contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad.

Algunos polimorfi smos génicos contribuyen a varios trastornos auto-inmunitarios, como STAT4 y CTLA4. Todas estas combinaciones de polimorfi smos génicos, transcripción y cambios epigenéticos infl uyen en las respuestas inmunitarias al entorno externo e interno. Cuando tales respuestas son demasiado intensas, sumamente prolongadas o mal reguladas o todas estas características, se genera la enfermedad autoin-munitaria.

El género femenino es favorecedor para SLE; hay evidencia de la par-ticipación de efectos hormonales, genes del cromosoma X y diferencias epigenéticas entre los géneros. Las hembras de muchas especies de mamíferos establecen respuestas de anticuerpos más intensas que los machos. Las mujeres expuestas a anticonceptivos orales con estrógeno o a sustitución hormonal tienen mayor riesgo de padecer SLE (1.2 a 2 veces más). El estradiol se une con receptores en los linfocitos B y T, lo cual aumenta la activación y la supervivencia de esas células; esto favo-rece las respuestas inmunitarias prolongadas. Los genes del cromosoma X que infl uyen en el SLE, como TREX-1, podrían participar en la pre-disposición genérica, tal vez porque algunos genes del segundo X en las mujeres no permanecen silenciosos. Las personas con cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter) tienen un riesgo mucho más alto de lupus eri-tematoso sistémico.

Varios estímulos ambientales intensifi can el SLE (fi g. 319-1). Por ejemplo, la luz ultravioleta provoca exacerbación del lupus en 70% de

1. Genes

Inmunidad innata STAT4, IRF5, IRAK1,TNFA1P3

Inmunidad adquirida; función linfocíticaHLA-DR PDCD1, PTPN22,BLK BANK1

Eliminación de complejos inmunitarios y células apoptósicasC1q, FCGR3A, CRP,ITGAM

Otros mecanismosC4A, C4B, C2, MECP2, PXK

Redes supresoras alteradas

Ag

DC

LinfocitoT

LinfocitoB C3

C3a

ExantemaNefritisArtritisLeucopeniaDz SNCCarditisCoagulaciónOtras anomalías

Insuficiencia renalAteroesclerosisFibrosis pulmonarApoplejíaDaño por tratamientoOtras anomalías

Inflamacióncrónica

Oxidacióncrónica

Luz ultravioletaGéneroEBVPolvo de silicioTabaquismoOtros

2. Respuesta inmunitaria alterada

3. Complejos inmunitariosde autoanticuerpos

4. Inflamación 5. Daño

Entorno

Figura 319-1 Patogenia del lupus eritematoso sistémico (SLE). Se listan los genes confirmados en más de un análisis de relación con el genoma completo en sujetos de raza blanca del norte de Europa que aumentan la sensibilidad a SLE o nefritis por lupus (revisado en Moser KL et al, Recent insights into the genetic basis of SLE. Genes Immun 2009;10:373). Las interacciones entre genes y ambiente generan respuestas inmunitarias alteradas que forman autoanticuerpos patógenos y

complejos inmunitarios que se depositan en el tejido, activan el complemento, causan inflamación y, con el tiempo, conducen al daño orgánico irreversible. Ag, antígeno; C1q, sistema del complemento; C3, componente del complemento; SNC, sistema nervioso central; DC, célula dendrítica; EBV, virus Epstein-Barr; HLA, antígeno leuco-cítico humano; FcR, receptor de unión con Fc de la inmunoglobulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotaxina de monocito; PTPN, fosfatasa de fosfotirosina.

PARTE 15


2726

los pacientes al incrementar la apoptosis en los queratinocitos y otras células o al alterar el DNA y las proteínas intracelulares de manera que se tornen antigénicas. Es probable que algunas infecciones induzcan a una respuesta inmunitaria normal que madura para contener algunos linfocitos T y B que reconocen autoantígenos; tales células no son regu-ladas de forma apropiada y ocurre producción de autoanticuerpo. La mayoría de los pacientes con SLE presenta autoanticuerpos durante tres años o más antes de manifestar los primeros síntomas de la enfermedad, lo cual sugiere que la regulación controla el grado de autoinmunidad por años antes que la cantidad y la calidad de los autoanticuerpos y los linfocitos B y T patógenos causen la enfermedad clínica efectiva. El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) tal vez sea uno de los agentes infecciosos que puede desencadenar SLE en individuos sensibles. Los niños y los adultos con SLE son más proclives a infectarse con el EBV que testigos de edad, género y características étnicas equiparables. El EBV contiene secuencias de aminoácidos que simulan los empalmoso-mas humanos (RNA/antígenos proteínicos), a menudo reconocidas por autoanticuerpos en personas con SLE. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de SLE (razón de probabilidades [OR, odds ratio] de 1.5). La exposición laboral prolongada al silicio (p. ej., inhalación de jabón en polvo) aumenta el riesgo (OR, 4.3) en las mujeres de raza negra. Por consiguiente, la interacción entre sensibilidad genética, entorno, género y respuestas inmunitarias alteradas da por resultado autoinmunidad (cap. 318).

ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICOSEn el SLE, la biopsia de piel enferma revela depósitos de Ig en la unión dermoepidérmica (DEJ, dermal-epidermal junction), lesión de los que-

ratinocitos basales e infl amación con predominio de linfocitos T en la unión dermoepidérmica, alrededor de los vasos y los apéndices dérmi-cos. A la inspección macroscópica, la piel sana también presenta depó-sitos de Ig en la unión dermoepidérmica.

En las biopsias renales, el patrón de la lesión es importante para el diagnóstico y para seleccionar el tratamiento ideal. En la mayor parte de los estudios clínicos publicados sobre la nefritis lúpica, se ha utilizado la clasifi cación de la nefritis lúpica establecida por la Organización Mun-dial de la Salud (OMS). Sin embargo, la International Society of Nephro-logy (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) han publicado una nueva clasifi cación similar (cuadro 319-2) que sustituye a la de la OMS. Una ventaja de la clasifi cación de la ISN-RPS es la adición del vocablo “a” para activo y “c” para los cambios crónicos, lo cual brinda al médico información respecto de la reversibilidad potencial de la enfermedad. Todos los sistemas de clasifi cación se enfocan al trastorno glomerular, si bien la presencia de enfermedad de los intersticios tubulares y de los vasos es importante para los desenlaces clínicos. En general, la enferme-dad de clases III y IV, lo mismo que la de clase V acompañada de enfer-medad de clase III o IV, habrán de tratarse mediante inmunodepresión intensiva de ser posible, ya que hay un riesgo elevado de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease) si los pacientes no se atienden o se tratan de manera inadecuada. No es recomendable el tra-tamiento de la nefritis lúpica en sujetos con enfermedad de clase I o II o que presentan cambios irreversibles difusos. En los niños, se puede esta-blecer un diagnóstico de SLE con base en las características histológicas renales sin que se cumplan criterios diagnósticos adicionales (cuadro 319-3).

Las anomalías histológicas en los vasos sanguíneos también determi-nan el tratamiento. Los esquemas de vasculitis no son específi cos para

AnticuerpoPrevalencia

(%) Antígeno reconocido Utilidad clínica

Antinucleares, anticuerpos

Anti-dsDNA

98

70

Nucleares múltiples

DNA (bicatenario)

Es el mejor estudio de detección; los resultados negativos reducen la proba-bilidad de SLE

La concentración alta es específica de SLE y en algunos pacientes se corre-laciona con la actividad de la enfermedad, la nefritis y la vasculitis

Anti-Sm

Anti-RNP

25

40

Proteína que forma un complejo con 6 especies de U1 RNA nuclear

Proteína que forma un complejo con U1 RNAγ

Específica para SLE; no tiene una correlación clínica definida; la mayoría de los pacientes posee también anti-RNP; más común en estadounidenses de ascendencia negra y asiáticos que en personas de raza blanca

No es específica de SLE; su concentración alta se correlaciona con ciertos síndromes que tienen características similares a las de los síndromes reu-máticos, incluido el SLE; más frecuente en estadounidenses de ascendencia africana que en personas de raza blanca

Anti-Ro (SS-A)

Anti-La (SS-B)

30

10

Proteína que forma un complejo con el hY RNA, principalmente de 60 y 52 kDa

Proteína de 47 kDa que forma un complejo con hY RNA

No es específica para SLE; correlación con síndrome de Sjögren, lupus cutáneo subagudo y lupus neonatal con bloqueo cardiaco congénito; menor riesgo de padecer nefritis

Casi siempre conlleva anti-Ro; menor riesgo de padecer nefritis

Antihistona

Antifosfolípido

70

50

Histonas vinculadas con DNA (en el nucleosoma, cromatina)

Fosfolípidos, cofactor de gluco-proteína 1 β2, protrombina

Más frecuente en el lupus por fármacos que en el SLE

Existen tres pruebas: dos tipos de ELISA para cardiolipina y β2G1, tiempo sensible de protrombina (DRVVT); predispone a hipercoagulación, abortos, trombocitopenia

Antieritrocito

Antiplaquetario

60

30

Membrana eritrocítica

Antígenos citoplásmicos altera-dos y de superficie plaquetaria

Se mide como prueba de Coombs directa; una pequeña proporción genera hemólisis manifiesta

Conlleva trombocitopenia, pero su sensibilidad y especificidad no son sufi-cientes; no constituye una prueba clínica útil

Antineuronal (incluye el anticuer-po antirreceptor de glutamato)

Antirribosómico P

60

20

Antígenos de superficie neurona-les y linfocíticos

Proteína de los ribosomas

En algunas series, el resultado positivo en el LCR se correlaciona con lupus activo del SNC

En algunas series, el resultado positivo en suero se correlaciona con depre-sión o psicosis por lupus del SNC

Abreviaturas: ELISA, enzimoinmunoanálisis de adsorción; DRVVT, prueba con veneno diluido de serpiente de Russell (dilute Russell viper venom test ); LCR, líquido cefalorraquídeo; SNC, sistema nervioso central.

CUADRO 319-1 Autoanticuerpos del lupus eritematoso sistémico (SLE)

CAPÍTULO

319Lupus eritem

atoso sistémico

2727

SLE, pero indican enfermedad activa: es muy común la vasculitis leuco-citoclástica (cap. 326).

Las biopsias de ganglios linfáticos suelen llevarse a cabo para descar-tar infección o neoplasias malignas. En el SLE, se observa infl amación crónica difusa inespecífi ca.

DIAGNÓSTICOEl diagnóstico de SLE se basa en las manifestaciones clínicas caracterís-ticas y los autoanticuerpos. En el cuadro 319-3 se muestran los criterios actuales para la clasifi cación (se están elaborando nuevos criterios) y, en la fi gura 319-2, se muestra un algoritmo para el diagnóstico y el trata-miento inicial. Los criterios tienen como propósito confi rmar el diag-nóstico de SLE en pacientes incluidos en los estudios; el autor los utiliza en casos individuales para estimar la probabilidad de que una enferme-dad sea SLE. Cualquier combinación de cuatro o más de 11 criterios, bien documentados en cualquier momento, vuelve probable que el paciente tenga SLE. La especifi cidad y la sensibilidad son ~95 y 75%, respectivamente. En muchos individuos, los criterios se acumulan con el tiempo. Los anticuerpos antinucleares (ANA, antinuclear antibodies) son positivos en >98% de los individuos durante el curso de la enferme-dad; las pruebas negativas repetidas sugieren que el diagnóstico no es SLE, a menos que encuentren otros autoanticuerpos (fi g. 319-2). Los

anticuerpos IgG en concentraciones elevadas contra DNA bicatenario y los anticuerpos contra antígeno Sm son específi cos para SLE y, por tan-to, favorecen el diagnóstico y la presentación de manifestaciones clíni-cas compatibles. El encontrar en un individuo múltiples autoanticuerpos sin síntomas clínicos no debe considerarse diagnóstico de SLE, aunque tales personas corren un riesgo elevado.

INTERPRETACIÓN DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICASAl establecer el diagnóstico de SLE es importante valorar su gravedad y reversibilidad potencial, además de calcular las posibles consecuencias de las diversas acciones terapéuticas. En los párrafos siguientes, la des-cripción de algunas de las manifestaciones comienza con problemas relativamente leves y avanza hasta los más peligrosos.

■ MANIFESTACIONES DISEMINADAS

Al principio, el SLE suele dañar uno o varios órganos o sistemas, pero con el tiempo aparecen más manifestaciones (cuadros 319-3 y 319-4). Para cuando aparecen las manifestaciones clínicas, ya existe la mayor parte de los autoanticuerpos característicos de cada persona (cuadros 319-1 y 319-3). El SLE puede ser desde muy leve hasta muy grave y ful-minante. La mayoría de los pacientes experimenta exacerbaciones que se alternan con periodos de remisión relativa; no obstante, es inusual

CUADRO 319-2 Clasificación de la nefritis lúpica (International Society of Nephrology y Renal Pathology Society )

Clase I: nefritis lúpica con afectación mínima del mesangio

Glomérulos normales en el análisis con microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el estudio con inmunofluorescencia.

Clase II: nefritis lúpica con proliferación del mesangio

Hipercelularidad únicamente del mesangio de cualquier grado o expansión de la matriz del mesangio en el análisis con microscopio de luz, con depósitos inmunitarios en el mesangio. Algunos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados son visibles mediante inmunofluorescencia o con el análisis con microscopio electrónico, pero no en el estudio con microscopio de luz.

Clase III: nefritis lúpica focal

Glomerulonefritis focal, segmentaria o global endocapilar o extracapilar, activa o inactiva, que afecta <50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunitarios circunscritos en el subendotelio, con o sin alteraciones del mesangio.

Clase III (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa focal

Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas, proliferación focal y nefritis lúpica esclerosante

Clase III (C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices glomerulares, nefritis lúpica esclerosante circunscrita

Clase IV: nefritis lúpica difusa

Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar activa o inactiva, difusa, segmentaria o global, que afecta ≥50% de todos los glomérulos, de manera clásica con depósitos inmunitarios difusos en el subendotelio, con o sin alteraciones en el mesangio. Esta clase se divide en nefritis lúpica segmentaria difusa (IV-S) cuando ≥50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias y nefritis lúpica difusa global (IV-G) cuando ≥50% de los glomérulos afectados tiene lesiones globales. Segmentario se define como una lesión glomerular que afecta <50% del penacho glomerular. Esta clase incluye casos con depósitos difusos en asa de alambre, pero con proliferación glomerular escasa o nula.

Clase IV-S (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa

Clase IV-G (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa global difusa

Clase IV-S (A/C): lesiones activas y crónicas, nefritis lúpica proliferativa y esclerosante segmentaria difusa

Clase IV-G (A/C): lesiones activas y crónicas, nefritis lúpica proliferativa global difusa y esclerosante

Clase IV-S (C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices, nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa

Clase IV-G (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices, nefritis lúpica esclerosante global

Clase V: nefritis lúpica membranosa

Depósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas en el análisis microscópico de luz o en el estudio de inmunofluorescencia o con microscopio electrónico, con o sin alteraciones en el mesangio. La nefritis lúpica clase V puede presentarse en combinación con clase III o IV, en cuyo caso ambas se diagnostica-rán. La nefritis lúpica clase V mostrará esclerosis avanzada.

Clase VI: nefritis lúpica esclerótica avanzada

≥90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad residual.

Nota: Se indica el grado (leve, moderado, grave) y si existe atrofia tubular, inflamación intersticial y fibrosis, gravedad de la arterioesclerosis u otras lesiones vasculares.Fuente: JJ Weening et al: Kidney Int 65:521, 2004. Con autorización de Macmillan Publishers Ltd., Copyright 2004.

PARTE 15


2728

que remita de manera completa y permanente (falta de síntomas sin tratamiento). La mayor parte del tiempo hay síntomas sistémicos, como fatiga, mialgias y artralgias. En algunos casos, se trata de una enferme-dad diseminada grave que requiere la administración de glucocorticoi-des y que se acompaña de fi ebre, postración, pérdida de peso y anemia, además de otras manifestaciones específi cas de los órganos afectados.

■ MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS

La mayoría de los individuos con SLE padece poliartritis intermitente, leve o discapacitante, caracterizada por edema de los tejidos blandos e hipersensibilidad articular, casi siempre de manos, muñecas y rodillas. Sólo 10% de los pacientes manifi esta deformidades articulares (manos y pies). Es raro observar erosiones en las radiografías y su presencia sugie-re una artropatía infl amatoria distinta del lupus, como artritis reumatoi-de (cap. 321); algunos expertos piensan que es posible la aparición de erosiones en el SLE. Si el dolor persiste en una sola articulación, como la rodilla, el hombro o la cadera, se debe considerar la posibilidad de una necrosis ósea isquémica, en especial si no conlleva otras manifestacio-nes de SLE activo. La prevalencia de necrosis isquémica de hueso es mayor en el SLE, sobre todo en los pacientes que reciben glucocorticoi-des sistémicos. Algunas veces aparece miositis con debilidad muscular clínica, elevación de la creatina cinasa, datos positivos en la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) y datos de necrosis e infl amación muscular en la biopsia, pero en la mayor parte de los casos únicamente existen mialgias sin miositis evidente. Los glu-cocorticoides y, en raras ocasiones, los antipalúdicos provocan debilidad muscular; estos efectos adversos deben distinguirse de la enfermedad activa.

■ MANIFESTACIONES CUTÁNEAS

La dermatitis por lupus se clasifi ca en lupus eritematoso discoide (DLE, discoid lupus erythematosus), eritema generalizado, lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE, subacute cutaneous lupus erythematosus) y “otros”. Las lesiones discoides son circulares, con bordes eritematosos, hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros atró-fi cos y despigmentados donde existe destrucción permanente de los apéndices dérmicos. Las lesiones llegan a causar desfi guración, en parti-cular en la cara y el cuero cabelludo. El tratamiento consiste en la aplica-ción local de glucocorticoides y en la administración sistémica de antipalúdicos. Sólo 5% de las personas con DLE padece lupus eritema-toso sistémico (si bien 50% tiene ANA positivos); no obstante, hasta 20% de los individuos con SLE presenta DLE. El eritema más común del SLE es un exantema fotosensible un poco elevado, en ocasiones escamo-so, en la cara (principalmente en mejillas y nariz, el eritema en maripo-sa), pabellones auriculares, mentón, región en V del cuello, tercio superior de la espalda y superfi cies extensoras de las extremidades supe-riores. Las exacerbaciones de la enfermedad suelen acompañarse de recrudecimiento del eritema. El lupus eritematoso cutáneo subagudo consta de placas escamosas y rojizas similares a las de la psoriasis o crisis de lesiones circulares, con bordes rojos. Los pacientes con estas manifes-taciones son muy fotosensibles; la mayoría posee anticuerpos contra Ro (SS-A). Otros eritemas en el SLE son urticaria recurrente, una dermati-tis similar al liquen plano, bulas y paniculitis (“lupus profundo”). Los eritemas del SLE pueden ser desde tenues hasta pronunciados y, en oca-siones, constituyen una de las principales manifestaciones de la enfer-medad. Con frecuencia se observan pequeñas úlceras dolorosas en la mucosa bucal, que simulan úlceras aft osas.

■ MANIFESTACIONES RENALES

La nefritis suele ser la manifestación más grave del lupus, puesto que ésta y las infecciones constituyen las principales causas de mortalidad durante los primeros 10 años de evolución. La nefritis es asintomática en casi todos los pacientes con lupus, de manera que es importante rea-lizar un análisis general de orina en todo paciente con sospecha de esta enfermedad. La clasifi cación de la nefritis por lupus es básicamente his-tológica (véanse antes “Estudios histopatológicos” y cuadro 319-2). La biopsia renal es útil para planear el tratamiento actual y futuro. Los pacientes con un daño glomerular proliferativo y peligroso (ISN III y IV) casi siempre presentan hematuria y proteinuria (>500 mg/24 h); casi 50% genera síndrome nefrótico y la mayoría padece hipertensión. Si la glomerulonefritis proliferativa difusa (DPGN, diff use proliferative glo-merulonephritis) no se corrige, casi todos los sujetos presentan ESRD en un lapso de dos años. Por tanto, está indicado administrar un tratamien-to agudo con inmunodepresores (casi siempre glucocorticoides y algún citotóxico), a menos que 90% de los glomérulos tenga daño irreversible (fi g. 319-2, cuadro 319-5). La tendencia a padecer nefropatía terminal es mayor entre las personas de raza negra que entre los caucásicos, incluso con los tratamientos más modernos. En Estados Unidos, ~20% de los individuos con glomerulonefritis proliferativa muere o genera nefropatía terminal dentro de los primeros 10 años que siguen al diag-nóstico. Estos pacientes requieren tratamiento agudo del lupus y las complicaciones renales y terapéuticas. Unos cuantos enfermos con SLE y proteinuria (por lo general, nefrótica) presentan cambios glomerula-res membranosos sin proliferación en la biopsia renal. Su pronóstico es mejor que el de los individuos con glomerulonefritis proliferativa difu-sa. La nefritis por lupus tiende a prolongarse, con exacerbaciones que requieren volverlo a tratar o intensifi car el tratamiento, durante varios años. En la mayoría de las personas con nefritis lúpica, la ateroesclerosis acelerada se vuelve importante después de varios años de evolución de la enfermedad; es necesario prestar atención para controlar la presión arterial, la hiperlipidemia y la hiperglucemia.

■ MANIFESTACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El lupus eritematoso sistémico conlleva varias manifestaciones de los sistemas nerviosos central (SNC) y periférico; en algunos casos, incluso constituye la principal causa de morbilidad y mortalidad. En primer

CUADRO 319-3 Criterios para clasificar el diagnóstico de SLE

Eritema malar Eritema fijo, plano o en relieve, sobre las eminencias malares

Eritema discoide Placas circulares eritematosas en relieve con descama-ción queratósica adherente y tapones foliculares; en ocasiones conlleva cicatrices atróficas

Fotosensibilidad La exposición a la luz ultravioleta provoca un eritema

Úlceras bucales Comprende las úlceras bucales y nasofaríngeas que observa el médico

Artritis Artritis no erosiva de dos o más articulaciones periféri-cas con hipersensibilidad, edema o derrame

Serositis Pleuritis o pericarditis demostradas por medio de ECG o frote o signos de derrame

Trastornos renales Proteinuria >0.5 g/día o ≥3+, o cilindros celulares

Trastornos neuro-lógicos

Convulsiones o psicosis sin más causas

Trastornos hema-tológicos

Anemia hemolítica o leucopenia (<4 000/μl) o linfopenia (<1 500/μl) o trombocitopenia (<100 000/μl) en ausen-cia de fármacos agresores

Trastornos inmu-nitarios

Anti-dsDNA, anti-Sm o antifosfolípidos

Anticuerpos anti-nucleares

Concentración anormal de ANA por inmunofluorescencia o un análisis similar en cualquier momento en ausencia de fármacos que inducen la formación de ANA

La presencia ≥4 criterios demostrados, en cualquier momento de la vida del paciente, probablemente indica que se trata de SLE. Su especificidad es de aproximadamente 95% y su sensibilidad es de casi 75%.Abreviaturas: ECG, electrocardiograma; dsDNA, DNA bicatenario; ANA, anticuerpos antinucleares.Fuente: Criterios publicados por EM Tan et al: Arthritis Rheum 25:1271, 1982; actualizados por MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997.

CAPÍTULO

319Lupus eritem

atoso sistémico

2729

lugar, se debe aclarar si los síntomas son consecuencia del SLE o de otra enfermedad (como una infección en un individuo inmunodeprimido). Si los síntomas son causados por SLE, se debe defi nir si el origen es un proceso difuso (lo cual requiere inmunodepresión) o una vasculopatía obstructiva (lo cual necesita anticoagulación). La manifestación más frecuente del lupus difuso del SNC es la disfunción cognitiva, en parti-cular alteraciones de la memoria y el razonamiento. También son fre-cuentes las cefaleas; cuando son muy intensas, indican una exacerbación de lupus y si son leves, son difíciles de distinguir de la migraña y la cefa-lea tensional. El lupus puede suscitar convulsiones de cualquier tipo; su tratamiento casi siempre consta de un anticonvulsivo y un inmunode-presor. Algunas veces la manifestación dominante del SLE es una psico-sis; tiene importancia distinguirla de la psicosis por glucocorticoides. Esta última casi siempre aparece durante la primera semana del trata-miento con estos fármacos (cuando se utilizan ≥40 mg de prednisona o su equivalente) y desaparece varios días después de reducir o suspender los glucocorticoides. La mielopatía no es rara y a menudo es invalidante; el tratamiento inmunodepresor rápido que se inicia con glucocorticoi-des es la norma en la atención de la salud.

■ OBSTRUCCIÓN VASCULAR

En los pacientes con SLE, aumenta la preva-lencia de crisis de isquemia transitoria, apo-plejía e infarto del miocardio. Estos episodios vasculares son más abundantes, pero no exclusivos, en los sujetos con lupus y anticuerpos contra fosfolípidos (aPL, anti-bodies to phospholipids). Los aPL se vinculan con hipercoagulabilidad y complicaciones trombóticas agudas, en tanto que la enfer-medad crónica se acompaña de ateroescle-rosis acelerada (cap. 320). La isquemia cerebral es causada por obstrucción focal (ya sea infl amatoria o por vasculitis) o por embolias provenientes de una placa en la carótida o de vegetaciones fi brinosas en la endocarditis de Libman-Sacks. En estos pacientes, se realizan estudios especiales a fi n de medir los aPL (véase más adelante) y para buscar el origen de las embolias con el fi n de valorar la necesidad, la intensidad y la duración del tratamiento con antiinfl amato-rios o anticoagulantes. En el SLE, los infartos del miocardio suelen ser manifestaciones de una ateroesclerosis acelerada. El riesgo ele-vado de complicaciones vasculares es de sie-te a 10 tantos en general y es mayor en mujeres <45 años de edad con SLE. Las características relacionadas con un mayor riesgo para ateroesclerosis incluyen edad avanzada, hipertensión, dislipidemia, lipo-proteínas de alta densidad proinfl amatorias disfuncionales, califi caciones elevadas repe-tidas de la actividad de la enfermedad; dosis acumuladas o aumentadas diarias de gluco-corticoides y altas concentraciones de homocisteína. Cuando es muy probable que una complicación sea resultado de la coagu-lación, está indicado el tratamiento anticoa-gulante a largo plazo. Deben ocurrir dos procesos a la vez (vasculitis más obstruccio-nes vasculares blandas) en cuyo caso es apropiado dar tratamiento anticoagulante más inmunodepresor. El tratamiento con estatinas reduce la concentración de lipo-proteínas de baja densidad (LDL, low-densi-ty lipoprotein) en pacientes con SLE. Hasta ahora ya se demostró la disminución de epi-sodios cardiacos con estatinas en pacientes con SLE y trasplante renal, pero no en otras cohortes con lupus eritematoso sistémico.

■ MANIFESTACIONES PULMONARES

La manifestación pulmonar más común de SLE es la pleuritis, con y sin derrame pleural. Esta manifestación, cuando es leve, responde al trata-miento con antiinfl amatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-infl ammatory drugs); en los casos más graves, es necesario administrar un esquema breve a base de glucocorticoides. Otro dato de lupus activo lo constituyen infi ltrados pulmonares, que son difíciles de distinguir de una infección en los estudios de imagen. Las manifestaciones pulmona-res potencialmente letales incluyen infl amación intersticial que ocasio-na fi brosis, síndrome de pulmón retráctil y hemorragia intraalveolar; todas éstas probablemente requieren tratamiento inmunodepresor intensivo en las primeras etapas, así como atención médica de apoyo.

■ MANIFESTACIONES CARDIACAS

La manifestación cardiaca más frecuente es la pericarditis; ésta casi siempre responde al tratamiento con antiinfl amatorios y rara vez origi-na taponamiento. Los trastornos cardiacos más graves son la miocardi-tis y la endocarditis fi brinosa de Libman-Sacks. El trastorno endocárdico

Diagnóstico: complejo sintomático subjetivo de SLE

Otros análisis de laboratorio: ANA, CBC, plaquetas, análisis de orina

Todas las pruebas normales,los síntomas desaparecen

Todas las pruebas normales,los síntomas persisten

ANA positivos

Sin SLE

Sin SLETratamiento

Repetir ANA, añadir anti-dsDNA, anti-Ro

Todas negativas

Algunos positivos

SLE definitivo (≥4 criterios, cuadro 319-3)

Posible SLE (<4 criterios, cuadro 319-3)

Sin letalidad potencial ni riesgo para órgano Potencialmente letal o con riesgo para órgano

Calidad de vida: aceptable

Calidad de vida: inaceptable

Glucocorticoides en dosis elevadas, por lo general con la adición de un segundo fármaco

Tratamiento conservador (cuadro 319-5)

Tratamiento conservador más glucocorticoides en dosis bajas

Mofetilo de micofenolato

Ciclofosfamida (sólo 6 meses)

Después de respuesta, ciclofosfamida; sostén con micofenolato o azatioprina

Ninguna respuesta Respuesta

Reducir de modo gradual la dosis de todos los fármacos

Diagnóstico y tratamiento inicial del SLE

Tratamiento experimental

Figura 319-2 Algoritmo para el diagnóstico y el tratamiento inicial del SLE. ANA, anticuerpos antinuclea-res; CBC, biometría hemática completa (complete blood count ).

PARTE 15


2730

genera insufi ciencia valvular, casi siempre de la mitral o la aórtica o epi-sodios de embolia. No se ha comprobado que los glucocorticoides u otros inmunodepresores mejoren la miocarditis o la endocarditis por lupus, pero de modo normal se administra un esquema a base de dosis altas de esteroides, combinado con el tratamiento correspondiente de la insufi ciencia cardiaca, las arritmias o los episodios embólicos. Como se explicó antes, los pacientes con SLE tienen mayor riesgo de infarto del miocardio, casi siempre por ateroesclerosis acelerada, que tal vez se deba al ataque inmunitario, la infl amación crónica o el daño oxidativo a las arterias o todas esta anomalías.

■ MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS

La manifestación hematológica más frecuente del SLE es la anemia, por lo general de tipo normocítico normocrómico, lo cual refl eja la presen-cia de una enfermedad crónica. En algunos casos, la hemólisis comienza pronto y es muy intensa, por lo que debe administrarse una dosis alta de glucocorticoides, casi siempre con resultado positivo. También es habi-tual observar leucopenia, que suele consistir en linfopenia, no en granu-locitopenia; rara vez predispone a padecer infecciones y no necesita tratamiento. No obstante, la trombocitopenia puede ser un problema recurrente. Si el recuento plaquetario es >40 000/μl y no hay hemorragia anormal, no es necesario administrar medidas terapéuticas algunas. Sin embargo, en los primeros episodios de trombocitopenia o en los casos graves, se proporcionan dosis altas de glucocorticoides (p. ej., 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente). La anemia hemolítica o la trombo-citopenia prolongada, recurrente o que requiere una dosis excesiva de glucocorticoides debe tratarse por medio de otra estrategia (véase más adelante el apartado de Tratamiento).

■ MANIFESTACIONES DEL APARATO DIGESTIVO

Náusea, a veces con vómito y diarrea, son datos de una exacerbación del SLE, lo mismo que el dolor abdominal difuso causado por peritonitis autoinmunitaria o vasculitis intestinal o ambos problemas a la vez. Los incrementos en las concentraciones séricas de aspartato aminotransfe-rasa (AST, aspartate aminotransferase) y alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) son comunes cuando el SLE se encuentra activo. Estas manifestaciones mejoran de inmediato al administrar glu-cocorticoides por vía sistémica. La vasculitis intestinal puede ser muy peligrosa; algunas de sus complicaciones son perforaciones, isquemia, hemorragia y septicemia. Su tratamiento consiste en utilizar un esque-ma inmunodepresor agudo a base de glucocorticoides en dosis altas; si la entidad patológica recurre, es necesario buscar otras opciones tera-péuticas.

■ MANIFESTACIONES OCULARES

El SLE se acompaña con frecuencia de síndrome de Sjögren (cap. 324) y conjuntivitis inespecífi ca, pero éstos rara vez ponen en peligro la vista. Por el contrario, la vasculitis retiniana y la neuritis óptica son manifes-taciones graves: pueden provocar ceguera en un lapso de días a semanas. Se recomienda administrar un tratamiento agudo a base de inmunode-presores, si bien no se cuenta con estudios clínicos comparativos que demuestren su efi cacia. Dos complicaciones del tratamiento con gluco-corticoides son las cataratas (frecuentes) y el glaucoma.

EXÁMENES DE LABORATORIOLas pruebas de laboratorio ayudan a: 1) establecer o descartar el diag-nóstico; 2) vigilar la evolución de la enfermedad, en particular para pre-ver que está ocurriendo una exacerbación o lesión orgánica, y 3) para identifi car algún efecto adverso del tratamiento.

■ PRUEBAS DE AUTOANTICUERPOS (CUADROS 319-1 Y 319-3)

En cuanto al diagnóstico, los autoanticuerpos más importantes por identifi car son los anticuerpos antinucleares (ANA, antinuclear antibo-dies), puesto que la prueba resulta positiva en >95% de los pacientes, casi siempre al principio de los síntomas. En unos cuantos individuos, los ANA aparecen al año de iniciados los síntomas; por esta razón, conviene repetir el análisis. También hay lupus sin ANA, pero es muy raro en los adultos y suele acompañarse de otros autoanticuerpos (anti-Ro o anti-

DNA). Los anticuerpos IgG contra el DNA bicatenario (dsDNA, double-stranded DNA) (pero no contra el DNA monocatenario) son específi cos de SLE. No existe una prueba internacional estandarizada para los ANA; las variaciones entre los diversos laboratorios son muy amplias. El enzi-moinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) y las reacciones inmunofl uorescentes del suero con el dsDNA en el fl agelado Crithidia luciliae tienen una sensibilidad de ~60% para SLE; la identifi cación de anti-dsDNA intensamente ávido en el análisis de Farr no es tan sensible, pero se correlaciona mejor con el riesgo de nefri-tis. La concentración de anti-dsDNA varía con el tiempo. En algunos pacientes, la elevación de anti-dsDNA presagia una exacerbación, en especial de nefritis o vasculitis. Los anticuerpos contra Sm también son específi cos de SLE y ayudan al diagnóstico; sin embargo, no se correla-cionan con la actividad de la enfermedad ni con las manifestaciones clí-nicas. Los anticuerpos contra fosfolípidos (aPL) no son específi cos de lupus, pero su presencia constituye uno de los criterios utilizados para su clasifi cación e identifi ca a los pacientes con mayor riesgo de padecer obstrucción venosa o arterial, trombocitopenia y abortos. Hay dos pruebas aceptadas que miden diversos anticuerpos (anticardiolipina y anticoagulante de lupus): 1) ELISA para anticardiolipina (con estanda-rización internacional y buen potencial de reproducción) y 2) un tiem-po de protrombina activada sensible basado en fosfolípidos como el de la prueba del veneno diluido de víbora de Russell (Vipera russelli). En algunas instituciones, también se recomienda medir los anticuerpos contra la glucoproteína 1 β2, cofactor proteínico sérico que es el destina-tario de la mayor parte de los anticuerpos contra la cardiolipina y algu-nos anticoagulantes del lupus. Mientras mayores las concentraciones de IgG anticardiolipina (>40 UI se considera alto) y mayor sea la cantidad de distintos aPL que se detecten, es más elevado el riesgo de un episodio clínico de coagulación. Las concentraciones de aPL varían mucho con el tiempo; está justifi cada la prueba repetida si aparecen manifestaciones clínicas del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS, antiphos-pholipid antibody syndrome) (cap. 320). Para considerar que un paciente tiene APS, con o sin SLE, los criterios internacionales requieren la pre-sencia de un episodio de coagulación o más o pérdidas fetales repetidas o ambas situaciones, además de mínimo dos pruebas positivas para aPL separadas al menos por 12 semanas. Sin embargo, muchos pacientes con APS no cumplen estos criterios estrictos, que se diseñaron para la inclu-sión de sujetos en estudios.

Una prueba de autoanticuerpo adicional con valor pronóstico cuan-do es positiva (no se utiliza para el diagnóstico) detecta anti-Ro, lo cual indica mayor riesgo de lupus neonatal, síndrome de Sjögren y SCLE. Las mujeres en edad de procrear y con SLE deben someterse a detección sistemática de aPL y anti-Ro.

■ PRUEBAS ESTANDARIZADAS PARA EL DIAGNÓSTICO

En la biometría hemática completa, el recuento de plaquetas y el análisis general de orina, se identifi can anomalías que contribuyen a establecer el diagnóstico y ayudan a tomar decisiones terapéuticas.

■ PRUEBAS PARA VIGILAR LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

Es conveniente vigilar ciertos signos que indican el estado del daño orgánico conocido durante las exacerbaciones del SLE. Éstos pueden incluir análisis de orina para detectar hematuria y proteinuria, concen-tración de hemoglobina, recuento de plaquetas y medición de creatinina o albúmina sérica. Existe gran interés en la identifi cación de marcadores adicionales de la actividad de la enfermedad. Los factores considerados incluyen concentración de anticuerpos anti-DNA, distintos componen-tes del complemento (C3 es el más accesible), productos activados del complemento (incluidos los que se unen con el receptor C4d en los eri-trocitos), expresión génica inducible por IFN en células de sangre peri-férica, concentración de IL-2 soluble y concentración urinaria del inductor débil de la apoptosis semejante a TNF (TWEAK), lipocalina relacionada con gelatinasa neutrofílica (NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) o proteína quimiotaxina de monocito 1 (MCP-1, monocyte chemotactic protein 1). No hay un acuerdo uniforme acerca de ninguno como indicador confi able de una exacerbación o de la respues-ta a las intervenciones terapéuticas. El médico debe determinar si cier-tos cambios en las pruebas de laboratorio predicen una exacerbación en cada paciente. De ser así, sería conveniente la modifi cación del trata-

CAPÍTULO

319Lupus eritem

atoso sistémico

2731

miento como respuesta a estos cambios (está demostrado que 30 mg de prednisona al día por dos semanas previenen las exacerbaciones en pacientes con concentraciones crecientes de anti-DNA y descenso del complemento). Además, debido a la mayor prevalencia de ateroesclero-sis en el SLE, es recomendable seguir las recomendaciones del National Cholesterol Education Program para las pruebas y el tratamiento, lo cual incluye la califi cación del SLE como un factor de riesgo independiente, de un modo similar a la diabetes mellitus.

Lupus eritematoso sistémicoTRATAMIENTO

No se cuenta con curación para el SLE y las remisiones sostenidas completas son muy infrecuentes. Por tanto, el médico debe concen-trarse en reducir las exacerbaciones agudas, para más tarde diseñar estrategias de sostén destinadas a suprimir los síntomas lo más posi-ble y evitar el daño orgánico. Casi todos los pacientes se resignan a padecer algunos de los efectos adversos de los fármacos. La elección terapéutica depende de: 1) si las manifestaciones de la enfermedad

ponen en peligro la vida o pueden causar daño orgánico, lo cual justifica medidas terapéuticas agudas; 2) si las manifestaciones son potencialmente reversibles y 3) el mejor método para prevenir las complicaciones del SLE y su tratamiento. En el cuadro 319-5 se describen las diversas estrategias terapéuticas, las dosis y los efectos adversos.

TRATAMIENTO CONSERVADOR PARA LA ATENCIÓN DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO QUE NO ES POTENCIALMENTE LETAL En los pacientes con fatiga, dolor y autoanticuerpos de SLE pero sin daño orgánico importante, el objetivo terapéutico principal será suprimir los síntomas. Los fármacos más utilizados son los analgé-sicos y los antipalúdicos. Los NSAID son analgésicos-antiinflamato-rios de utilidad, sobre todo en caso de artritis y artralgias. Sin embargo, hoy día dos aspectos principales indican precaución con el empleo de los NSAID. En primer lugar, los pacientes con SLE en comparación con la población general tienen mayor riesgo de sufrir meningitis aséptica provocada por NSAID, elevación de las trans-aminasas séricas, hipertensión y disfunción renal. En segundo lugar, todos los NSAID, en particular los que inhiben de manera específica

ManifestacionesPrevalencia

(%)

Sistémicas: fatiga, malestar general, fiebre, anorexia, pérdida de peso

95

Musculoesqueléticas 95

Artralgias y mialgias 95

Poliartritis no erosiva 60

Deformidades de las manos 10

Miopatía y miositis 25/5

Necrosis isquémica de hueso 15

Cutáneas 80

Fotosensibilidad 70

Eritema malar 50

Úlceras bucales 40

Alopecia 40

Eritema discoide 20

Eritema por vasculitis 20

Otras (p. ej., urticaria, lupus cutáneo subagudo) 15

Hematológicas 85

Anemia (de enfermedades crónicas) 70

Leucopenia (<4 000/μl) 65

Linfopenia (<1 500/μl) 50

Trombocitopenia (<100 000/μl) 15

Linfadenopatía 15

Esplenomegalia 15

Anemia hemolítica 10

Neurológicas 60

Trastornos cognitivos 50

Trastornos emocionales 40

Cefalea 25

Convulsiones 20

CUADRO 319-4 Manifestaciones diseminadas del lupus eritematoso sistémico (SLE) y prevalencia durante su evolución*

ManifestacionesPrevalencia

(%)

Mononeuropatía y polineuropatía 15

Apoplejía, isquemia transitoria 10

Confusión aguda o trastornos del movimiento 2–5

Meningitis aséptica, mielopatía <1

Cardiopulmonares 60

Pleuritis, pericarditis, derrames 30–50

Miocarditis, endocarditis 10

Neumonitis por lupus 10

Arteriopatía coronaria 10

Fibrosis intersticial 5

Hipertensión pulmonar, ARDS, hemorragia <5

Síndrome de encogimiento pulmonar <5

Renales 30–50

Proteinuria >500 mg/24 h, cilindros celulares 30–50

Síndrome nefrótico 25

Nefropatía terminal 5–10

Digestivas 40

Inespecíficas (náusea, dolor leve, diarrea) 30

Enzimas hepáticas anormales 40

Vasculitis 5

Trombosis 15

Venosa 10

Arterial 5

Oculares 15

Síndrome de Sjögren 15

Conjuntivitis, epiescleritis 10

Vasculitis 5

* Los números indican el porcentaje de pacientes que padecen la manifestación en algún momento durante la evolución de la enfermedad.Abreviatura: ARDS, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (acute respiratory distress syndrome).

PARTE 15


2732

CUADRO 319-5 Fármacos para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (SLE)

Fármaco Intervalo de dosificación Interacciones farmacológicas Efectos adversos graves o frecuentes

NSAID, salicilatos (dos marcas comerciales de ácido acetilsalicílico apro-badas por la FDA para utilizarse en el SLE)

Suelen requerirse dosis hacia los límites superiores del intervalo recomendado

A2R/inhibidores de la ACE, glucocor-ticoides, fluconazol, metotrexato, tiazidas

NSAID; mayor frecuencia de meningitis aséptica, transamini-tis, disfunción renal, vasculitis de piel; toda la clase, sobre todo inhibidores específicos de la COX-2, pueden aumentar el riesgo de infarto del miocardio

Salicilatos; ototoxicidad, acúfenos

Ambos: complicaciones y síntomas del tubo digestivo, reac-ciones alérgicas, dermatitis, mareos, insuficiencia renal agu-da, edema, hipertensión

Glucocorticoides tópicos De potencia media para la cara; de potencia leve a elevada en otras zonas

Ninguna conocida Atrofia cutánea, dermatitis por contacto, foliculitis, hipopig-mentación, infecciones

Protectores solares tópi-cos

SPF 15 por lo menos; 30+ de preferencia

Ninguna conocida Dermatitis por contacto

Hidroxicloroquinaa (se puede añadir quinacrina o sustituirse)

200-400 mg c/24 h (100 mg/día)

Ninguna conocida Lesión retiniana, agranulocitosis, anemia aplásica, ataxia, miocardiopatía, mareos, miopatía, ototoxicidad, neuropatía periférica, pigmentación de la piel, convulsiones, trombocito-penia. El uso durante el embarazo es aceptable. Categoría D del embarazo. La quinacrina por lo general produce una coloración amarilla difusa de la piel

DHEA (dehidroepiandros-terona)

200 mg/día No se han dilucidado Acné, irregularidades menstruales, concentraciones séricas elevadas de testosterona

Metotrexato B (para dermatitis, artritis)

10-25 mg una vez por sema-na, ingeridos o SC, con ácido fólico; se disminuye la dosis si la CrCl <60 ml/min

Acitretina, leflunomida, NSAID y salicilatos, penicilinas, probenecid, sulfonamidas, trimetoprim

Anemia, supresión de la médula ósea, leucopenia, trombocito-penia, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, infecciones, neurotoxi-cidad, fibrosis pulmonar, neumonitis, dermatitis grave, convulsiones. Teratógeno. Categoría X del embarazo

Glucocorticoides, ingeri-dosa (varias marcas específicas están aproba-das por la FDA para utilizarse en el SLE)

Prednisona, prednisolona: 0.5-1 mg/kg/día en el SLE grave

0.07-0.3 mg/kg/día o cada tercer día en enfermedad más leve

A2R/antagonistas de la ACE, anti-arrítmicos clase III, β2, ciclosporina, NSAID y salicilatos, fenotiazinas, difenilhidantoína, quinolonas, rifam-picina, risperidona, tiazidas, sulfo-nilureas, warfarina

Infección, infección por VZV, hipertensión, hiperglucemia, hipopotasemia, acné, reacciones alérgicas, ansiedad, necrosis aséptica de hueso, cambios cushingoides, insuficiencia car-diaca congestiva, piel frágil, insomnio, irregularidades mens-truales, fluctuaciones del estado de ánimo, osteoporosis, psicosis

Metilprednisolona, succi-nato sódico, IVa (aproba-da para la nefritis lúpica)

Para la enfermedad grave, 1 g IV c/24 h durante 3 días

Igual que para glucocorticoides ingeridos

Igual que para los glucocorticoides ingeridos (si se utiliza de forma repetida); anafilaxia

Ciclofosfamidab,c IV 7-25 mg/kg cada mes × 6; considerar administración de mesna con la dosis

Alopurinol, supresores de médula ósea, factores estimulantes de colo-nia, doxorrubicina, rituximab, succi-nilcolina, zidovudina

Infección, infección por VZV, supresión de la médula ósea, leucopenia, anemia, trombocitopenia, cistitis hemorrágica (menos con administración IV), carcinoma de la vejiga, alope-cia, náusea, diarrea, malestar, cáncer, insuficiencia ovárica y testicular. Teratógeno. Categoría D del embarazo

Mofetilo de micofenolatob o ácido micofenólico

MMF: 2-3 g/día ingeridos; Máximo 1 g c/12 h si la CrCl <25 ml/min

MPA: 360-1 080 mg c/12 h. Precaución si la CrCl <25 ml/min

Aciclovir, antiácidos, azatioprina, resinas fijadoras de ácido biliar, ganciclovir, hierro, sales, probene-cid, anticonceptivos orales

Infecciones, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfoma, trastornos linfoproliferativos, cáncer, alopecia, tos, diarrea, fiebre, síntomas del tubo digestivo, cefalea, hipertensión, hipercolesterolemia, hipopotasemia, insomnio, edema periféri-co, transaminitis, temblor, exantema. Teratógeno. Categoría D del embarazo

Azatioprinab 2-3 mg/kg/día ingeridos; se disminuye la frecuencia de la dosis si la CrCl <50 ml/min

Inhibidores de la ACE, alopurinol, supresores de médula ósea, interfe-rones, mofetilo de micofenolato, rituximab, warfarina, zidovudina

Infecciones, infección por VZV, supresión de la médula ósea, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancreatitis, hepatotoxi-cidad, cáncer, alopecia, fiebre, enfermedad seudogripal, síntomas del tubo digestivo. El uso durante el embarazo es aceptable. Categoría D del embarazo.

Belimumab 10 mg/kg IV Semanas 0, 2, 4, luego mensual Reacciones a la infusión, alergia, probables infecciones

Rituximab (para casos resistentes a los fárma-cos previos)

375 mg/m2 c/sem. × 4 o 1 g c/2 sem. × 2

Ig IV Infección (incluso PML), reacciones a la infusión, cefalea, arritmias, respuestas alérgicas. Categoría C en embarazo

Belimumab 10 mg/kg IV Ig IV Infección

a Indica que el fármaco está aprobado para utilizarse en el SLE por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.b Indica que el medicamento se ha utilizado con glucocorticoides en los estudios que muestran eficacia.c Véase texto para régimen de dosis baja.Abreviaturas: A2R, receptor de la angiotensina 2 (angiotensin 2 receptor); ACE, enzima convertidora de angiotensina (angiotensin converting enzyme); CrCl, depuración de creatinina (creatinine clearance); COX-2, ciclooxigenasa 2; NSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; SPF, factor de protección solar (sun protection factor ); VZV, virus de varicela zoster (varicella-zoster virus ); IV, vía intravenosa.

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319Lupus eritem

atoso sistémico

2733

la ciclooxigenasa-2, incrementan el riesgo de infarto del miocardio. La administración de paracetamol para controlar el dolor es una medida adecuada, pero los NSAID son más eficaces en algunos pacientes y no se han documentado los riesgos relativos de los NSAID en comparación con el tratamiento basado en glucocorticoi-des a dosis bajas. Los antipalúdicos (hidroxicloroquina, cloroquina y quinacrina) a menudo reducen la dermatitis, la artritis y la fatiga. Un estudio con asignación al azar, prospectivo y comparado con placebo, demostró que la hidroxicloroquina reduce el número de exacerbaciones de la enfermedad. La hidroxicloroquina disminuye la acumulación del daño hístico con el tiempo. Debido a la toxicidad renal potencial, los pacientes que reciben antipalúdicos deben someterse a valoraciones oftalmológicas anuales. Un estudio pros-pectivo controlado con placebo sugiere que la administración de dehidroepiandrosterona puede reducir la actividad de la enferme-dad. Si la calidad de vida es inadecuada a pesar de estas medidas conservadoras, tal vez sea necesario el tratamiento con dosis bajas de glucocorticoides sistémicos. La dermatitis debe tratarse con fil-tros solares tópicos, antipalúdicos y glucocorticoides o tacrolimús tópicos o con ambos. Datos recientes sugieren que el mofetilo de micofenolato y el belimumab (agregado a tratamientos de fondo con glucocorticoides más antipalúdicos más inmunodepresor) reducen la actividad del trastorno en las manifestaciones no renales del SLE, por lo cual es razonable tener en cuenta estas intervencio-nes en pacientes con actividad persistente de la enfermedad a pesar de los tratamientos estándar. En estos sujetos, también pueden con-siderarse la azatioprina o el metotrexato (cuadro 319-5).

EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO POTENCIALMENTE LETAL: VARIEDADES PROLIFERATIVAS DE NEFRITIS POR LUPUS La base del tratamiento de cualquier manifestación del SLE potencialmente letal o que puede dañar un órgano, es la administración sistémica de glucocorticoides (0.5 a 1 mg/kg/día ingeridos o 1 000 mg de succi-nato sódico de metilprednisolona por vía intravenosa diariamente durante tres días seguidos de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente). La evidencia de que los glucocorticoides salvan la vida de estos pacientes deriva de estudios retrospectivos que se realiza-ron antes de la era de la diálisis; la supervivencia es bastante más prolongada en los individuos con glomerulonefritis proliferativa difusa que reciben dosis altas de glucocorticoides (40 a 60 mg de prednisona diariamente durante cuatro a seis meses) que en quienes reciben dosis menores. Hoy día, las dosis altas se utilizan durante un periodo breve; los estudios clínicos más recientes sobre las acciones realizadas ante un SLE agudo utilizan estas dosis durante cuatro a seis semanas. Más tarde, tales dosis se reducen de manera gradual pero con la máxima rapidez que permita la situación clínica, hasta obtener una dosis de sostén de 5 a 10 mg/día de prednisona o su equivalente o entre 10 y 20 mg cada tercer día. La mayoría de los pacientes con un episodio de lupus agudo necesita varios años de tratamiento de sostén con dosis reducidas de glucocorticoides, que pueden aumentarse para prevenir o tratar las exacerbaciones. No obstante, se recomienda disminuir de modo gradual los glucocorti-coides, puesto que casi siempre provocan efectos adversos graves (cuadro 319-5). Los estudios prospectivos con testigos sobre la nefritis activa por lupus demuestran que la administración de una dosis elevada de glucocorticoides (1 000 mg/día de metilprednisolo-na durante tres días) por vía intravenosa comparada con la inges-tión acorta varias semanas el tiempo que transcurre hasta lograr la mejoría máxima, pero de manera reciente dicho lapso se han torna-do similar. El método tradicional es comenzar el tratamiento del SLE potencialmente letal con bolos de glucocorticoides intraveno-sos en dosis altas, con base en los estudios sobre nefritis por lupus. Este sistema debe tener en cuenta una variedad de factores, como la presencia de otras enfermedades que se agravan con los glucocorti-coides (infección, hiperglucemia, hipertensión, osteoporosis y otras).

Los citotóxicos-inmunodepresores que se añaden a los glucocor-ticoides son recomendables para tratar el SLE importante. Casi todos los estudios comparativos prospectivos en este padecimiento que implican fármacos citotóxicos se han realizado en pacientes con

nefritis lúpica y siempre en combinación con glucocorticoides. Por ello, las siguientes recomendaciones son aplicables al tratamiento de la nefritis. Por tanto, las siguientes recomendaciones se aplican al tratamiento de la nefritis. Una elección aceptable para inducir la mejoría en pacientes graves es la ciclofosfamida (un fármaco alqui-lante) o mofetilo de micofenolato (un inhibidor linfocítico relativa-mente específico de la inosina monofosfatasa y, por tanto, de la síntesis de purina); es probable que la azatioprina (un análogo de la purina y antimetabolito para puntos específicos del ciclo celular) sea menos eficaz, pero puede usarse si no son tolerables o accesibles otros inmunodepresores. En personas cuya biopsia renal muestra ISN con enfermedad grado III o IV, las medidas terapéuticas tem-pranas con combinaciones de glucocorticoides y ciclofosfamida disminuyen la progresión a ESRD y mejoran la supervivencia; la diferencia se observa después de cinco años de tratamiento. Estudios de corto plazo con glucocorticoides más mofetilo de micofenolato (estudios con asignación al azar prospectivos de seis meses) mues-tran que este régimen es similar a la ciclofosfamida para inducir mejoría. Las comparaciones se complican por los efectos de la raza, ya que porcentajes más altos de personas de raza negra (y otros grupos étnicos no asiáticos ni caucásicos) responden al micofenola-to que a la ciclofosfamida, mientras que proporciones similares de caucásicos y asiáticos responden a ambos fármacos. Con respecto a la toxicidad, la diarrea es más frecuente con el micofenolato, mien-tras que infecciones herpéticas, amenorrea y leucopenia son más comunes con ciclofosfamida; las tasas de infecciones graves y muer-te son semejantes en algunos estudios, aunque en otros el micofeno-lato resulta menos tóxico que la ciclofosfamida. Las respuestas terapéuticas a la ciclofosfamida y al micofenolato comienzan des-pués de tres a 16 semanas de tratamiento, mientras que las reaccio-nes al glucocorticoide pueden comenzar en 24 h. Para el tratamiento de sostén, es probable que el micofenolato sea mejor que la azatioprina para prevenir las exacerbaciones y la progresión de la nefritis lúpica; cualquiera de esos fármacos es aceptable y ambos son más seguros que la ciclofosfamida. Si se usa ciclofosfami-da como régimen terapéutico de inducción, la dosis recomendada por los National Institutes of Health (NIH) (con base en estudios clínicos en esa institución) es de 500 a 750 mg/m2 por vía intrave-nosa cada mes por seis meses, seguida de tratamiento de apoyo con micofenolato o azatioprina ingerido. La incidencia de insuficiencia ovárica, un efecto frecuente de la ciclofosfamida, puede reducirse con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., leuprolida a razón de 3.75 mg por vía IM) antes de cada dosis men-sual de ciclofosfamida. Como esta última tiene muchos efectos adversos y casi siempre disgusta a los pacientes, se han valorado estrategias alternativas con dosis más bajas. Los estudios europeos muestran que la ciclofosfamida IV en dosis de 500 mg cada dos semanas por seis dosis (“dosis baja”) es tan eficaz como la dosis más alta recomendada administrada por un periodo más largo en el régimen de NIH (“dosis alta”). Todos los pacientes se mantuvieron con azatioprina después de completar el ciclo de ciclofosfamida. La vigilancia por 10 años no ha mostrado diferencias en los grupos con dosis alta y con dosis baja (muerte o ESRD en 9 a 20% de cada gru-po). La mayoría de los pacientes europeos era de raza blanca; no está claro si los datos se aplican a las poblaciones estadounidenses. Es improbable que los enfermos con concentraciones altas de creatini-na sérica (p. ej., ≥265 μmol/L [≥3 mg/100 ml]) de muchos meses de duración y calificaciones altas de cronicidad en la biopsia renal res-pondan a la inmunodepresión. En general, se considera mejor inducir la mejoría en un sujeto de raza negra o hispana con glo-merulonefritis proliferativa mediante micofenolato (2 a 3 g/día) que con ciclofosfamida, con la opción de cambiar si no se obtiene evi-dencia de respuesta después de tres a seis meses de tratamiento. Para personas caucásicas y asiáticos, es aceptable la inducción con mico-fenolato o con ciclofosfamida. Esta última puede suspenderse cuan-do está clara la mejoría; el número de exacerbaciones de SLE se reduce mediante tratamiento de sostén con micofenolato (1.5 a 2 g/día) o azatioprina (2 mg/kg/día). Tanto la ciclofosfamida como el micofenolato tienen potencial teratógeno; las pacientes deben sus-pender el fármaco al menos tres meses antes de embarazarse. Si se

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usa azatioprina para la inducción o el tratamiento de apoyo, es posi-ble hacer la detección de deficiencia homocigótica de la enzima TMPT (necesaria para el metabolismo del producto 6-mercaptopu-rina de azatioprina), ya que tienen mayor riesgo de depresión de la médula ósea.

Luego de uno o dos años de vigilancia, se observa una mejoría adecuada en ~80% de los pacientes con nefritis por lupus que reci-ben ciclofosfamida o micofenolato. Sin embargo, al menos 50% de estos individuos tiene exacerbaciones de nefritis en los cinco años siguientes y es necesario repetir el tratamiento; es más probable que estos enfermos evolucionen a la ESRD. El resultado a largo plazo de la nefritis por lupus con la mayoría de las intervenciones es mejor en personas caucásicas que en las de raza negra. El clorambucilo es un fármaco alquilante que puede sustituir a la ciclofosfamida; el riesgo de depresión medular irreversible es mayor con este fármaco. Tal vez el metotrexato (antagonista del ácido folínico) tenga sitio en el tratamiento de la artritis y la dermatitis, pero no en el de la nefri-tis ni en otra forma de la enfermedad que ponga en peligro la vida. Pequeños estudios controlados (en Asia) de leflunomida, un anta-gonista de la pirimidina relativamente específico para los linfocitos autorizado para uso en la artritis reumatoide, sugieren que puede suprimir la actividad de la enfermedad en algunos pacientes con SLE. Algunos médicos usan la ciclofosfamida y el tracrolimús, que impiden la síntesis de IL-2 y las funciones de los linfocitos T, de manera particular para la nefritis membranosa por lupus. Como tienen efectos tóxicos renales, pero poca toxicidad medular, el autor los utiliza sólo por periodos de unos cuantos meses en pacientes con citopenias del SLE resistentes a esteroides o en quienes no respon-den a los esteroides y que generan mielodepresión con fármacos citotóxicos estándar.

El uso de fármacos biológicos dirigidos contra los linfocitos B para el SLE activo es tema de estudio intensivo. Existe controversia sobre el uso de anti-CD20 (rituximab), sobre todo en aquéllos con SLE resistente a los tratamientos combinados más usuales descritos antes. Varios estudios abiertos mostraron eficacia en la mayoría de estos pacientes, tanto en nefritis como en lupus no renal. Sin embar-go, estudios recientes con asignación al azar controlados con place-bo no mostraron una diferencia entre el anti-CD20 y el placebo cuando se agregó a los tratamientos combinados estándar. En con-traste, estudios recientes con anti-BLyS (belimumab, dirigido contra el ligando del receptor BLyS/BAFF en los linfocitos B, que induce la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B hasta células plasmáticas) mostraron una mejoría pequeña, aunque importante, en la supresión de la actividad de la enfermedad en comparación con el placebo cuando se agregó a los tratamientos combinados estándar. La FDA de Estados Unidos aprobó el belimumab para el tratamiento del SLE, aunque éste no se ha estudiado en la nefritis activa ni en el lupus del sistema nervioso central.

Es importante hacer notar que se dispone de escasos estudios con asignación al azar, comparativos y prospectivos sobre cualquier fármaco en el SLE potencialmente letal que no incluya nefritis. Por consiguiente, el uso de glucocorticoides más ciclofosfamida o mico-fenolato en otros trastornos en potencia letales se basa en los estu-dios realizados en personas con nefritis.

SITUACIONES ESPECIALES EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO QUE PUEDEN REQUERIR DE TRATAMIENTOS ADICIONALES O DISTINTOS Nefritis lúpica semilunar La presencia de modalidades semilunares celulares o fibróticas en los glomérulos con glomerulo-nefritis proliferativa (INS-IVG) indica un peor pronóstico que en pacientes sin esta característica. Hay unos cuantos estudios prospec-tivos grandes con testigos que muestran la eficacia de ciclofosfamida, micofenolato o ciclosporina en tales casos. Hoy día, la mayoría de las autoridades recomienda como tratamiento de inducción preferible la ciclofosfamida en la dosis alta recomendada por NIH o dosis altas de micofenolato, además de los glucocorticoides.

Nefritis membranosa del lupus La mayoría de los pacientes con SLE y nefritis membranosa (INS-V) también tienen cambios prolife-rativos y deben recibir tratamiento para la enfermedad proliferativa.

Sin embargo, algunos tienen cambios membranosos puros. El trata-miento para este grupo está menos definido; estudios prospectivos con testigos recientes sugieren que los glucocorticoides en días alter-nos más ciclofosfamida o micofenolato o ciclosporina son eficaces en la mayoría de los individuos para disminuir la proteinuria; la contro-versia es mayor sobre si conservan la función renal a largo plazo.

Embarazo y lupus La tasa de fertilidad en los varones y mujeres con SLE es probablemente normal. Sin embargo, la tasa de abortos es mayor (del doble o triple) en las mujeres con SLE. Asimismo, la muerte fetal es más grande en las madres con una gran actividad del lupus, anticuerpos antifosfolípidos o nefritis. La actividad de la enfermedad se puede suprimir con glucocorticoides por vía sistémi-ca. Existe una enzima placentaria llamada 11-β-deshidrogenasa 2 que desactiva a los glucocorticoides; es más eficaz para desactivar a la prednisona y la prednisolona que los glucocorticoides fluorados dexametasona y betametasona. La FDA clasifica los glucocorticoi-des como fármaco categoría A durante el embarazo (sin evidencia de efecto teratógeno en estudios en seres humanos); la ciclosporina, el tacrolimús y el rituximab se agrupan en la categoría C (puede ser teratógeno en animales, pero no hay evidencia adecuada en seres humanos); la azatioprina, la hidroxicloroquina, el mofetilo de mico-fenolato y la ciclofosfamida son categoría D (hay evidencia de efecto teratógeno en seres humanos, pero los beneficios podrían rebasar los riesgos en ciertas situaciones) y el metotrexato es categoría X (los riesgos rebasan los beneficios). Por tanto, el SLE en las embarazadas debe controlarse con prednisona y prednisolona en las dosis más bajas eficaces y por el menor tiempo posible. Los efectos adversos de la exposición prenatal a los glucocorticoides (sobre todo betameta-sona) para los descendientes incluyen peso bajo al nacer, anomalías en el desarrollo del SNC y tendencia al síndrome metabólico en la edad adulta. Es probable que cada uno de estos glucocorticoides e inmunodepresores llegue a la leche materna, al menos en concen-traciones bajas; las pacientes deben considerar no amamantar si necesitan tratamiento para el LSE. En personas con lupus y aPL (al menos en dos ocasiones) y pérdidas fetales previas, estudios pros-pectivos con testigos mostraron que el tratamiento con heparina (casi siempre de bajo peso molecular) más dosis bajas de ácido ace-tilsalicílico aumenta de forma notable la proporción de nacidos vivos. Sin embargo, un estudio prospectivo reciente no mostró dife-rencias en los resultados fetales entre mujeres que tomaron ácido acetilsalicílico comparadas con las que usaron este fármaco más heparina de bajo peso molecular. Un posible problema adicional para el feto es la presencia de anticuerpos anti-Ro, a veces relaciona-dos con lupus neonatal que consiste en exantema y bloqueo cardia-co congénito. Este último puede poner en peligro la vida; por consiguiente, la presencia de anticuerpos anti-Ro requiere vigilancia constante de la frecuencia cardiaca fetal, con intervención pronta (parto, de ser posible) en caso de sufrimiento fetal. Hasta ahora, no han tenido éxito los tratamientos maternos para revertir el bloqueo cardiaco establecido en el feto, recién nacido o lactante (aparte de la colocación de un marcapasos). Las mujeres con SLE casi siempre toleran bien el embarazo sin exacerbaciones. No obstante, un núme-ro pequeño genera episodios intensos agudos que requieren gluco-corticoides abundantes o un parto prematuro. El resultado materno es más desfavorable en las mujeres con nefritis activa o lesión orgá-nica irreversible de riñones, cerebro o corazón.

Lupus y síndrome de anticuerpos antifosfolípido (cap. 20) Los pacientes con SLE que tienen coagulación sanguínea venosa o arte-rial o abortos espontáneos repetidos o ambos casos a la vez y que presentan por lo menos dos pruebas positivas para aPL, tienen sín-drome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) y habrán de tratarse mediante esquemas terapéuticos anticoagulantes prolongados. Resulta recomendable una Razón Internacional Normalizada (INR, International Normalized Ratio) elegida como objetivo de 2.0 a 2.5 en pacientes con un episodio de coagulación venosa; se recomienda una INR de 3.0 a 3.5 en pacientes con coágulos recurrentes o coagu-lación arterial, sobre todo a nivel del sistema nervioso central. Las recomendaciones se basan en estudios retrospectivos y prospectivos

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de los episodios de coagulación después de las medidas terapéuticas y efectos adversos por el tratamiento anticoagulante.

Crisis trombótica microvascular (púrpura trombocitopénica trombó-tica, síndrome hemolítico-urémico) Este síndrome caracterizado por hemólisis, trombocitopenia y trombosis microvascular en riño-nes, cerebro y otros tejidos tiene una tasa elevada de mortalidad y es más frecuente en personas jóvenes con nefritis por lupus. Los análi-sis de laboratorio de mayor utilidad son la identificación de esquis-tocitos en los frotis de sangre periférica, la concentración sérica alta de deshidrogenasa láctica y anticuerpos contra ADAMS13. El inter-cambio de plasma o la plasmaféresis salvan la vida de estos enfer-mos; no hay pruebas sobre la eficacia de los glucocorticoides ni de los citotóxicos.

Dermatitis por lupus Los pacientes con cualquier variedad de der-matitis por lupus deben llevar al mínimo su exposición a la luz ultravioleta, lo cual se logra vistiendo ropa adecuada y bloqueadores solares con un factor protector mínimo de 15. Los glucocorticoides y antipalúdicos (como hidroxicloroquina) tópicos son bastante efi-caces para reducir las lesiones en la mayoría de los pacientes y son relativamente inocuos. El tratamiento general con ácido retinoico es una medida de utilidad en sujetos con mejoría inadecuada tras el uso de glucocorticoides tópicos y antipalúdicos; los efectos adversos pueden ser graves (en particular las anomalías fetales) y hay reque-rimientos de notificación estrictos para su empleo en Estados Unidos. Las dermatitis extensas, pruriginosas, ampollosas o ulcera-tivas casi siempre mejoran de inmediato al aplicar glucocorticoides por vía sistémica; no obstante, al reducir la dosis, las lesiones a menudo se exacerban, lo cual obliga a administrar otro fármaco como hidroxicloroquina, retinoides o algún citotóxico, como meto-trexato o azatioprina. Se han publicado algunos casos de dermatitis por lupus resistente al tratamiento que mejora con tacrolimús tópi-co (debe tenerse precaución debido al posible aumento del riesgo de sufrir neoplasias) o dapsona o talidomida por vía sistémica (el gran peligro que representa la talidomida para el feto obliga a pedir auto-rización y supervisión del fabricante).

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO Para prevenir las complicaciones del SLE, se deben aplicar las vacunas correspondientes (se ha estu-diado la administración de vacuna neumocócica y contra la gripe en los pacientes con SLE; las exacerbaciones son similares a las de los individuos que reciben placebo) y suprimir las infecciones urinarias recurrentes. Además, se deben iniciar las estrategias destinadas a prevenir la osteoporosis en la mayoría de los pacientes que necesitan glucocorticoides por tiempo prolongado o que tienen factores pre-disponentes. También es importante controlar la hipertensión y prevenir la ateroesclerosis, vigilar y corregir las dislipidemias, tratar la hiperglucemia y reducir la obesidad.

TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES Se conocen estudios en curso acerca de los tratamientos experimentales muy dirigidos para SLE. Los objetivos terapéuticos incluyen: 1) linfocitos B activados con anti-BLyS o TACI-Ig: 2) inhibición del IFN-α; 3) impedir la coactivación de la segunda señal para célula B/T con CTLA-Ig, y 4) inhibición de la activación inmunitaria innata mediante TLR7 o TLR7 y 9 e induc-ción de los linfocitos T reguladores con péptidos de inmunoglobuli-nas o autoantígenos. Nuevos estudios han utilizado inmunodepresión aguda con ciclofosfamida en dosis elevadas más esquemas terapéuti-cos antilinfocitos T, con trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo como último recurso para el tratamiento del SLE grave y resistente. Un informe reciente demostró una tasa de mortalidad estimada a más de cinco años de 15% y una remisión prolongada en 50%. Es de esperar que en la próxima edición de esta obra, se reco-mienden métodos más eficaces y menos tóxicos para el tratamiento del SLE con base en algunas de tales estrategias.

RESULTADOS CLÍNICOS, PRONÓSTICO Y SUPERVIVENCIA La supervivencia en pacientes con SLE en Estados Unidos, Canadá, Europa y China es de aproximadamente 95% a cinco años, 90% a 10 años y 78% a 20 años. En Estados Unidos, los afroestadounidenses y los

hispanoestadounidenses con herencia mestiza tienen un peor pronósti-co que los caucásicos, en tanto que los africanos que viven en África y los hispanoestadounidenses de origen puertorriqueño no lo tienen. Se desconoce la importancia relativa de las mezclas de genes y las diferen-cias del entorno que contribuyen a las diferencias étnicas. Un pronóstico desfavorable (~50% de mortalidad en 10 años) en la mayoría de las series se vincula (al momento del diagnóstico) con elevadas concentra-ciones de creatinina sérica (>124 μmol/L [>1.4 mg/100 ml]), hiperten-sión, síndrome nefrótico (excreción de proteína en orina de 24 h >2.6 g), anemia (hemoglobina <124 g/L [<12.4 g/100 ml]), hipoalbuminemia, hipocomplementemia, aPL, género sexual masculino y grupo étnico (afroamericanos, hispanoamericanos y de ascendencia mestiza). Los datos relacionados con los resultados clínicos en los pacientes con SLE sometidos a trasplante renal muestran resultados combinados. Algunas series refi eren un incremento de dos tantos en el rechazo de injerto en comparación con los pacientes con otras causas de nefropatía en etapa terminal (ESRD), en tanto que otros no muestran diferencias. La super-

vivencia global de los enfermos es equiparable (85% a los dos años). La nefritis lúpica se presenta en casi 10% de los riñones trasplantados. La invalidez en pacientes con SLE es común y se

debe principalmente a fatiga crónica, artritis y dolor, lo mismo que a nefropatía. Hasta 25% de los enfermos puede experimentar remisiones, a veces por pocos años, aunque raras veces permanentes. Las causas principales de muerte en el primer decenio de la enfermedad son activi-dad de la enfermedad sistémica, insufi ciencia renal e infecciones; des-pués, episodios tromboembólicos que se tornan en causas de mortalidad de frecuencia creciente.

LUPUS FARMACOLÓGICOSe trata de un síndrome de ANA positivo que se acompaña de fi ebre, malestar general, artritis o artralgias o mialgias intensas, serositis, erite-ma o cualquier combinación de éstas. Este síndrome comienza durante el tratamiento con algunos fármacos y sustancias biológicas; predomina en individuos de raza blanca, es menos común en mujeres que el SLE, rara vez daña los riñones o el encéfalo, poquísimas veces conlleva anti-dsDNA, a menudo se relaciona con anticuerpos contra las histonas y suele desaparecer en un lapso de algunas semanas después de suspender el medicamento causal. La lista de fármacos que pueden originar este síndrome es extensa. Algunos de los más comunes son los antiarrítmi-cos procainamida, disopiramida y propafenona; los antihipertensivos hidralazina, varios inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi-na y los antagonistas adrenérgicos β; el antitiroideo propiltiouracilo; los antipsicóticos cloropromazina y litio; los anticonvulsivos carbamazepi-na y fenilhidantoína; los antimicrobianos isoniazida, minociclina y macrodantina; el antirreumático sulfasalazina; el diurético hidrocloro-tiazida; los antihiperlipidémicos lovastatina y simvastatina; así como los interferones biológicos y los inhibidores del factor de necrosis tumoral. Por lo general, los ANA preceden a los síntomas, pero muchos de los fármacos antes mencionados inducen la formación de ANA en pacien-tes que jamás manifi estan síntomas de lupus farmacológico. Conviene realizar un análisis de ANA a la primera indicación o síntoma sugerente y utilizar los resultados de la prueba para decidir si se debe suspender el fármaco sospechoso.


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para después disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la infl amación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las arti-culaciones, que dura más de una hora y que desaparece con la actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Los datos iniciales de la afectación articu-lar pueden ser: monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el comienzo, en algunos sujetos con artritis infl amatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones y escasas manifestaciones características como para clasifi car el cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis infl amatoria indiferencia-da. Las personas con esta variante de la enfermedad que muy probable-mente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifi ca el factor reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero o anti-cuerpos anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpophalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fi g. 321-1). En la enfermedad, también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interpha-langeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo defi nitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones fl exo-res, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y haga que los dedos asuman posturas de contrac-tura. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con fl exión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), fl exión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los tendones, cáp-sula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La infl amación de la apófi sis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubi-tal anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano” de la apófi sis estiloides de ese hueso. A pesar de que la afectación de la articulación metatarsofalángica (MTP, metatarsophalangeal joint) cons-tituye una manifestación temprana de la enfermedad en los pies, por lo regular el tarso y las zonas mesotarsianas son afectadas en etapa ulterior del trastorno y suelen predisponer a la aparición de pie plano valgo. Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, sue-len alterarse ya en la fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.

La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y dis-función neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vérte-bras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad

CAP ÍTULO 321Artritis reumatoideAnkoor ShahE. William St. Clair

INTRODUCCIÓNLa artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad infl amatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y periférica. Constituye la modalidad más frecuen-te entre las artritis infl amatorias crónicas y suele ocasionar daño articu-lar y discapacidad física. Se trata de un trastorno de orden general (sistémico) y por ello la RA puede acompañarse de diversas manifesta-ciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas.

Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas contemporáneos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Hoy día, se acepta que los anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP, antibodies to cyclic citrullinated peptides) constituyen un biomarcador útil de importancia diagnóstica y pronóstica. Los progresos en ecografía y resonancia magnética han ampliado la capacidad del clínico para detectar infl amación y destrucción articulares en la RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han evolucionado de modo importante, con la identifi cación de nuevos genes vinculados con la entidad patológica y la identifi cación de vías moleculares en la patogenia. Se ha apreciado la importancia relativa de los mecanismos mencionados, con los benefi -cios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos altamente individualizados. A pesar de los progresos comentados, los conocimien-tos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y la prevención.

En los últimos 20 años, se han sucedido mejorías notables en los pun-tos fi nales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia cada vez menor de las descripciones históricas de artritis invalidante; gran parte de los avances se puede atribuir a los mayores recursos terapéuticos y la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modifi caciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de aten-ción primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis infl amatoria a un especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.

MANIFESTACIONES CLÍNICASLa incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años de edad,

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321Artritis reum

atoide

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progresiva de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La preva-lencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 325), la artritis reumatoide no altera las columnas torácica y lum-bar, excepto en circunstancias muy raras. Las anomalías radiográfi cas de la articulación temporomandibular surgen con frecuencia en personas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas importantes o defi ciencias funcionales.

Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de infl amación articular (fi g. 321-2) aparecen manifestaciones extraarticulares. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos sub-cutáneos, síndrome de Sjögren secundario, nódulos pulmonares y ane-mia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia y la intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticula-res, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.

En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las caracte-rísticas sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reuma-toide.

■ SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

Los signos y los síntomas de este tipo incluyen adelgazamiento, fi ebre, fatiga, malestar general, depresión y en los casos más graves, caquexia; éstos casi siempre refl ejan un grado intenso de infl amación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por lo regular, la pre-sencia de fi ebre >38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase más adelante) o infección.

■ NÓDULOS

En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo compartido vinculado con la enfermedad (véase más adelante), presen-cia del factor reumatoide en suero (positividad) y signos radiográfi cos de erosiones articulares. Los nódulos, al ser palpados, tienen consistencia fi rme y no son dolorosos; están adheridos al periostio, a tendones o bol-sas sinoviales y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo, prominencias sacras y tendón de

Aquiles; también pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.

■ SÍNDROME DE SJÖGREN

El síndrome secundario de Sjögren (cap. 324) se defi ne por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras con-juntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren.

■ MANIFESTACIONES PULMONARES

La afectación de pleuras, que constituye la manifestación pulmonar más común de RA, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derrame pleural tiende a ser exudativo y en él hay cantidades mayores de monocitos y neutrófi los. La variante neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung disease) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y falta progre-siva de aire (disnea). El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de CT de alta resolución del tórax. En las pruebas de función pulmonar, se advierte un perfi l restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con un decremento en la capacidad de difu-sión del monóxido de carbono (DlCO). La presencia de ILD conlleva un mal pronóstico. El pronóstico no es tan insatisfactorio como el de la fi brosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) por-que la ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de manera más favo-rable que la ILD idiopática, a los inmunodepresores (cap. 261). Los nódulos pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros signos pulmonares menos habituales inclu-yen bronquiolitis y bronquiectasias.

■ MANIFESTACIONES CARDIACAS

La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de los sujetos con RA aparecen manifestaciones clí-nicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en 50% de estos pacientes, por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. La miocardiopatía, que constituye otra manifestación clínicamente importante de RA, pue-de ser consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Asimismo, dicha alte-ración puede ser subclínica y se identifi ca sólo por ecocardiografía o imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del corazón. En contadas ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infi ltrado por amiloide. El refl ujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la población general.

■ VASCULITIS

La vasculitis reumatoide (cap. 326) aparece más a menudo en sujetos con enfermedad de vieja fecha, positividad de factor reumatoide en sue-ro e hipocomplementemia; la incidencia global es muy infrecuente y se observa en 1% de los casos, pero no más. Los signos cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticu-lar y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades infe-riores. Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insufi ciencia venosa, se pueden tratar con buenos resultados con inmunodepresores (que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por injertos de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensorimo-toras, como la mononeuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.

■ MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS

En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y constituye la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde al de la infl amación y también se relaciona con las concen-traciones séricas de proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y velo-cidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque se trata de

Figura 321-1 Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalán-gicas proximales en la artritis reumatoide. (Cortesía del American College of Rheumatology Image Bank.)

PARTE 15


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un reactivo de fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.

El síndrome de Felty se defi ne por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes, aun-que la incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia tera-péutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, este síndrome afecta a sujetos de raza blanca en las etapas tardías de la RA grave. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (T-LGL, T cell large granu-lar lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con RA. La T-LGL se caracteriza por una proli-feración clonal crónica inconstante de células LGL, lo cual ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el sín-drome de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera temprana en la evo-lución de RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo regular proviene de la farmacoterapia.

■ LINFOMA

Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en com-paración con lo observado en la población general. El tipo histopatoló-gico más común de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes. El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patológica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.

■ ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES

Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad

del trastorno. Es importante mencionarlos porque modifi can el trata-miento de la enfermedad crónica.

Enfermedades cardiovasculares

La causa más frecuente de muerte en individuos con RA son las enfer-medades cardiovasculares. La incidencia de arteriopatía coronaria y de ateroesclerosis carotídea es mayor en las personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los tradicionales factores de riesgo cardiaco, como hipertensión, obesi-dad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insufi cien-cia congestiva cardiaca (que incluye la disfunción sistólica y la diastólica) aparece con una frecuencia dos veces mayor, aproximadamente, en per-sonas con RA que en la población general. La presencia de concentra-ciones mayores de marcadores infl amatorios séricos al parecer confi ere mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha población.

Osteoporosis

La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la pobla-ción de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de 20 a 30%. El “entorno” infl amatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al activar los osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores, como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad prove-niente de la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fractu-ras de la articulación coxofemoral en los individuos con RA y éstas constituyen elementos anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de mortalidad en dicha enfermedad.

Oculares: queratoconjuntivitis seca, epiescleritis, escleritisNeurológica: mielopatía cervical

Hematológicas: anemia de enfermedades crónicas, neutropenia, esplenomegalia, síndrome de Felty, leucemia de linfocitos granulares grandes, linfoma

Digestivas: vasculitis

Óseas: osteoporosis

Bucales: xerostomía, periodontitis

Endocrinas: hipoandrogenismo

Cutáneas: nódulos reumatoides, púrpura y piodermia gangrenosa

Pulmonares: derrames pleurales, nódulos pulmonares, neumopatía intersticial, vasculitis pulmonar, neumonía “organizada”

Cardiacas: pericarditis, cardiopatía isquémica, miocarditis, miocardiopatía, arritmias e insuficiencia mitral

Renales: nefropatía membranosa, amiloidosis secundaria

Figura 321-2 Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.

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atoide

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Hipoandrogenismo

Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen meno-res concentraciones séricas medias de testosterona, hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydro-epiandrosterone) en comparación con las poblaciones testigo. Por todo ello, se ha planteado la hipótesis de que el hipoandrogenismo tal vez inter-venga en la patogenia de la RA o surja como consecuencia de la respuesta infl amatoria crónica. Algunos estudios sugieren que las mayores concen-traciones de testosterona brindan moderada protección contra RA en varones jóvenes. La idea de que las menores concentraciones séricas de testosterona que surgen con RA provienen del estado infl amatorio cróni-co, fue consecuencia de observaciones de que la mejoría clínica después del tratamiento logrado guarda relación con un incremento de las con-centraciones séricas de testosterona. Desde la perspectiva clínica, es importante percatarse que los sujetos que reciben por largo tiempo gluco-corticoides pueden mostrar hipoandrogenismo, proveniente de la inhibi-ción de la secreción de LH y la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) de la hipófi sis. Los valores menores de tes-tosterona pueden ocasionar osteoporosis, razón por la cual varones con dichas concentraciones por debajo de los límites fi siológicos, pueden ser elegibles para recibir tratamiento de sustitución de andrógenos.

EPIDEMIOLOGÍALa artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la incidencia global de RA en tanto que no ha cambiado la prevalencia, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA varían con la localización geográfi ca, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un país (fi g. 321-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yaki-ma, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indi-can tasas de prevalencia de RA menores, en límites de 0.2 a 0.4%.

A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la artritis reumatoide (RA) afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de artritis reumatoide en algunos países de Latino-américa y África indican un predominio todavía mayor de la enferme-dad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno en la patoge-

nia de la enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la participa-ción de los estrógenos para intensifi car la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el estrógeno estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), una citocina importante en la patogenia de la RA.

CONSIDERACIONES GENÉTICASDurante más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición de artritis reumatoide y también a su intensi-dad. La posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la pobla-ción general. Sin embargo, subsiste alguna incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. Los estudios en gemelos han señalado que los factores genéticos tal vez expliquen incluso 60% de la frecuencia de RA, pero la estimación más frecuente la sitúan en límites de 10 a 25%. El cálculo de la infl uencia genética puede variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno.

Los alelos que confi eren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Se ha calculado que 33% del riesgo genético de RA se encuentra en el interior de dicho locus. Gran parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLA-DRB1 que codifi ca la molécula en la cadena β de MHCII. Los alelos de HLA-DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuen-cia de aminoácidos en posiciones 70-74 en las terceras regiones hiperva-riables de la cadena de HLA-DRβ, llamados epítopo compartido (SE, shared epitope). La persona que porta los alelos SE genera anticuerpos contra CCP y muestra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA-DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tan-to que en otros el riesgo es más moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia de artritis reumatoide al parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de Euro-pa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE *0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predo-minantes en dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enfer-medad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en que la prevalencia de RA puede alcanzar

Estados Unidos0.7-1.3%

Brasil:0.4-1.4%

Jamaica:1.9-2.2%

Antepasados europeos:

Antepasados asiáticos:

HLA-DRB1:

HLA-DRB1:

PTPN22: europeos

PADI4CD244

STAT 4: estadounidensesTNFAIP3: estadounidensesTRAFI/CF: estadounidensesCTLA-4: europeos

Otros:CD40

*0401*0404*0301*0101

*0401 (este de Asia)*0405*0901 (japoneses, malasios y coreanos)

Reino Unido:08-1.1%

Sudáfrica:2.5-3.6%

Lesotho:1.7-4.5%

Arabia Saudita:0.1-0.2%

Java:0.1-0.2%

Liberia:2-3%

Noruega: 0.4%

España:0.2-0.8%

Grecia:0.3-1%

Bulgaria:02-0.6%

Irak:0.4-1.5% India:

0.1-0.4% Japón:0.2-0.3%

Hong Kong:0.1-0.5%

Figura 321-3 Tasas de prevalencia global de artritis reumatoide (RA) con “vínculos” genéticos. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos relacionados con RA. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB1

aparecen de forma global, pero algunos alelos se han vinculado con RA únicamente en algunos grupos étnicos.

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7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confi eren dichos alelos SE es menor en afroestadounidenses e hispanoestadouni-denses que en personas con antepasados europeos.

Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic-wide association studies) han permitido la identifi cación de algunos genes sin relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de pade-cer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfi smos de un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Dentro del genoma humano, se identifi can unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifi can sólo las variantes frecuentes, en particular aquéllas cuya frecuencia es >5% en la población general.

De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no per-tenecen a MHC identifi cados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño en tal variable (riesgo); también contribuyen al ries-go de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como la diabe-tes mellitus tipo 1, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple. En segundo lugar, muchas de las relaciones o vínculos se han descrito en sujetos con enfermedad que muestra anticuerpos contra CCP. En tercer lugar, hay variación de los alelos de riesgo, entre grupos étnicos. En cuarto lugar los loci de riesgo están más bien en genes que codifi can proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria, como sería la vía de señalización del intensifi cador de cadena ligera κ-factor nuclear de linfocitos B activados (NF-κB, nuclear factor κB). Sin embargo, los alelos de riesgo identifi cados por medio de GWAS hoy día sólo abarcan, en promedio, 5% del riesgo genético y ello sugiere que tal vez existan variantes raras u otras clases de variantes de DNA, como las que incluyen el número de copias, que contribuyan en grado notable al modelo global de riesgo.

Entre los mejores ejemplos de los genes no vinculados con MHC que contribuyen al riesgo de RA está el gen que codifi ca la proteína del no receptor 22 de la tirosina fosfatasa (PTPN22, protein tyrosine phosphata-se non-receptor 22); el gen en cuestión muestra una frecuencia variable en enfermos provenientes de partes diferentes de Europa (p. ej., 3 a 10%), pero no se le detecta en individuos con antepasados del este de Asia. El PTPN22 codifi ca la tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de las células T y B. La herencia del alelo de riesgo de PTPN22 genera una ganancia de función en la proteína que, según algu-nas hipótesis, origina la selección anormal de linfocitos T y B autorreac-tivos. En la artritis reumatoide, portar la variante PTPN22 al parecer se vincula de manera exclusiva con una enfermedad con anticuerpos con-tra CCP positivos. El gen de la peptidilarginina desiminasa tipo IV (PADI4, peptidyl arginine deaminase type IV) es otro alelo de riesgo que codifi ca una enzima que interviene en la conversión de arginina en citrulina y, según algunos autores, interviene de manera defi nitiva en la generación de anticuerpos contra antígenos citrulinados. El polimorfi s-mo de PADI4 se ha vinculado sólo con RA en poblaciones asiáticas. Se han identifi cado otros SNP vinculados con RA en los genes del trans-ductor de señales y el activador de transcripción 4 (STAT4), CD244 (receptor 2B4 de células citolíticas naturales), la proteína similar al receptor Fc (FCLR3), la proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF) α (TNF-AIP3, tumor necrosis factor alpha-induced pro-tein 3) y el factor 1 asociado al receptor de TNF (TRAF1, tumor necrosis factor receptor-associated factor 1). Los genes mencionados codifi can proteínas que intervienen de diversa forma en el envío de señales de linfocitos B y T.

FACTORES AMBIENTALESAdemás de la predisposición genética, se ha dicho que diversos factores ambientales intervienen en la patogenia de RA; el más “duplicable” de tales vínculos es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y de caso-testigos han demostrado que el tabaquismo confi ere un riesgo relativo de que surja RA, de 1.5 a 3.5. El gemelo que fuma presentará un riesgo nota-blemente mayor de tener RA que su otro gemelo monocigoto, en teoría con el mismo riesgo genético, pero que no fuma. Como dato interesante, el riesgo proveniente del tabaquismo se vincula casi de manera exclusiva con la enfermedad con anticuerpos RF positivos y contra CCP.

Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva cau-sas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero

de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distri-bución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vincula-ción frecuente con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Datos de análisis de sangre y líquido sino-vial han sugerido también un vínculo posible con la infección por mico-plasma y parvovirus B19. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son circunstanciales y por ello ha sido posible achacar directamente a la infección como causa de la artritis reumatoide.

ESTUDIO HISTOPATOLÓGICOLa artritis reumatoide afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso sub-yacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superfi cies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fi na de tejido conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superfi cies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófa-gos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fi broblastos). Los fi broblastos sinoviales constituyen los componentes más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágeno, fi bronectina y laminina, así como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafi ltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos cons-titutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un gluco-saminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superfi cie del cartílago articular.

Los signos patológicos defi nitorios de la artritis reumatoide son la infl amación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamiento del cartílago articular. La infl amación crónica oca-siona hiperplasia de la sinovial y la formación del pannus, que es una membrana engrosada hecha de tejido fi brovascular reactivo a la granu-lación que invade el cartílago y el hueso subyacentes. La caderina-11 (molécula organizadora principal de la membrana sinovial) confi ere la naturaleza invasora de los sinoviocitos similares a fi broblastos que cons-tituyen el tipo de células más abundante en el pannus. El infi ltrado de células infl amatorias está compuesto de seis tipos de células, como míni-mo: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, células cebadas y unos cuantos granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de la infi l-tración y otras células explican el resto. La organización topográfi ca de las células mencionadas es compleja y varía de uno a otro pacientes con RA. Muy a menudo, los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes” hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de orga-nización, como folículos linfoides y estructuras similares a centros ger-minales. Los factores de crecimiento secretados por fi broblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos nue-vos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infi ltrantes y el tejido sinovial en expansión.

El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifi -ca por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de pannus y hueso y al fi nal formará lagunas de resorción. Las lesiones mencionadas se localizan de manera típica en el sitio en que la membra-na sinovial se inserta en la superfi cie perióstica en los bordes de los hue-sos cercanos al reborde de cartílago articular y en los sitios de fi jación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica porqué las erosiones en huesos suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yuxtapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con infl ama-ción activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las tra-

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321Artritis reum

atoide

2743

béculas óseas, en las metáfi sis de huesos y posiblemente es consecuencia de infl amación de la cavidad de la médula ósea. Las lesiones en cuestión se identifi can en las MRI, en las cuales se manifi estan en la forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones infl a-madas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua y poca grasa y son compatibles con tejido infl amatorio fuertemen-te vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.

La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es rela-tivamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana sinovial infl amada. Las lesiones de médula ósea que se identifi can en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por lo comentado, en años recientes, el concepto de patología articular en RA se ha amplia-do de modo que incluya la cavidad de la médula ósea. Por último, una tercera modalidad de osteopenia es la osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo.

El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especia-lizada de colágenos, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superfi cial, medio, profundo y calcifi cado y los condrocitos constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios originales, se conside-raba que el cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamen-te reactivo y que reacciona a los mediadores de infl amación y factores mecánicos los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglucano, que es más identifi cable en las zonas superfi ciales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifi esta en la zona pericondro-cítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.

ANATOMÍA PATOLÓGICAEs posible que los mecanismos patógenos de la infl amación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos, ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmu-nitario y una transgresión de la autotolerancia (fi g. 321-4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activado-res y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema inmuni-tario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas infl amatorias crónicas y la destrucción del cartílago arti-cular y del hueso.

En la artritis reumatoide (RA), la etapa clínica más temprana detecta-ble es la transgresión o la desaparición de la autotolerancia. La idea ante-rior es reforzada por el hecho de que se identifi can a veces en los sueros de pacientes mucho antes de que manifi esten la enfermedad clínica, anticuerpos como RF y contra CCP. Sin embargo, los “blancos” antigé-nicos a los que se dirigen los anticuerpos contra CCP y RF no se limitan a las articulaciones y también, en un plano teórico, participan en la patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se orientan contra péptidos desiminados que surgen de la modifi cación postraduc-cional por parte de la enzima PADI4. Reconocen regiones que contie-nen citrulina, de varias proteínas de matriz que incluyen fi lagrina, queratina, fi brinógeno y vimentina. Se han identifi cado otros autoanti-cuerpos en una minoría de enfermos con RA, pero también aparecen en el marco de otros tipos de artritis; aquéllos se unen a un conjunto hete-rogéneo de autoantígenos que incluyen colágeno tipo II, cartílago humano gp-39, agrecano, calpastatina, proteína de unión a inmunoglo-bulina (BiP, immunoglobulin binding protein) y glucosa-6-fosfato isome-rasa.

En teoría, los factores estimulantes del entorno pueden actuar de modo sinérgico con otros más, para inducir la infl amación en la RA. Las personas que fuman tienen un mayor nivel de citrulinización de proteí-nas en el líquido broncoalveolar que las personas que no fuman. De este modo, se ha planteado la posibilidad de que la exposición por largo tiempo al humo del tabaco podría inducir la citrulinización de proteínas celulares en los pulmones e intensifi car la expresión de un neoepítopo capaz de inducir la autorreactividad. La exposición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha vinculado tam-

bién con mayor peligro de que surja artritis reumatoide con anticuerpos contra CCP positivos.

Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus produc-tos participan en los fenómenos desencadenantes de la artritis reumatoi-de. El sistema inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres huma-nos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la superfi cie de las bacterias y las proteínas de cho-que térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de RNA (TLR3) y DNA de CpG no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fi broblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de citocinas proinfl amatorias. Los fenómenos en cuestión podrían amplifi car las vías infl amatorias de RA, pero no se ha dilucidado la participación específi ca de los TLR en la patogenia de la enfermedad.

La patogenia de RA se basa en el concepto de que las células T auto-reactivas inducen la respuesta infl amatoria crónica. En teoría, las células mencionadas podrían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que ori-ginan un desequilibrio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales celulares que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. De modo similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia podría originar “transgresión” o pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. Los datos a favor de tales teo-rías se han obtenido de estudios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los individuos con RA posean una selección tímica alte-rada de linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación, causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superfi cie, indique la exposición antigénica previa y muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de indi-viduos con RA muestran un signo característico (huella) de envejeci-miento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes” o que no habían tenido contacto con antígenos. En los estu-dios en cuestión, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias teloméricas y la disminución del número de nuevos linfo-citos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que las anomalías generalizadas de células T desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.

Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfo-citos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4 en la superfi cie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de células T/péptido/MHC durante la activación de células T. El SE en las moléculas de MHC de clase II constituye un factor de peligro de RA y por eso se ha pensado que la activación de linfocitos T CD4+ interviene en la patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T anamnésicos CD4+ abundan en el tejido sinovial de sujetos con RA y ello podría denotar que hay un “pecado por asociación”. En tercer lugar, los linfocitos T CD4+ son importantes para desencadenar la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, las estrategias terapéuticas dirigidas a células T, como la ciclosporina y el abatacept (CTLA4-Ig) han mostra-do efi cacia clínica en la enfermedad. En conjunto, dichas pautas sugie-ren que los linfocitos T CD4+ intervienen de modo importante para concertar la respuesta infl amatoria crónica en la RA. Sin embargo, tam-bién aparecen en el tejido sinovial otros tipos celulares, como los linfo-citos T CD8+, los linfocitos citolíticos naturales (NK) y las células B; asimismo, quizá también infl uyan en las respuestas patógenas.

En la artritis reumatoide, por mecanismos de contacto intercelular y liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fi broblastos a generar mediadores proinfl amatorios y proteasas que inducen la respuesta infl a-matoria sinovial y que destruyen el cartílago y el hueso. Los linfocitos T CD4+ también auxilian a los linfocitos B, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que intensifi can todavía más la infl amación en la articula-ción. El modelo previo centrado en linfocitos T en la patogenia de la RA se basaba en el paradigma de inducción por parte de TH1, obtenido de estudios que señalaban que los linfocitos cooperadores T (TH) CD4+ se diferenciaban en los subgrupos TH1 y TH2 y cada uno poseía caracterís-

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2744

Genética Entorno

APC

TLR

CD80CD28

CD40L

CD40

TCR

MHC II

T

TH1

Pre-OB

Wnt

Dkk-1

Pre-OC

IFN-γ, TNF-αlinfotoxina-β

IFN-γ,IL17

IL15, GM-CSF,TNF-α

RF,Anti-CCP Ab

IL-6, IL-8

IL-1, IL-6, IL-18

MMP

OPGRANK-L

RANK

FGF,TGF-β

IL-17A, IL-17F,TNF-β, IL-6,GM-CSF

TH

TH

OC

OB

B

M

SF

Tefect.

Tefect.

TH17

Catepsina K

+

+

+OPOPOPOPPGGGG

St

Figura 321-4 Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno pueden inducir la aparición de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la mem-brana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por intervención de células presen-tadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la vía de CD28-CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y TH17 y cada uno tiene características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los lin-focitos B y, de ellos, algunos están destinados a diferenciarse en plasmocitos produc-tores de autoanticuerpos, complejos inmunitarios, posiblemente compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de la articulación y activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sino-viales (M) y los fibroblastos (SF) para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y este último factor incrementa el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la

penetración de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como la interleucina 1 (IL-1), IL-6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). El TNF-α también tiene una fun-ción decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis; incremen-ta la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblas-togénesis y la formación de hueso. En la artritis reumatoide, queda inhibida la forma-ción de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores concentraciones de DKK-1. El TNF-α, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores de osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANK) que se une a RANK en la superficie de Pre-OC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articu-lación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y células T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.

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ticas de citocinas peculiares y propias. Se observó que los linfocitos TH1 producían de manera predominante interferón-γ (IFN-γ), linfotoxina β y TNF-α, en tanto las células TH2 secretaban sobre todo interleucina (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. La identifi cación reciente de otro subgrupo de células TH, en particular la línea TH17, ha revolucionado los conceptos en cuanto a la patogenia de la RA. En los seres humanos, los linfocitos T “vírgenes” son inducidos para diferenciarse en linfocitos TH17 al exponerlos al factor β transformador de crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor β) y a las interleucinas 1, 6 y 23. Una vez activados los linfocitos TH17, secretan diversos mediadores proinfl ama-torios, como las interleucinas 17, 21, 22, 26 y 6, el TNF-α y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor). Se ha acumulado sufi ciente información de que en modelos animales y en seres humanos, la IL-17 participa de manera importante no sólo para inducir la infl amación articular sino también para destruir el cartílago y el hueso subcondral.

Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta infl amatoria crónica. Ellos dan origen a los plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los que actúan contra CCP. Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fi jar complemento e inducir la liberación de qui-miocinas proinfl amatorias y quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que contienen RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP, establecen sinergia con otros mecanis-mos para exacerbar la respuesta infl amatoria en la membrana sinovial.

A menudo se considera que la artritis reumatoide es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de citocinas proinfl amatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinfl amatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF-α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fi broblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-α; este último es una citocina indispensable en los aspectos biopatológicos de la infl amación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adhe-rencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración de leu-cocitos en el microentorno sinovial. También activa los fi broblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fi broblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metalloproteina-ses) y también otras proteasas encargadas primordialmente de la degra-dación del cartílago articular.

La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El receptor activador del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las células de estroma, los fi broblastos sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fi ngido” del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al factor estimulante de colonias de macró-fagos (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas, como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-7, intensifi can la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno.

La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el remo-delamiento de hueso en sitios de infl amación. Datos recientes indican que la infl amación suprime la osteogénesis. La citocina proinfl amatoria TNF-α interviene de manera defi nitiva en la supresión activa de la for-mación de hueso al intensifi car la excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimu-lar la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los recepto-res de superfi cie celular conocidos como proteínas vinculadas con el

receptor de proteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y “rizadas” (fz) y estimulan la proliferación de células. En modelos anima-les, las mayores concentraciones de DKK-1 se acompañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación básica como reguladores estrictos del equi-librio entre la resorción y la formación de hueso.

DIAGNÓSTICOEl diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y los síntomas de la artritis infl amatoria crónica y los resultados de análisis de laboratorio y estudios radiográfi cos aportan información complementa-ria importante. En 2010, en el intento por lograr la colaboración entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de clasifi cación de la RA del ACR de 1987 en el propósito de esclarecer el diagnóstico tempra-no, con el objeto de identifi car a pacientes que podrían benefi ciarse de la introducción temprana del tratamiento “modifi cador de la enfermedad” (cuadro 321-1). La aplicación de los criterios recién revisados genera una califi cación de 0 a 10 y la puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para defi nir la RA. Los nuevos criterios de clasifi cación difi e-ren en algunos renglones, de los antiguos. Incluyen una prueba positiva de anticuerpos de péptidos anticitrulinados cíclicos como una sola enti-dad que conlleva mayor especifi cidad para el diagnóstico de la enferme-dad en comparación con la prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasifi cación no toman en consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográfi cas, porque dichos datos rara vez se producen en la etapa inci-piente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACR-EULAR de 2010 son “criterios de clasifi cación” a diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y lle-gar a la modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persis-

CUADRO 321-1 Criterios de clasificación de la artritis reumatoide

Calificación

Afectación de articulaciones

Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo)

0

2-10 articulaciones grandes 1

1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos)

2

4-10 articulaciones pequeñas 3

>10 articulaciones (como mínimo 1 articula-ción pequeña)

5

Análisis serológicos

Negatividad de RF y de ACPA 0

Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN)

2

Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN)

3

Reactivos de fase aguda

CRP y ESR normales

CRP o ESR anormales

0

1

Duración de los síntomas

<6 semanas

≥6 semanas

0

1

Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no se puede explicar por otra enfermedad.Abreviaturas: CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de eritrosedimentación; IP, articulación interfalángica; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articulación interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN, límite normal alto.Fuente: Neogi et al: Arthritis Rheum 62:2569, 2010.

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tente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del pade-cimiento.

■ DATOS DE LABORATORIO

En el suero de sujetos con RA, se identifi can los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; como conse-cuencia, aunque no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifi ca en otras conjuntivopatías como el síndrome primario de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico y la crio-globulinemia esencial mixta tipo II y también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimis-mo, el RF sérico puede detectarse en 1 a 5% de la población sana.

La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide, para el diagnóstico de RA. Sin embargo, su especifi cidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP en los comienzos de la artritis infl amatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay utilidad mayor en las prue-bas para detectar la presencia de RF y anticuerpos contra CCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero negatividad en lo que se refi ere a anticuerpos contra CCP y viceversa. La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos contra CCP conlleva importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la mayor efi -cacia para anticipar resultados peores.

■ ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL

De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refl eja el estado infl amatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede variar mucho pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/μ3, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/μ3 en un cua-dro no infl amatorio como la osteoartritis. A diferencia del tejido sino-vial, el tipo celular predominante en el líquido sinovial es el neutrófi lo. El líquido sinovial también contiene RF, anticuerpos contra CCP y com-plejos inmunitarios, así como productos secundarios de la activación del complemento. Desde el punto de vista clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confi rmar la presencia de la artritis infl ama-toria (a diferencia de la osteoartritis), en tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como en la gota o la seudogota (cap. 333).

■ ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y también para seguir la evolución del daño articular. La modalidad más común es la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las estructuras óseas y las deducciones en cuanto al estado del cartí-lago articular con base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técnicas ecográfi cas tienen la utilidad adicional de detectar cambios en partes blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen mayor sensibilidad para identifi car anomalías óseas. En la práctica, el clínico casi siempre depende de las radiografías sim-ples para el diagnóstico y la vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos, la MRI y la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las decisiones clínicas.

Radiografías simples

De forma clásica, en la artritis reumatoide el signo radiográfi co inicial es la osteopenia yuxtaarticular. Sin embargo, en la práctica tal signo es difí-cil de identifi car en las radiografías simples y en particular con las nue-vas radiografías digitalizadas. Otros datos en las radiografías simples incluyen edema de partes blandas, disminución simétrica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en primer lugar se buscan signos en la cara lateral del quinto MTP pero también puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estudios radiográfi cos de RA en fase avanzada pueden detectar signos de destruc-ción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fi g. 321-5).

IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA

Las MRI poseen mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías en partes blandas también aparecen antes de encon-trar modifi caciones óseas en las radiografías. Se ha identifi cado como un signo incipiente de la artropatía infl amatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identifi car la aparición ulterior de ero-siones en las radiografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y la facilidad de realización de la MRI.

Ecografía

La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en particular, en articulaciones fácilmente accesibles. Sin embargo, no hay tanta certeza en la capacidad de la ecografía para encontrar con precisión la sinovitis, la cual incluye intensifi cación de los vasos intraarticulares que denota infl amación. La utilidad de la ecografía depende de la experiencia del técnico en ella; sin embargo, tiene la ventaja de que se puede llevar el equipo con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costosa en comparación con la MRI, factores que la tornan atrac-tiva como instrumento clínico.

EVOLUCIÓN CLÍNICALa evolución natural de la RA es compleja y en ella infl uyen factores, como la edad en que comienza el trastorno, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual hace de ella una entidad patoló-gica verdaderamente heterogénea. No hay una forma sencilla de antici-par el curso clínico. Es importante saber que incluso 10% de los pacientes con artritis infl amatoria que cumplen con los criterios de cla-sifi cación de RA propios de ACR pasarán por una fase de remisión espontánea en un lapso de seis meses (en particular, los seronegativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos mostrará características de actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactiva-rá en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. Una minoría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis infl amatoria, intercalados con periodos de inactividad patológi-ca. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuen-te en la época actual en que se utilizan productos biológicos.

La discapacidad, medida por el Cuestionario de Valoración de Salud (HAQ, Health Assessment Questionnaire) incluye el empeoramiento gra-dual de la discapacidad con el paso del tiempo, en casos de falta de con-trol de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por los efectos

Figura 321-5 Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la articulación interfalángica proximal. (Cortesía del American College of Rheumatology.)

CAPÍTULO

321Artritis reum

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2747

acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la infl amación articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los suje-tos con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor absentismo laboral con el uso de tratamien-tos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.

La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de siete años en varones y tres años en mujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la supervivencia son los que muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización de pred-nisona por largo tiempo.

Artritis reumatoideTRATAMIENTO

La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA refleja la “carga” global de inflamación y es la variable que más influye en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para comparar la proporción de personas que reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la Calificación de Actividad de la Enfermedad (DAS, Disease Activity Score); el Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad (SDAI, Simplified Disease Activity Index) y el Índice de Actividad de Enfermedad Clínica (CDAI, Clinical Disease Activity Index) consti-tuyen índices continuos de actividad de la enfermedad. Las escalas en cuestión se utilizan cada vez más en la práctica clínica para obser-var el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la res-puesta al tratamiento.

Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panora-ma terapéutico en la artritis reumatoide (RA) e incluyen: 1) el empleo del metotrexato como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), como el fármaco de primera elección para tratar RA incipiente; 2) la obten-ción de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden uti-lizar solos o en combinación con el metotrexato, y 3) la superioridad probada de los regímenes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como los DMARD y DMARD biológicos (cuadro 321-2). La enfermedad en algunos pacientes con RA se trata de manera adecuada con un solo DMARD como el metotrexato, pero en muchos casos la situación obliga a utilizar un régimen combinado con DMARD y sus compo-nentes varían durante el transcurso del tratamiento, según las fluctua-ciones en la actividad de la enfermedad y la aparición de efectos tóxicos farmacógenos y trastornos concomitantes.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS En un momento particu-lar, se consideró a los NSAID como los elementos básicos de los tratamientos antirreumáticos, pero hoy día se les considera como

complementos para tratar los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflama-torias. Los efectos antiinflamatorios de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas reac-cionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y también deterioro de la función renal.GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides pueden, por diversos mecanismos, controlar la actividad patológica en la RA. En primer lugar, se les puede administrar en dosis pequeñas o moderadas para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de una a dos semanas con glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administra-ción de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de predni-sona o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostra-do en estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los benefi-cios de tal estrategia, con los riesgos. Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de prednisona por largo tiem-po, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones a largo plazo; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la predni-sona por largo tiempo. Por último, si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, el clínico puede pensar en la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetónido de triamcinolona. La estrategia anterior en ocasio-nes permite el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA.

Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. El ACR recomienda la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorti-coides, con la administración de un bisfosfonato en todo sujeto que reciba 5 mg de prednisona al día o más, por más de tres meses. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publi-cado lineamientos basados en pruebas en cuanto al empleo de medios profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD Los fár-macos de esta categoría reciben su nombre por la capacidad de hacer lenta o evitar la progresión estructural de la artritis reumatoi-de. Los DMARD corrientes incluyen hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción comienza aproximadamente después de seis a 12 semanas. El metotrexato es el DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. En 1986, en Estados Unidos se aprobó su utilización para tratar RA y sigue siendo el medicamento básico en cuanto a la eficacia e inocuidad de nuevas estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad. El metotrexato, en las dosis utili-zadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.

La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que ella retrase la progresión radiográfica de la enfermedad y por ello no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo

PARTE 15


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CUADRO 321-2 Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide

Fármaco Dosis Efectos tóxicos graves

Otros efectos adversos frecuentes Valoración inicial Vigilancia seriada

Hidroxicloroquina 200-400 mg/día, ingeridos (≤6.5 mg/kg de peso)

Daño retiniano irreversible

Cardiotoxicidad

Discrasias sanguíneas

Náusea

Diarrea

Cefalea

Exantema

Exploración de los ojos en personas >40 años de vida o que han tenido una oftal-mopatía

Estudios del fondo de ojo y campimetría c/12 meses

Sulfasalazina Inicial: 500 mg ingeridos 2 veces al día

Fase de sostén: 100-1 500 mg c/12 h

Granulocitopenia

Anemia hemolítica (con deficiencia de G6PD)

Náusea

Diarrea

Cefalea

Valores de CBC, LFT y G6PD

CBC c/2 a 4 semanas en los primeros 3 meses y después cada 3 meses

Metotrexato 10-25 mg c/semana ingeridos o por vía subcutánea

Ácido fólico, 1 mg/día para disminuir efectos tóxicos

Hepatotoxicidad

Mielodepresión

Infección

Neumonitis intersticial

Embarazo (categoría X)

Náusea

Diarrea

Estomatitis/úlcera de la boca

Alopecia

Fatiga

CBC, LFT

Conjunto de pruebas para identificar hepa-titis viral*

Radiografías de tórax

CBC, concentración de creatinina, LFT c/2 a 3 meses

Leflunomida 10-20 mg/día Hepatotoxicidad

Mielodepresión

Infección

Embarazo (categoría X)

Alopecia

Diarrea

CBC, LFT

Conjunto de pruebas para hepatitis viral*

CBC, creatinina, LFT c/2-3 meses

Inhibidores de TNF-α Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las semanas 0, 2 y 6 para seguir c/8 semanas. Se puede aumen-tar la dosis hasta llegar a 10 mg/kg c/4 semanas

Etanercept: 50 mg SQ c/semana o 25 mg SQ c/2 semanas

Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera semanaGolimumab: 50 mg SQ c/mes

Certolizumab: 400 mg SQ en las semanas 0, 2 y 4 para seguir con 200 mg c/tercera semana

Riesgo de infecciones por bacterias y hongos ↑

Reactivación de TB latenteRiesgo de linfoma ↑ (contro-

vertido)Lupus farmacoinducidoDéficit neurológico

Igual que la anterior




Reacción a la venoclisisLFT ↑

Reacción en el sitio de inyección


Reacción en el sitio de inyecciónReacción en el sitio de inyección

Cutirreacción con PPD





Periódicamente LFT

Vigilar reacciones en el sitio de inyección

Vigilar reacciones en el sitio de inyecciónVigilar reacciones en el sitio de inyecciónVigilar reacciones en el sitio de inyección

Abatacept Dosis basada en el peso:

<60 kg: 500 mg

60-100 kg: 750 mg

>100 kg: 1 000 mg

Dosis por vía IV en las semanas 0, 2 y 4 y después seguir c/4 semanas

Riesgo de infecciones por bacterias y virus ↑

Cefalea

Náusea

Cutirreacción con PPD Vigilar en busca de reacciones en la venoclisis

Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de infecciones bacterianas y virales ↑Reactivación de TB latente

Neutropenia


Cefalea


CBC con recuento diferencial

CBC c/mes durante 3 meses para seguir con el estudio c/4 meses durante un año

Vigilar en busca de reacciones en el sitio de inyección

(continúa)

común se utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasalazina se utiliza de una forma similar y, en investigaciones comparativas con asignación al azar, se ha señalado que disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La

minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con grados diversos en los resultados; sin embargo, poco se utilizan hoy día, por su eficacia inconstante o por características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.

CAPÍTULO

321Artritis reum

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2749

PRODUCTOS BIOLÓGICOS En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 321-2). Son productos proteínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de superficie celular. Los inhi-bidores del factor de necrosis tumoral fueron los primeros produc-tos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra, un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con otros productos de esta categoría. Los miembros más nuevos de esta clase son abatacept, rituximab y tocilizumab.

Fármacos contra el factor de necrosis tumoral La obtención de inhibidores del TNF fue estimulada originalmente por el dato expe-rimental de que el factor mencionado es un mediador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular. En el presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compuestos que inhi-ben el TNF-α para tratar la RA. Se conocen tres anticuerpos mono-clonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (en parte murino y en parte humano) en tan-to que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegila-do de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especifi-cidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibido-res del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado aplacamiento de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y mejoría de la fun-ción física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco “de base”; esta combinación farmacológica con la cual se obtiene benefi-cio máximo en muchos casos, suele ser la etapa siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administración de metotrexa-to. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.

Es mejor no usar los fármacos contra TNF en sujetos con infección activa o el antecedente de hipersensibilidad a ellos. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de infección, en parti-cular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente. Por esta razón, todos los pacientes deben ser objeto de pruebas para detectar tuberculosis latente con base en linea-mientos nacionales antes de iniciar cualquier tratamiento contra TNF

(cap. 165). En Estados Unidos, se practican cutirreacciones y para ello se inyecta en el plano intradérmico el derivado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen reacciones cutáneas >5 mm, se supone que el paciente tuvo una exposición previa al bacilo de la tuberculosis y se hará una valoración en busca de enfermedad acti-va y el sujeto recibirá tratamiento con base en los resultados.

Anakinra Este fármaco, que es la forma del antagonista de receptor de IL-1 natural obtenida por bioingeniería, tiene escasa utilización para tratar RA a causa de su pequeña eficacia clínica. Sin embargo, se ha reactivado su uso para tratar algunos síndromes raros que dependen de la producción de IL-1 e incluyen la enfermedad infla-matoria neonatal, el síndrome de Muckle-Wells y la criourticaria familiar, la artritis inflamatoria juvenil sistémica y la enfermedad de Still del adulto. Es importante no combinar la anakinra con cual-quier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.

Abatacept El abatacept es una proteína de fusión soluble que con-siste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T cito-tóxicos humanos (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fár-maco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear las inter-acciones de CD28-CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept aplaca la actividad de la enfermedad, torna lenta la evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el producto en combinación con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. Su comienzo de acción suele ser más largo que el de cualquier otro fármaco contra TNF. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor peligro de infección, pero por lo demás suele ser tolerado de manera adecuada.

Rituximab Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso del rituximab para tratar RA resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad seropositiva que en aquéllos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con acciones leves o moderadas a la solu-

CUADRO 321-2 Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide (Continuación )

Fármaco Dosis Efectos tóxicos graves

Otros efectos adversos frecuentes Valoración inicial Vigilancia seriada

Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y 14

Se puede repetir el ciclo c/24 semanas o más

Farmacoterapia anticipatoria a base de 100 mg de metilpredni-solona para aplacar la reacción a la venoclisis

Riesgo de infecciones bacterianas y virales ↑Reacción a la venoclisis

Citopenia

Reactivación de la hepatitis B

Exantemas

Fiebre

CBC

Conjunto de pruebas para detectar hepatitis viral*

CBC a intervalos regulares

Tocilizumab 4-8 mg/kg

8 mg/kg IV c/mes

Riesgo de infección

Reacción a la venoclisis

Aumento de LFT

Dislipidemia

Citopenias

Cutirreacción con PPD CBC y LFT a intervalos regulares

*Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis C.

Abreviaturas: CBC, biometría hemática completa; G6PD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; IV, intravenoso; LFT, pruebas de función hepática; PPD, derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis.

PARTE 15


2750

ción en venoclisis y también por un mayor peligro de infección. Como aspecto notable, han surgido señalamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopa-thy), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfer-mos con RA el riesgo absoluto de tal complicación es muy pequeño. La mayor parte de los casos surgió contra un “fondo” de exposición previa o actual de otros inmunodepresores potentes.

Tocilizumab Este fármaco es un anticuerpo monoclonal humani-zado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina proinflamatoria llamada IL-6 interviene en la pato-genia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articu-lares. La IL-6 se une a su receptor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos. Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizu-mab contra RA, como fármaco único y en combinación con meto-trexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neu-tropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematoló-gicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concen-tración de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione enfermedad ateroesclerótica.

Artritis reumatoideESTUDIO DELPACIENTE

Hoy día, se considera obsoleta la pirámide original para tratar RA y se ha transformado en una nueva estrategia que se orienta hacia varios objetivos: 1) medidas tempranas e intensivas para evitar el daño articular y la discapacidad; 2) modificación frecuente del tra-tamiento con utilización de combinaciones farmacológicas, cuando así conviene; 3) individualización de las medidas terapéuticas en un intento por obtener la respuesta máxima y llevar al mínimo los efectos adversos, y 4) conseguir, en la medida de lo posible, la remi-sión de la actividad clínica y patológica. Un cúmulo importante de pruebas refuerza esta estrategia intensiva.

Como se mencionó, el metotrexato es el DMARD de “primera elección” para el tratamiento inicial de la RA moderada a intensa. El hecho de no obtener mejoría adecuada con él obliga a considerar el uso de un régimen combinado eficaz y los posibles elementos para elaborarlo son: metotrexato, sulfasalazina e hidrocloroquina (trata-miento triple); metotrexato y leflunomida, así como metotrexato y además un producto biológico. Por ejemplo, en estudios compara-tivos y con asignación al azar se ha demostrado que la combinación de metotrexato y una sustancia contra TNF es mejor que el solo metotrexato para aplacar los signos y los síntomas de la enfermedad y también para retrasar la progresión del daño estructural de articu-laciones. Sin embargo, el aspecto “de reserva” de tales estudios es que la protección contra el daño estructural que se logra al combi-nar un fármaco contra TNF y el metotrexato se circunscribe a un subgrupo de pacientes con un riesgo grande de que la enfermedad evolucione; el subgrupo en cuestión corresponde a ~25% de pacien-tes incorporados a investigaciones clínicas. El resto de los enfermos no muestra progresión notable del daño articular en un tiempo de 12 meses en tanto recibe metotrexato solo. En el mejor de los casos, es imposible e impreciso anticipar qué enfermos al final mostrarán lesión articular detectada en las radiografías, aunque algunos facto-res, como las mayores concentraciones séricas de reactivos de fase aguda, el número importante y la intensidad de la inflamación arti-cular, así como la presencia de enfermedad erosiva son elementos que denotan mayor posibilidad de que surgirá daño estructural.

Es posible que algunos enfermos no mejoren con un fármaco contra TNF o no toleren sus efectos adversos. Las personas que inicialmente mejoraron con una sustancia contra TNF y después

empeoraron, quizá se beneficien con el cambio a otro fármaco del mismo tipo. Cabría pensar en el uso de otros productos biológicos, como el abatacept y el rituximab para tratar a personas cuya enfer-medad se volvió resistente al uso de productos contra TNF. Se ha demostrado, en estudios clínicos perfectamente diseñados, que agregar abatacept o rituximab a la administración “de base” de metotrexato es eficaz para menguar los signos y los síntomas de la inflamación articular y hacer lenta la evolución radiográfica de la enfermedad. En los comienzos del tratamiento, cabe pensar en el uso del abatacept en vez de un fármaco contra TNF, con base en las circunstancias clínicas (p. ej., contraindicación relativa para el uso de un medicamento contra TNF).

El objetivo óptimo del tratamiento sería alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos enfermos nunca logran la remisión a pesar de todos los intentos en ese sentido. Los índices compuestos, como la Calificación de Actividad de la Enfermedad-28 o DAS28 (Disease Activity Score 28) son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco precisos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las articulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no sea detectada. La remisión completa ha sido definida con bastante precisión como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y extraarticular y de la actividad inmunitaria vinculada con RA. Sin embargo, en la práctica clínica es difícil demostrar que se ha llegado a tal situación. En un intento por estandarizar y simplificar la definición de remisión en investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR crearon dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis reumatoide (cuadro 321-3). Cabe considerar que una persona está en fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios clínicos y de laboratorio incluidos en el cuadro 321-3 o 2) tiene un Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el SDAI al sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la valoración global hecha por el paciente (escala del 0 al 10); la valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al 10) y la concentración de proteína C reactiva (en mg/100 ml). La definición anterior de remisión no toma en consideración la posibili-dad de sinovitis subclínica o que el solo daño pudiera ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la articulación. Si no se toman en con-sideración los aspectos semánticos de las definiciones, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son útiles para establecer el nivel de control de la enfermedad que posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.

FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA En todos los pacien-tes habrá que emprender medidas de fisioterapia que incluyan ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámi-cos, la fisioterapia integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad modera-damente intensa casi todos los días por semana) mejora la potencia

CUADRO 321-3 Definición provisional del American College of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión de la artritis reumatoide

En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos:

Tener ≤1 articulaciones dolorosas

Tener ≤1 articulaciones hinchadas

Proteína C reactiva ≤1 mg/100 ml

Valoración global por parte del paciente ≤1 (en una escala de 0-10)

O

En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una calificación del Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad ≤3.3.

Fuente: Adaptado de Felson et al.

CAPÍTULO

321Artritis reum

atoide

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muscular y el estado percibido de buena salud. Las ortesis para tra-tar el valgo doloroso aplacan el dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El empleo juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del uso de las manos (des-treza) y un efecto variable en la potencia de prensión manual.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la artritis reumatoide y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de manera caracte-rística, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados variables de buenos resultados a largo plazo. En el caso de articulaciones grandes, como rodillas, caderas, hombros o codos, una opción en la artropatía avanzada es la artro-plastia articular total. Se cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación de las articulaciones de la mano, de menor tama-ño. La prótesis más usada en caso de artroplastia de MCP son los implantes de silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas de flexión, dolor articular de MCP y anomalías radiográficas y desviación cubital intensa. En la etapa inicial de la muñeca reumatoide, se plantea la posibilidad de sinovectomía y fusión limitada, pero hoy día se les utiliza con mucha menor frecuencia, en comparación con lo que se hacía en épocas pasadas, porque hoy se dispone de mejores trata-mientos con DMARD. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en individuos con enfermedad grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos al parecer tienen igual eficacia desde el punto de vista de la analgesia y la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas para corregir el hallux valgus en el antepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre todo en caso de dolor resistente en la parte posterior del pie.

OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS Embarazo Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA obtendrá mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban después del parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los DMARD más inocuos durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasa-lazina. El metotrexato y la leflunomida no están indicados durante la gestación por sus capacidades teratógenas en animales y seres humanos. La experiencia acumulada con los agentes biológicos no ha sido suficiente para hacer recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. Casi todos los reumatólogos evitan su uso en tal situación aunque, según las circunstancias, existen algu-nas excepciones.

Pacientes de edad avanzada La artritis reumatoide aparece inclu-so en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, se sabe que las personas de edad avanzada reciben tratamiento menos intensivo por aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD corrientes y también los agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento tam-bién origina una disminución gradual de la función renal, al grado de que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos DMARD, como el metotrexato. La fun-ción renal debe ser un aspecto por considerar antes de administrar el metotrexato, porque es eliminado en gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos, a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tiene una con-centración de creatinina sérica >2 mg/100 ml.

CONSIDERACIONES MUNDIALES En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes, los trastornos

cardiovasculares y la artritis reumatoide, en un medio de extrema pobreza y gran frecuencia de enfermedades infecciosas, así como poco acceso a instituciones modernas de atención de la salud. En tales áreas, los pacientes se retrasan mucho más para que se les diagnostique la enfermedad y para tener acceso a los especialistas, razón por la cual, cuando llegan a ser atendidos por personal de salud, la enfermedad tie-ne mayor actividad y ya es grande la discapacidad. Además, el riesgo de infección sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la RA en países en desarrollo por la inmunodepresión que conlleva el uso de glu-cocorticoides y muchos de los DMARD. Por ejemplo, en algunas nacio-nes de ese tipo, se advierte un incremento sustancial en la incidencia de tuberculosis en pacientes sometidos a tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos más globales y amplios de detec-ción inicial, así como el uso más liberal de isoniazida en comparación con el observado en países desarrollados. La mayor prevalencia de las hepatitis B y C, así como del virus de inmunodefi ciencia humana (VIH) en estas naciones en desarrollo también impone graves problemas. Se ha observado reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirre-trovirales puede limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.

A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo con los recursos con que cuente. Es posible obtener de modo razonable sulfasa-lazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden utilizar como fárma-cos únicos o en combinación con otros más. En naciones desarrolladas, va en aumento el uso de agentes biológicos y también en otras zonas diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos nacionales restringen su uso y subsisten las preocupaciones por el riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas.

RESUMENLa ampliación de conocimientos sobre la patogenia de la RA y su trata-miento ha revolucionado de forma impresionante la estrategia terapéu-tica para esta enfermedad. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de contar con modifi cadores biológicos; hoy día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas pasadas pueden evitar la discapacidad notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modifi caciones del entorno. La necesidad de trata-miento oportuno e intensivo de RA y también visitas frecuentes de vigi-lancia de la farmacoterapia, tiene consecuencias para el sistema de atención de la salud. Los médicos familiares o de atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos de la mejor práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han modifi cado sus técnicas de una mane-ra que concede prioridad absoluta a las consultas de todo paciente recién diagnosticado con artritis infl amatoria temprana.

Los regímenes terapéuticos de la artritis reumatoide se han tornado cada vez más complejos al ampliarse de modo rápido los elementos de los recursos terapéuticos. Es necesario que el médico familiar y el reu-matólogo por igual vigilen con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos tratamientos, para llevar al mínimo el peligro de efectos adversos e identifi car de manera rápida cualquier complicación de la inmunode-presión crónica. Asimismo, la prevención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardiopatía isquémica y la osteoporosis, posiblemente se benefi cien de la práctica “conjunta”, ante la utilidad de la atención multidisciplinaria.

Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos tratamientos de mayor efi cacia y con mejores características de inocui-dad y que investiguen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la enfermedad con mayor rapidez y alcanzar un estado cercano a la remisión. Sin embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten de adelantos y ampliación de los conocimientos de la pato-genia del trastorno. Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que identifi quen vías de suma importancia en los mecanismos de la infl amación articular. Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identifi car biomarcadores que permitirán la práctica de medicina personalizada para la atención de sujetos con artritis reumatoide.

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CAPÍTULO

323Esclerosis sistém

ica (esclerodermia) y trastornos relacionados


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CUADRO 322-3 Recomendaciones de la American Heart Association para la duración de la profilaxis secundaria*

Categoría de pacientes Duración de la profilaxis

Fiebre reumática sin carditis Durante 5 años después del último episo-dio o hasta los 21 años de edad (lo que sea más prolongado)

Fiebre reumática con carditis pero sin valvulopatía residual

Durante 10 años después del último episodio o hasta los 21 años de edad (lo que sea más prolongado)

Fiebre reumática con valvulopa-tía persistente, evidente en clínica o ecocardiografía

Durante los 10 años ulteriores al último episodio o hasta los 40 años de edad (lo que sea más prolongado). Algunas veces se administra durante el resto de la vida

*Estas son sólo recomendaciones y se deben modificar según las circunstancias individuales. Nótese que otras organizaciones han creado recomendaciones ligeramente distintas (véase www.worldheart.org/rhd para los enlaces).

Fuente: Adaptado de AHA Scientific Statement Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis. Circulation 119:1541, 2009.

la cara y el tronco. Los pacientes están en peligro de presentar fi brosis pulmonar temprana y afectación aguda de riñones. Las personas con SSc cutánea limitada (lcSSc, limited cutaneous SSc) por lo común tienen desde mucho tiempo atrás el fenómeno de Raynaud, antes de que apa-rezcan otras manifestaciones de SSc. La afectación cutánea en lcSSc es de evolución lenta y permanece circunscrita a los dedos de la mano (esclerodactilia) y zona distal de extremidades y cara, pero el trastorno no afecta el tronco. Un subgrupo de pacientes con lcSSc tiene como manifestaciones notables calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia, conjunto llamado síndrome CREST. Sin embargo, los signos anteriores también se obser-van a veces en individuos con la variante dcSSc. La afectación de vísce-ras y órganos en la lcSSc tiende a seguir una evolución inconstante. El pronóstico de lcSSc a largo plazo es mejor que el de dcSSc, pero en eta-pas fi nales de la lcSSc, quizás aparezcan hipertensión arterial pulmonar (PAH, pulmonary arterial hypertension), neumopatía intersticial, hipo-tiroidismo y cirrosis biliar primaria. En algunos enfermos, surgen el fenómeno de Raynaud y otras manifestaciones típicas de SSc, en ausen-cia del engrosamiento cutáneo detectable y se ha conocido el síndrome como esclerosis sistémica sin esclerodermia.

EPIDEMIOLOGÍALa SSc es una enfermedad esporádica adquirida, distribuida a escala mundial y que afecta todas las razas. Se ha calculado que en Estados Unidos su incidencia es de nueve a 19 casos por millón de personas por año. El único estudio en el ámbito extrahospitalario de SSc señaló una prevalencia de 286 casos por millón de sujetos. En Estados Unidos, se calcula que hay unos 100 000 casos, pero tal cifra puede ser notablemen-te mayor si también se incluye a pacientes que no cumplen con criterios de clasifi cación estrictos. Las investigaciones efectuadas en Inglaterra, Australia y Japón indicaron tasas de SSc menores que las publicadas en Estados Unidos. Entre los factores importantes que rigen la susceptibili-dad a mostrar la enfermedad están edad, género y grupo étnico. A seme-janza de otras conjuntivopatías, la SSc afecta de modo predominante a

CAP ÍTULO 323Esclerosis sistémica (esclerodermia) y trastornos relacionados John Varga

DEFINICIÓNLa esclerosis sistémica (SSc, systemic sclerosis) es una conjuntivopatía de causa desconocida, manifestaciones clínicas heterogéneas y evolución crónica, con frecuencia progresiva. La modalidad cutánea difusa de la SSc (dcSSc, diff use cutaneous form of SSc) se caracteriza por engrosa-miento de la piel (esclerodermia) y afectación característica de múltiples órganos internos, en particular pulmones, tubo digestivo, corazón y riñones. La etapa inicial de la enfermedad se acompaña de manifesta-ciones infl amatorias notables. Con el transcurso del tiempo, surgen alte-raciones funcionales y estructurales en múltiples lechos vasculares y disfunción progresiva de vísceras y órganos por fi brosis. La presencia del engrosamiento cutáneo (esclerodermia) diferencia a la SSc de otras conjuntivopatías, pero la induración cutánea similar a la de la esclero-dermia se observa a veces en formas localizadas de esta misma entidad patológica y en otros trastornos (cuadro 323-1). Los enfermos se clasi-fi can en dos subgrupos principales, defi nidos en gran medida por las características de la afectación cutánea y también por datos clínicos y de pruebas de laboratorio (cuadro 323-2). La SSc cutánea difusa se acom-paña de induración progresiva de la piel que comienza en los dedos de las manos y asciende de la zona distal a la proximal de las extremidades,

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mujeres, situación más intensa en los años de procreación, que disminu-ye después de la menopausia. La SSc puede aparecer en cualquier fecha, pero la edad más frecuente de inicio en el caso de las modalidades cutá-neas limitada y difusa está entre los 30 y los 50 años de vida. La inciden-cia es mayor en personas de raza negra que en las de raza blanca y la enfermedad comienza a edad más temprana. Aún más, las personas de raza negra tienen mayor posibilidad de mostrar la forma cutánea difusa de SSc, acompañada de afectación intersticial pulmonar y un pronóstico peor.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

La esclerosis sistémica sigue un perfi l no mendeliano de herencia. Los gemelos monocigotos tienen una tasa de con-cordancia relativamente pequeña de SSc (4.7%), aunque es notablemente mayor la concordancia con respecto a los

anticuerpos antinucleares. El hecho de que 1.6% de los pacientes con SSc tenga un pariente de primer grado con la enfermedad, con una tasa de prevalencia sustancialmente mayor que la observada en la población general, indica una contribución genética a la susceptibilidad de presen-tar este trastorno. También aumenta el riesgo de otras enfermedades autoinmunitarias que incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE, syste-mic lupus erythematosus) (cap. 319) y artritis reumatoide (cap. 321). En los indígenas choctaw de Oklahoma, la prevalencia de SSc alcanza la cifra de 4 690 casos por millón de personas. Las investigaciones genéti-cas en la esclerosis sistémica se han centrado en polimorfi smos de genes “elegibles”. Investigaciones pequeñas han señalado vínculos con los genes que codifi can la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme); la endotelina-1 y la sintasa del óxido nítrico; marcadores de células B (CD19); quimiocinas (proteína-1 qui-mioatrayente de monocitos) y receptores de quimiocinas; mediadores que envían señales de interferón STAT4 e IRF5; factor inhibidor de la migración; citocinas (interleucina 1α [IL-1α], IL-4 y factor de necrosis tumoral α [TNF-α, tumor necrosis factor α]); factores de crecimiento y

sus receptores (factor de crecimiento del tejido conjuntivo [CTGF, con-nective tissue growth factor] y factor transformador de crecimiento β [TGF-β, transforming growth factor β]) y proteínas de matriz extracelu-lares (fi bronectina, fi brilina y proteína ácida secretada con abundante cisteína [SPARC, secreted protein acidic-rich in cysteine]). Hasta la fecha, los datos de los estudios genéticos en cuestión denotan que, como se observa en otras enfermedades complejas, en la SSc intervienen múlti-ples loci genéticos y es pequeña su contribución individual a la suscep-tibilidad de mostrar la enfermedad. Están en marcha estudios de relación a nivel de genoma para identifi car loci adicionales de sensibili-dad genética en la SSc.

FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES Y OCUPACIONALESLas personas con SSc muestran un aumento en la concentración de anti-cuerpos séricos contra virus citomegálico humano (hCMV, human cytomegalovirus) y anticuerpos contra topoisomerasa-I (Scl-70), que reconocen epítopos antigénicos presentes en las proteínas derivadas de hCMV, lo cual sugiere que un posible vínculo de tipo mecánico entre la infección por hCMV y la SSc es el mimetismo molecular. También se han presentado pruebas de infección por parvovirus B19 de seres huma-nos en sujetos con SSc, aunque no se ha corroborado la participación etiológica de los virus. Los señalamientos de “concentración” geográfi ca de casos de SSc que sugieren que los pacientes comparten exposiciones ambientales, no han sido reforzados ni sustanciados por investigaciones cuidadosas. En España en el decenio de 1980, se produjo de forma epi-démica un síndrome nuevo con manifestaciones que sugerían SSc. El brote, califi cado de síndrome del aceite tóxico, que afectó más de 20 000 personas, se atribuyó al consumo humano de aceites de colza contami-nados. Un decenio después en Estados Unidos, se produjo un brote epi-démico similar que fue califi cado de síndrome de eosinofi lia-mialgia (EMS, eosinophilia-myalgia syndrome). En estos casos, las personas afec-tadas tuvieron como cuadro inicial eosinofi lia y mialgia extraordinarias, seguidas de la aparición de lesiones cutáneas crónicas similares a las de

CUADRO 323-2 Subgrupos de la esclerosis sistémica (SSc): variedad cutánea limitada en comparación con variedad cutánea difusa

ManifestacionesVariedad cutánea limitada de SSc

Variedad cutánea difusa de SSc

Afectación de la piel Comienzo indolente. Se circunscribe a dedos de manos, zonas distales de codos, cara; evolu-ción lenta

Comienzo rápido. Afectación difusa: dedos de manos, extremida-des, cara, tronco; evolu-ción rápida

Fenómeno de Raynaud Surge antes de las manifestaciones cutá-neas; se acompaña de isquemia crítica

Su comienzo coincide con la afectación de la piel y puede ser poco intenso

Musculoesqueléticas Artralgias tempranas y fatiga

Artralgias intensas, síndrome del túnel carpiano, frotes tendino-sos

Fibrosis pulmonar Ocasional, moderada Frecuente, temprana e intensa

Hipertensión arterial pulmonar

Frecuente, tardía y puede aparecer sola

Puede aparecer a menu-do junto con fibrosis pulmonar

Crisis renal por escle-rodermia

Rarísima Aparece en 15% de los casos; en fase temprana

Calcinosis de la piel Frecuente y notable Puede aparecer y tener poca intensidad

Autoanticuerpos carac-terísticos

Anticentrómero Antitopoisomerasa I (Scl-70) y anti-RNA polimerasa III

CUADRO 323-1 Entidades patológicas que incluyen la induración similar a la esclerodermia

Esclerosis sistémica (SSc)

Modalidad cutánea limitada de SSc

Forma cutánea difusa de SSc

Esclerodermia localizada

Morfea en gotas, morfea difusa

Esclerodermia lineal, en “golpe de sable”, atrofia hemifacial

Morfea panesclerótica

Síndromes de “traslape” o superposición

Enfermedad mixta de tejido conjuntivo

SSc/polimiositis

Síndrome de piel rígida

Conjuntivopatías indiferenciadas

Escleredema y escleredema diabético

Escleromixedema (mucinosis papular)

Fibrosis sistémica nefrógena (dermopatía fibrótica nefrógena)

Enfermedad crónica por reacción inversa (injerto contra hospedador)

Fascitis difusa con eosinofilia (enfermedad de Shulman, fascitis eosinófila)

Síndrome de eosinofilia-mialgia

Trastornos similares a la esclerodermia inducidos pos sustancias químicas

Enfermedad inducida por cloruro de vinilo

Fibrosis cutánea inducida por pentazocina

Síndrome paraneoplásico

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la esclerodermia. La epidemia de EMS se vinculó con el consumo de lotes importados de l-triptófano utilizado como complemento alimen-tario. Los dos síndromes tóxicos-epidémicos al parecer nuevos que se mencionan, se caracterizaron por cambios cutáneos crónicos similares a los de la esclerodermia y hubo afectación variable de vísceras y órganos, pero las características clínicas, patológicas y de pruebas de laboratorio que presentaron, los diferencian claramente de la SSc. La incidencia de SSc aumenta en mineros expuestos al silicio. Otras exposiciones ocupa-cionales vinculadas de manera tentativa con SSc incluyen la del cloruro de polivinilo, resinas epóxido y los hidrocarburos aromáticos que incluyeron tolueno y tricloroetileno. Entre los fármacos a los que se ha achacado ocasionar enfermedades similares a SSc están bleomicina, pentazocina y cocaína, así como algunos anorexígenos han sido vincu-lados con hipertensión pulmonar. Es posible que algunos factores inhalados aún no identifi cados quizás intervengan en la génesis de la neumopatía intersticial que acompaña a la SSc. Señalamientos indivi-duales y series que describen la aparición de SSc en mujeres con implan-tes de silicona en mamas han despertado sospechas y preocupación en cuanto a que la silicona puede tener una posible participación causal en la SSc. Sin embargo, estudios epidemiológicos a gran escala no han detectado pruebas de que surja un riesgo mayor de SSc.

ANATOMÍA PATOLÓGICAEn la revisión integral de la patogenia de SSc, se deben incorporar las tres manifestaciones cardinales de la enfermedad: 1) vasculopatía; 2) autoin-munidad de tipo celular y humoral, y 3) fi brosis visceral y vascular progre-siva en múltiples órganos (fi g. 323-1). La autoinmunidad y la reactividad vascular alterada pueden ser algunas de las manifestaciones más tempra-nas de SSc. Según se piensa, la interrelación compleja entre los elementos anteriores, desencadena y después amplifi ca el proceso fi brótico.

■ MODELOS ANIMALES DE LA ENFERMEDAD

No se cuenta con un solo modelo animal de SSc que reproduzca los tres elementos cardinales en que se funda la patogenia, pero algunos recapi-tulan características particulares de la enfermedad. El ratón de piel tensa (Tsk1, tight-skin mouse) es un modelo natural de fi brosis que se caracte-riza por engrosamiento espontáneo de la piel. La mutación que explica el fenotipo, que es la duplicación del gen de fi brilina-1 origina una pro-teína de fi brilina-1 anormalmente grande que contribuye a la defi ciencia del ensamblado de la matriz extracelular y a la activación aberrante de TGF-β. Las mutaciones en el gen de la fi brilina-1 se observan en la enfermedad de Marfan y en el síndrome de piel rígida, pero no se han descrito en sujetos con SSc. En ratones es posible inducir fi brosis de piel y pulmones por medio de inyecciones de bleomicina o al trasplantar médula ósea o células esplénicas con incompatibilidad del antígeno leu-cocítico humano (HLA, human leukocyte antigen). Con frecuencia cada vez mayor se utiliza la manipulación de ratones por medio de mutagé-nesis o modifi cación genética “preorientada” como la transgenia o la genomodifi cación para crear nuevos modelos de enfermedades y defi nir la intervención de moléculas individuales en los procesos primarios u originales. Por ejemplo, la manipulación genética de Smad3, un trans-ductor intracelular de señales de TGF-β o el receptor del proliferador peroxisómico activado (PPAR, peroxisome proliferator-activated recep-tor) en el receptor nuclear γ permitió contar con ratones resistentes o hipersensibles a la esclerodermia inducida por bleomicina. Los modelos murinos en cuestión se han vuelto cada vez más útiles en los estudios preclínicos de tratamientos nuevos.

■ MICROANGIOPATÍA

La afectación vascular en la SSc es extensa y abarca múltiples lechos vasculares y genera importantes consecuencias clínicas. El fenómeno de Raynaud, una manifestación incipiente, se caracteriza por alteración de la respuesta del fl ujo sanguíneo al frío como estímulo. Esta anomalía vascular funcional que en el comienzo es reversible, se acompaña de alteraciones en los sistemas nerviosos autónomo y periférico, con tras-torno en la producción de neuropéptidos, como el péptido vinculado con el gen de calcitonina, proveniente de nervios sensitivos aferentes y una mayor sensibilidad de los receptores adrenérgicos α2 en las células de músculos de fi bra lisa de vasos. Es frecuente el fenómeno de Raynaud solo y es relativamente benigno y no progresivo, pero el que acompaña a la SSc es complicado a menudo por cambios estructurales y funciona-les irreversibles. Factores, como virus, radicales superóxido, factores citotóxicos vasculares y respuestas inmunitarias, como las del comple-mento y autoanticuerpos circulantes contra las células endoteliales, uno cada vez, pueden contribuir al daño de células endoteliales en la fase temprana de la SSc. El daño del endotelio hace que quede disregulada la producción de sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico y prostaciclina) y vasoconstrictoras (endotelina-1) proveniente de dicha capa, y también hay mayor expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) y otras moléculas de adherencia superfi cial. Los microvasos presentan mayor permeabilidad y diapéde-sis leucocítica transendotelial, activación de las cascadas de coagulación y fi brinolíticas y agregación plaquetaria. Proliferan las células de mioín-tima similares a las de músculos de fi bra lisa; la membrana basal se engruesa y reduplica y aparece fi brosis de las capas de adventicia. El fenómeno vasculopático afecta capilares y también arteriolas e incluso vasos de grueso calibre en muchos órganos y el resultado es disminu-ción del fl ujo sanguíneo, isquemia hística y generación de factores pro-fi bróticos. La oclusión progresiva del calibre interior que es consecuencia de hipertrofi a de la capa íntima y de la media, en combinación con daño persistente de células endoteliales y células de la adventicia, establece un círculo vicioso que culmina en la ausencia notoria de vasos sanguíneos, la cual se observa en los angiogramas de las manos y los riñones en la fase terminal de la enfermedad. El endotelio lesionado induce la agrega-ción plaquetaria, con liberación de serotonina y gránulos α plaquetarios que incluyen el tromboxano, un vasoconstrictor potente y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth fac-tor). El deterioro vascular es agravado por la fi brinólisis anómala. La sobrecarga oxidativa causada por la isquemia-reperfusión, se acompaña de la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS, reactive oxygen species) que dañan todavía más el endotelio, por medio de peroxidación

Lesión vascular Activación de células endoteliales Activación plaquetaria; ROS

Reclutamiento de leucocitos Linfocitos T CD4+ CD8+ Monocitos/macrófagos activados Linfocitos B activados; inmunidad innata

Citocinas TH2 TGF-β, CTGF, PDGF Quimiocinas

Activación de fibroblastos Diferenciación de fibrocitos Diferenciación de miofibroblastos Trastornos en células mesenquimatosas Células epiteliales/endoteliales hasta la transacción mesenquimatosa y la apoptosis

Acumulación de colágeno y tejido conjuntivo Reorganización y contracción de la matriz extracelular Trastornos en la degradación de la matriz conjuntiva

Fibrosis hística

Autoanticuerpos

Endotelina-1

Vasculopatía obliterante

Hipoxia hística

Patogenia de la esclerosis sistémica

Figura 323-1 Lesión vascular inicial en una persona genéticamente sensible que origina alteraciones vasculares funcionales y estructurales, inflamación y autoinmunidad. Las respuestas inflamatoria e inmunitaria desencadenan y perpe-túan la activación y la diferenciación de fibroblastos, todo lo cual culmina en fibrogé-nesis patológica y daño hístico irreversible. El daño de vasos ocasiona isquemia de tejidos que contribuye todavía más a la fibrosis y la atrofia progresiva. CTGF, factor de crecimiento de tejido conjuntivo; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaque-tas; TGF-β, factor transformador del crecimiento β.

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de lípidos de la membrana. Como aspecto paradójico, es defi ciente en la esclerosis sistémica el proceso de revascularización que restablece de manera normal la corriente sanguínea a tejidos isquémicos, a pesar de las mayores concentraciones del factor de crecimiento endotelial vas-cular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y otros factores angió-genos. En la circulación, disminuye de modo notable el número de blastos endoteliales CD34+ CD133+ derivados de médula ósea y es defi -ciente su diferenciación in vitro, en células endoteliales maduras. Por todo lo expuesto, entre los signos característicos de SSc están la malfor-mación capilar sistémica y pérdida de dichos vasos fi nos; la vasculopatía obliterante de arterias de calibre fi no y mediano y el hecho de que no se produce la reparación de vasos lesionados.

■ INFLAMACIÓN E INMUNIDAD DE TIPO CELULAR

En las primeras etapas de la SSc, en piel, pulmones lesionados y otros órganos afectados, se acumulan linfocitos T activados y monocitos-macrófagos. Los linfocitos T infi ltrantes expresan CD45 y marcadores de la activación de HLA-DR y presentan signos restringidos de recep-tor de célula T que indican la expansión oligoclonal en respuesta a un antígeno (desconocido). Los linfocitos T CD4+ circulantes muestran mayores concentraciones de receptores de quimiocina y moléculas de adherencia de integrina α1 y ello explica su mayor capacidad de unirse al endotelio y los fi broblastos. Las células endoteliales expresan ICAM-1 y otras moléculas de adherencia que facilitan la diapédesis leucocítica. Los macrófagos y los linfocitos T activados muestran una respuesta inmunitaria polarizada por TH2 y secretan IL-4 e IL-13. Las citocinas TH2 inducen la producción de TGF-β e incitan la síntesis de colágeno y otras respuestas fi bróticas, en tanto que el interferón-γ (citocina TH1) (IFN-γ) inhibe la síntesis de colágeno y bloquea la activación de fi bro-blastos mediada por citocinas. El TGF-β estimula su propia síntesis y también la de CTGF (llamado asimismo CCN2) y otras citocinas, razo-nes por las cuales el TGF-β establece un bucle estimulante autocrino-paracrino que perpetúa la activación de los fi broblastos y otras células efectoras (caps. 314 y 318). Los linfocitos T reguladores (Tregs) son esenciales para conservar la tolerancia inmunitaria normal. En la SSc, aumenta la frecuencia de Tregs en la sangre periférica, pero su función inmunodepresora es defi ciente.

Autoinmunidad de tipo humoral

Prácticamente en todos los pacientes de SSc, aparecen anticuerpos anti-nucleares. Además, se han descrito diversos autoanticuerpos mutua-mente excluyentes con gran especifi cidad por SSc; ellos establecen un vínculo potente con fenotipos específi cos de enfermedades y haplotipos

HLA genéticamente determinados (cuadro 323-3). Las concentraciones de autoanticuerpos guardan relación con la intensidad de la enfermedad y sus títulos fl uctúan con la actividad de la misma. En tanto que algunos autoanticuerpos específi cos de SSc son activos contra el núcleo y se diri-gen contra proteínas intracelulares, como la topoisomerasa-I y las RNA polimerasas, otros se orientan contra antígenos de la superfi cie celular o proteínas secretadas. Los autoanticuerpos funcionales tienen utilidad clínica perfectamente corroborada como marcadores diagnósticos y pronósticos en el caso de SSc, aunque no hay certeza de su importancia patógena en las manifestaciones de la enfermedad. En la esclerosis sisté-mica, se han descrito autoanticuerpos contra fi broblastos, células endo-teliales, receptores de superfi cie de células PDGF, fi brilina-1 y enzimas de metaloproteinasa de matriz. Todavía no hay certeza absoluta de la participación patógena directa de estos autoanticuerpos en la SSc.

Se han planteado mecanismos diversos que expliquen la aparición de autoanticuerpos en la SSc. La degradación proteolítica, la mayor expre-sión o la alteración de la localización subcelular de algunas proteínas celulares en SSc podría culminar en su reconocimiento como neoepíto-pos por parte del sistema inmunitario. Por ejemplo, los linfocitos T cito-tóxicos liberan la proteasa granzima B que degrada péptidos y genera neoepítopos que quizás anulen la tolerancia inmunitaria. Estudios recientes aportan datos que señalan la participación de células B en las respuestas autoinmunitaria y fi brótica en la SSc. Además de su actividad identifi cada en la producción de anticuerpos, las células B también pre-sentan antígeno, producen IL-6 y TGF-β y modulan la función de los linfocitos T y las células dendríticas. En la esclerosis sistémica, las célu-las B muestran una mayor expresión de CD19 y menor número de células B anamnésicas y plasmocitos en su etapa inicial. Los perfi les de expre-sión génica en la piel lesionada han identifi cado rasgos de expresión de mRNA que son característicos de la activación de las células B.

■ FIBROSIS

La fi brosis que afecta múltiples órganos diferencia a la SSc de otras con-juntivopatías. De manera característica, la fi brosis aparece después de autoinmunidad y daño vascular y, en opinión de expertos, es conse-cuencia de ambos factores. El proceso, que se caracteriza por sustitución progresiva de la estructura hística normal por tejido conjuntivo denso, explica la morbilidad y la mortalidad sustanciales. Los fi broblastos son células mesenquimatosas encargadas de conservar la integridad funcio-nal y estructural del tejido conjuntivo. Cuando son activados por TGF-β y factores similares, dichas células proliferan, migran, secretan colágeno y matriz extracelular, factores de crecimiento y citocinas y se transdife-rencian en miofi broblastos. En circunstancias normales, dichas respues-tas permiten a los fi broblastos reparar daños tisulares. El programa de reparación fi siológica, rápido y “autolimitado” se perpetúa y amplifi ca en la fi brosis patológica y como resultado surge la acumulación irrever-sible de tejido cicatrizal.

Además de los fi broblastos residentes en el tejido conjuntivo y la transformación de las células epiteliales en fi broblastos, tal vez también contribuyan a la fi brosis los blastos mesenquimatosos circulantes prove-nientes de la médula ósea. No se conocen en detalle los factores que regulan la aparición de los blastos mesenquimatosos en la médula ósea, su citodestinación desde la circulación al tejido lesionado y el cambio in situ en fi broblastos productores de matriz. Las células epiteliales y endo-teliales, así como los fi broblastos se diferencian en miofi broblastos simi-lares a músculos de fi bra lisa, caracterizados por notables estructuras del citoesqueleto que contiene actina α de un músculo de fi bra lisa. Es posi-ble detectar de manera transitoria los miofi broblastos durante la cicatri-zación normal de heridas, pero persisten en los tejidos durante la fi brogénesis patológica, tal vez por resistencia a la apoptosis. Los miofi -broblastos contribuyen a la formación de cicatrices por medio de la pro-ducción de colágeno y TGF-β y contracción de la matriz extracelular vecina.

Los fi broblastos explantados muestran un fenotipo activado de mane-ra anómala, en cultivo. En comparación con los fi broblastos normales, los que se identifi can en la SSc muestran índices con incremento varia-ble de la transcripción del gen de colágeno y también tienen fi bras de “sobretensión” de actina de músculo de fi bra lisa. Aún más, presentan mayor secreción de moléculas de matriz extracelular, citocinas y facto-res de crecimiento; expresión de receptores de quimiocina y moléculas de adherencia en superfi cie celular; resistencia a la apoptosis; generan de

CUADRO 323-3 Autoanticuerpos y características relacionadas en la esclerosis sistémica (SSc)

Antígeno contra el cual se dirigen los anticuerpos

Subgrupo de SSc Vínculo clínico característico

Topoisomerasa-I dcSSc Frotes tendinosos, ILD, afectación cardiaca, crisis renal por esclero-dermia

Proteínas de centró-mero

lcSSc Isquemia digital, calcinosis, PAH aislada; rara vez surge crisis renal

RNA polimerasa III dcSSc Reacción extensa de la piel, frotes tendinosos, crisis renal

U3-RNP dcSSc PAH, ILD, crisis renal por esclero-dermia, miositis

Th/T0 lcSSc ILD, PAH

PM/Sci lcSSc Calcinosis, miositis

U1-RNP MCTD PAH

Abreviaturas: dcSSc, SSc cutánea difusa; ILD, neumopatía intersticial; lcSSc, SSc cutánea limitada; MCTD, enfermedad mixta del tejido conjuntivo; PAH, hipertensión arterial pulmonar.

CAPÍTULO



2761

modo espontáneo ROS y emiten señales autocrinas de TGF-β. El “feno-tipo esclerodérmico” alterado de tales células persiste durante pasos seriados in vitro. Los factores que contribuyen al fenotipo con activa-ción autónoma comprenden bucles estimulantes autocrinos de TGF-β, hipoxia, expresiones disreguladas de microRNA y otras modifi caciones epigenéticas y alteraciones de la interacción célula-matriz. Los análisis de transcriptosomas globales indican expresión diferencial de muchos genes de matriz extracelular, que incluyen colágenos, fi bronectina y fi brilinas en los fi broblastos obtenidos en la SSc. Es posible vincular la mayor parte de estos genes de expresión alterada, con respuestas de TGF-β, pero también en la SSc operan otras vías de señales fi brogénicas que abarcan CTGF, hipoxia por endotelina-1m, PDGF y Wnts.

ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICOSEl signo patológico defi nitorio de SSc es la combinación de pérdida capilar generalizada y vasculopatía obliterante de arterias y arteriolas fi nas, junto con fi brosis de la piel y los órganos internos. En los comien-zos de la enfermedad, antes de la aparición de fi brosis, se detectan en múltiples órganos infi ltrados celulares perivasculares compuestos de linfocitos T CD4+ y CD8+, monocitos-macrófagos, plasmocitos, mas-tocitos y, a veces, linfocitos B. La lesión vascular se caracteriza por pro-liferación de la íntima en arterias de calibre fi no y mediano y culmina la situación en estrechamiento de su interior. La vasculopatía obliterante es un hecho tardío y es notable en corazón, pulmones, riñones y tubo digestivo. Se identifi ca fi brosis en piel, pulmones, aparato digestivo, corazón, vainas tendinosas, tejido perifascicular alrededor de músculos de fi bra estriada y algunos órganos endocrinos. En dichos tejidos, la acumulación de tejido conjuntivo compuesto de colágenos de endoteli-na-1m, fi bronectina, proteoglucanos y otras macromoléculas estructu-rales poco a poco distorsiona la estructura normal y como resultado hay defi ciencias funcionales de los órganos afectados.

■ PIEL

En la piel, la fi brosis origina expansión dérmica y obliteración de folícu-los pilosos, glándulas sudoríparas y otros apéndices (fi g. 323-2A). La acumulación de fi bras de colágeno es más notable en la dermis reticular, y la anomalía fi brótica invade la capa de tejido adiposo subyacente, con atrapamiento de lipocitos. La epidermis muestra atrofi a y hay borra-miento de la red de Malpighi.

■ PULMONES

En los comienzos de la enfermedad, se produce la infi ltración irregular de las paredes alveolares por linfocitos T, macrófagos y eosinófi los. Al evolucionar el trastorno, la fi brosis intersticial y el daño vascular predo-minan en la imagen histopatológica y a menudo coexisten con las mis-mas lesiones en sujetos con dcSSc. La fi brosis pulmonar se caracteriza por expansión del intersticio alveolar, con la acumulación de colágeno y otras proteínas de tejido conjuntivo. El perfi l histológico más común en SSc es la neumonía intersticial inespecífi ca fi brótica (fi g. 323-2B). El engrosamiento progresivo de los tabiques alveolares termina por oblite-rar los espacios aéreos y la trama reticulada, al mismo tiempo que se pierden vasos sanguíneos pulmonares, proceso que entorpece el inter-cambio de gases y empeora la hipertensión pulmonar. El engrosamiento de la íntima en las arterias pulmonares se identifi ca mejor con el colo-rante para elastina y es el factor básico de la hipertensión pulmonar (fi g. 323-2C) y, en la necropsia, suele acompañarse de múltiples émbolos pulmonares y manifestaciones de fi brosis del miocardio.

■ TUBO DIGESTIVO

Se identifi can cambios patológicos en cualquier nivel desde la boca has-ta el recto. Suele haber afectación del tercio inferior del esófago, con atrofi a notable de las capas musculares; por lo regular, está indemne el músculo de fi bra estriada en el tercio superior del esófago. A menudo se detectan lesiones vasculares características. La sustitución de la estruc-tura normal del tubo digestivo hace que disminuya la actividad peristál-tica y surjan refl ujo gastroesofágico, dismotilidad y obstrucción de intestino delgado. El refl ujo crónico se acompaña de infl amación del esófago, úlceras y formación de estenosis y todo ello puede culminar en la metaplasia de Barrett.

■ RIÑONES

En los riñones, predominan las lesiones en las arterias interlobulillares y arqueadas, en tanto que es rara la glomerulonefritis. La isquemia crónica de riñones se acompaña de contracción de los glomérulos. Los sujetos con una crisis renal por esclerodermia muestran cambios impresionantes en las arterias renales fi nas con duplicación de la lámina elástica, prolifera-ción notable de la íntima y angostamiento del calibre interior, acompaña-dos a menudo por trombosis y hemólisis microangiopática.

Figura 323-2 Signos histopatológicos en la esclerosis sistémica (SSc). A. Esclerosis dérmica. La piel se engruesa por expansión extraordinaria de la dermis. Los apéndices cutáneos son sustituidos por haces gruesos de colágeno empacado densamente. B. Neumopatía intersticial en fase temprana. Fibrosis difusa de los tabiques alveolares e infiltrado crónico de células de inflamación. Tinción tricrómica. C. Vasculopatía obliterante arterial pulmonar. Hiperplasia extraordinaria de la íntima y angostamiento del interior de una arteria pulmonar fina con mínima fibrosis intersticial en un paciente con la forma cutánea limitada de SSc.

A

B

C

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■ CORAZÓN

El corazón suele ser afectado, con ataque notable del miocardio y el pericardio. Las lesiones arteriolares características son la hipertrofi a concéntrica de la íntima y el estrechamiento luminal y se acompañan de necrosis por bandas de contracción que refl ejan la lesión de isquemia-reperfusión y la miofi brosis miocárdica irregular que también afecta el sistema de conducción. A pesar de la importancia de la isquemia en la SSc, la frecuencia de arteriopatía coronaria ateroesclerótica es similar a la de la población general.

■ OTROS ÓRGANOS

En la SSc incipiente, se identifi ca a veces sinovitis y, al evolucionar el trastorno, la membrana sinovial se torna fi brótica. La fi brosis de vainas tendinosas y aponeurosis origina frotes tendinosos palpables y en oca-siones audibles. Signos frecuentes son infl amación y, en etapas ulterio-res, atrofi a y fi brosis de los músculos. También surgen a veces fi brosis de la glándula tiroides y de las glándulas salivales menores.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

■ GENERALIDADES

La esclerosis sistémica afecta prácticamente todos los órganos del cuer-po (cuadro 323-4). Se advierte extraordinaria variabilidad de las mani-festaciones clínicas de un paciente a otro, pero es posible clasifi car a los enfermos en dos grandes subgrupos, con base en las características de la afectación de la piel (cuadro 323-2). Aún más, si bien la dcSSc se acom-paña de intensa afectación de órganos internos desde el comienzo, el cuadro inicial de lcSSc incluye fenómeno de Raynaud de vieja fecha, afectación inconstante de piel y limitada de órganos internos y un mejor pronóstico. Es útil estratifi car a los enfermos dentro de los subgrupos cutáneos difuso y limitado, pero la expresión de la enfermedad es mucho más compleja y, dentro de cada subgrupo, se identifi can algunos fenoti-pos peculiares. Por ejemplo, 10 a 15% de enfermos con lcSSc termina por presentar notable hipertensión de arteria pulmonar sin neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung disease) sobresaliente. Otros enfermos tienen manifestaciones generales de SSc sin afectación notable de la piel (SSc sin esclerodermia). Algunos fenotipos clínicos peculiares de SSc se acompañan de autoanticuerpos específi cos (cuadro 323-3). Las perso-nas con un trastorno de “traslape” muestran signos típicos de SSc que coexisten con datos clínicos y de laboratorio de otra enfermedad autoin-munitaria, como polimiositis, síndrome de Sjögren, poliartritis, hepato-patía autoinmunitaria o lupus eritematoso sistémico.

El término esclerodermia denota la esclerosis localizada de la piel y se utiliza para describir un grupo de dermatosis circunscritas que afectan de modo predominante a niños (cuadro 323-1). A diferencia de la escle-rosis sistémica, la modalidad circunscrita rara vez se acompaña del

fenómeno de Raynaud o de afectación de órganos internos. La morfea inicialmente incluye zonas circulares múltiples solitarias de piel engro-sada y, con menor frecuencia, induración más amplia (morfea generali-zada o panesclerótica); los dedos están indemnes. La esclerodermia lineal (“estrías” de piel engrosada típicamente en una o ambas extremi-dades inferiores), puede afectar tejidos subcutáneos con fi brosis y atro-fi a de estructuras de sostén, músculos y huesos. En niños, puede haber retraso del desarrollo de huesos largos afectados. Cuando las lesiones de esclerodermia lineal cruzan las articulaciones pueden surgir contractu-ras importantes.

■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS INICIALES

Éstas son muy diferentes en las modalidades cutánea difusa y limitada de la enfermedad. En la variante dcSSc, por lo regular entre fenómeno de Raynaud inicial y la aparición de otras manifestaciones transcurren sólo semanas o meses. La hinchazón de partes blandas y el prurito inten-so son signos de la fase “edematosa” infl amatoria temprana de dcSSc. En primer lugar hay afectación de dedos y manos, zona distal de extremida-des y cara. Surgen a veces signos, como hiperpigmentación difusa y sín-drome del túnel carpiano. Es frecuente observar artralgias, debilidad muscular y menor movilidad de articulaciones. En las semanas o meses siguientes, la fase edematosa infl amatoria evoluciona y surge la fase “fi brótica” con induración de la piel, acompañada de desprendimiento del vello y el cabello, menor producción de aceites cutáneos y una dismi-nución de la capacidad sudorípara. El tejido subcutáneo muestra afecta-ción y hay atrofi a y fi brosis de aponeurosis, músculos y otras partes blandas subyacentes. Surgen contracturas progresivas en fl exión de dedos de manos. Hay rigidez de muñecas, codos, hombros, cintura pél-vica, rodillas y tobillos por fi brosis de las estructuras articulares de apo-yo. La afectación cada vez más amplia de la piel es la manifestación más visible de la dcSSc en sus comienzos, pero en esa misma etapa aparece alteración de órganos internos, en grado importante. Los primeros cua-tro años desde que comienza la enfermedad constituyen el periodo de afectación sistémica de evolución rápida y riesgo máximo de daño pul-monar y renal. Si en el lapso mencionado no surge insufi ciencia de órga-nos, el proceso sistémico puede estabilizarse.

En comparación con la variante dcSSc, la evolución de la lcSSc suele ser más inconstante. Pueden transcurrir años entre el comienzo del fenómeno de Raynaud y la aparición de manifestaciones, como refl ujo gastroesofágico, telangiectasia o calcinosis. El fenómeno mencionado tiende a ser más intenso que en el caso de la dcSSc y se acompaña a veces de un cuadro grave de isquemia, úlceras y autoamputación de dedos de manos. Por otra parte, en sujetos con la variante lcSSc pocas veces hay afectación notable de riñones y fi brosis pulmonar. En 10 a 15% de los enfermos, aparece el trastorno en el corazón y también hipertensión ais-lada de arteria pulmonar. En el subgrupo con lcSSc, se advierte de manera predominante “superposición” de SSc con el complejo seco, poliartritis, vasculitis cutánea y cirrosis de tipo biliar.

AFECTACIÓN DE ÓRGANOS

■ FENÓMENO DE RAYNAUD

El fenómeno mencionado es la vasoconstricción episódica de dedos de manos y pies que se observa prácticamente en todos los individuos con esclerosis sistémica. El signo en cuestión también abarca la punta de la nariz y los lóbulos de las orejas. Los episodios son desencadenados por la exposición al frío, disminución de la temperatura, emocionales y vibraciones. De forma típica, éstos comienzan con palidez, a la cual sigue cianosis de duración variable. Al fi nal surgirá eritema de modo espontáneo o con el calentamiento del dedo. La evolución de las tres fases de color refl eja los mecanismos patogénicos intrínsecos de vaso-constricción, isquemia y restauración de la circulación (reperfusión).

En Estados Unidos se sabe que incluso 3 a 5% de la población general muestra el fenómeno de Raynaud y que es más frecuente en mujeres. De no haber signos o síntomas acompañantes del trastorno “de fondo”, el fenómeno de Raynaud se clasifi ca como primario y constituye una res-puesta fi siológica demasiado intensa al frío. El fenómeno secundario puede aparecer como complicación de esclerosis sistémica y otras con-juntivopatías, trastornos hematológicos y endocrinos, así como padeci-mientos ocupacionales y uso de medicamentos, como el atenolol (un

CUADRO 323-4 Afectación de órganos internos: variedades cutánea limitada y cutánea difusa de la esclerosis sistémica

ManifestacionesSSc cutánea limitada (%)

SSc cutánea difusa (%)

Afectación de la piel 90* 100

Fenómeno de Raynaud 99 98

Afectación esofágica 90 80

Fibrosis pulmonar 35 65

Hipertensión arterial pulmonar 15 15

Miopatía 11 23

Afectación cardiaca 9 12

Crisis renal por esclerodermia 2 15

*10% de los enfermos con lcSSc tiene SSc sin esclerodermia.

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antagonista β) y antineoplásicos, como el cisplatino y la bleomicina. Diferenciar entre el fenómeno de Raynaud primario y el secundario puede ser un gran problema diagnóstico. La identifi cación del fenóme-no primario es reforzada por los datos siguientes: ausencia de una causa primaria, en la anamnesis y la exploración física, antecedente familiar del fenómeno; ausencia de necrosis, úlceras o gangrena en el tejido de los dedos y una prueba negativa para detectar anticuerpos antinuclea-res. El fenómeno secundario tiende a aparecer en personas >30 años de edad, es clínicamente más intenso, es decir, sus episodios son más fre-cuentes, duraderos y dolorosos y suele acompañarse de lesiones isqué-micas e infarto de los dedos (fi g. 323-3). Es posible analizar los capilares cutáneos del lecho ungueal, con una gota de aceite de inmersión grado B y para ello valerse del objetivo estereoscópico de poca potencia del microscopio. La capilaroscopia de pliegue ungueal es útil para la valora-ción del fenómeno de Raynaud, y quienes tienen la modalidad primaria muestran capilares normales cuyo aspecto es el de bucles vasculares paralelos espaciados regularmente, en tanto que en la SSc y otras con-juntivopatías, los capilares del pliegue mencionado están distorsiona-dos, con bucles ensanchados e irregulares, calibre dilatado y zonas en que “faltan” vasos. En la SSc, la reactividad vascular anómala puede afectar múltiples lechos vasculares y el vasoespasmo episódico crioin-ducido similar al fenómeno de Raynaud, se ha corroborado en circula-ciones pulmonar, renal, del tubo digestivo y coronaria.

■ MANIFESTACIONES CUTÁNEAS

Las primeras fases de la SSc se acompañan de cambios edematosos en la piel, pero el engrosamiento de ésta es el signo defi nitorio que diferencia la esclerosis mencionada, de otras conjuntivopatías. La distribución del engrosamiento cutáneo es invariablemente simétrica y bilateral. De manera típica, comienza en los dedos de las manos y avanza de forma característica desde la zona distal a la proximal de extremidades, con un desplazamiento ascendente. La piel afectada es fi rme, gruesa y engrosa-da y puede haber pigmentación oscura de extremidades y tronco. En algunos pacientes, el “bronceado” difuso, incluso sin que haya habido exposición a la luz solar, es una manifestación muy temprana de afecta-ción de la piel. En sujetos de piel oscura, puede surgir hipopigmentación similar a la del vitíligo. La desaparición del pigmento no afecta las áreas perifoliculares y por esa razón el aspecto de la piel puede ser de “sal y pimienta”, más notable en el cuero cabelludo, y en la zona superior del dorso y el tórax. La esclerosis dérmica por acumulación de colágeno oblitera los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, ecrinas y sebá-ceas, con lo cual se desprenden vellos y cabellos, disminuye la sudora-ción y la piel está seca. Desaparecen los pliegues transversos en el dorso de los dedos (fi g. 323-4). Las contracturas en fl exión fi ja de los dedos disminuyen la movilidad de la mano y ocasionan atrofi a muscular. El

engrosamiento cutáneo en combinación con la fi brosis de tendones sub-yacentes, es el elemento que ocasiona las contracturas en muñecas, codos y rodillas. Los bordes gruesos a nivel del cuello por la adherencia fi rme de la piel al músculo cutáneo del cuello interfi eren en la extensión de esta zona. La cara asume un aspecto característico de “máscara muri-na” (o “de momia”) en que la piel está tensa y brillosa, desaparecen los pliegues y arrugas y a veces culmina en una facies inexpresiva por la menor movilidad de los párpados, los carrillos y la boca. El cuadro se completa con adelgazamiento de los labios, en el cual sobresalen al exte-rior los incisivos centrales y, en la zona peribucal, hay arrugas fi nas (sur-cos radiales). La disminución de la abertura de la boca (microstomía) interfi ere en la alimentación y la higiene de la boca. La nariz parece un “pico” afi lado.

En la SSc establecida, la piel está unida fi rmemente a la grasa subcu-tánea y se adelgaza y atrofi a. La telangiectasia comprende capilares cutá-neos dilatados de 2 a 20 mm de diámetro que aparecen a menudo en la variante lcSSc. Las lesiones, que recuerdan las de la telangiectasia hemo-rrágica hereditaria, sobresalen en la cara, las manos, los labios y la mucosa de la boca (fi g. 323-5). La solución de continuidad de la piel atrófi ca ocasiona úlceras crónicas en las superfi cies extensoras de las articulacio-nes interfalángicas proximales, el “cojincillo” palmar de las yemas y pro-minencias óseas como las de los codos y los maléolos. Las úlceras son dolorosas y pueden infectarse de forma secundaria y ello culmina en osteomielitis. La cicatrización de las úlceras isquémicas de las yemas dejan las características “depresiones” digitales fi jas. Es frecuente que desaparezcan las partes blandas en la yema por la isquemia y tal situa-ción puede acompañarse de reabsorción extraordinaria de las falanges terminales (acroosteólisis) (fi g. 323-6).

Se deposita calcio en la piel y los tejidos blandos. La calcinosis de la piel es más frecuente en individuos con la variante lcSSc que poseen anticuerpos contra centrómeros. Los depósitos cuyo tamaño varía des-de lesiones minúsculas y puntiformes hasta grandes masas conglomera-das se componen de cristales de hidroxiapatita cálcica y se observan fácilmente en las radiografías simples. Los sitios más atacados son las yemas de los dedos, las palmas de las manos, las superfi cies extensoras de los antebrazos y el olécranon, así como las bolsas prerrotulianas (fi g. 323-7). Las calcifi caciones pararraquídeas pueden ocasionar complica-ciones neurológicas. Los depósitos calcifi cados asumen la forma de masas subcutáneas fi rmes, persistentes e indoloras. En ocasiones, éstas se ulceran y abren a través de la piel suprayacente y el material blanque-cino gredáceo sale al exterior y hay dolor e infl amación locales.

■ ALTERACIONES PULMONARES

La afectación de los pulmones se corrobora en muchos sujetos con SSc y hoy día es la causa principal de muerte. Se conocen dos tipos principa-les de afectación pulmonar importante: neumopatía intersticial (ILD, intersticial lung disease) e hipertensión arterial pulmonar (PAH, pulmo-

Figura 323-3 Necrosis digital. Necrosis perfectamente delimitada del extremo de los dedos de un sujeto con la modalidad cutánea limitada de esclerosis sistémica (SSc), acompañada de fenómeno de Raynaud intenso.

Figura 323-4 Esclerodactilia. Son notables la induración cutánea de los dedos de la mano y las contracturas en flexión fija en las articulaciones interfalángicas proxi-males en un paciente con la forma cutánea limitada de la esclerosis sistémica (SSc).

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nary arterial hypertension). Muchos sujetos con SSc terminan por mos-trar ambas complicaciones en algún grado. Entre las alteraciones pulmonares menos frecuentes en caso de SSc, están neumonitis por broncoaspiración que complica un cuadro de refl ujo gastroesofágico; hemorragia pulmonar causada por telangiectasias endobronquiales; bronquiolitis obliterante; reacciones pleurales, una anomalía ventilato-ria restrictiva causada por la fi brosis de la pared del tórax; neumotórax espontáneo y efectos tóxicos de fármacos en los pulmones. Posiblemen-te aumente la incidencia de cáncer pulmonar, en particular el carcinoma bronquioloalveolar.

La afectación de los pulmones quizá no genere síntomas, hasta fase avanzada. La manifestación más frecuente inicial en el aparato respira-torio que incluye disnea de esfuerzo, fatiga y menor tolerancia al ejerci-cio, tiene carácter leve y lentamente progresiva. Puede haber una tos crónica seca. En la exploración física, se captan estertores que recuerdan el ruido del material velcro, en las bases pulmonares. Las pruebas fun-cionales respiratorias (PFT, pulmonary function testing) es un método sensible para detectar la afectación pulmonar incipiente. Las anomalías más comunes incluyen disminución de la capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity) o la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DlCO; diff using capacity of the lung for carbon monoxide). La disminución en esta última variable, que no guarda proporción algu-na con la reducción de la FVC, sugiere vasculopatía pulmonar, pero también puede ser causada por anemia. En el ejercicio, los pacientes presentan disminución de Po2.

Neumopatía intersticial

En la necropsia, incluso en 90% de los sujetos con SSc se identifi can algunos signos de neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung diseases) y en 85% también se encuentra dicho signo en la tomografía computari-zada de alta resolución (HRCT, high-resolution computed tomography) y cortes fi nos. La ILD y la fi brosis pulmonar ocasionan una anomalía res-trictiva de la función pulmonar en que disminuye el intercambio gaseo-so, que se caracteriza en las PFT por disminución de la FVC y la DLCO, pero sin afectación de los índices de fl ujo. En 16 a 43% de pacientes con SSc, aparece notable ILD clínica y su frecuencia varía con el método de detección utilizado. Entre los factores de riesgo están género masculino, grupo étnico afroestadounidense, tener afectación difusa de la piel, intenso refl ujo gastroesofágico y presencia de autoanticuerpos contra topoisomerasa I, así como valores bajos de FVC o DLCO en el comienzo de la enfermedad. En pacientes que terminan por mostrar notable ILD, la evolución más rápida de la neumopatía se observa en los comienzos del trastorno (en término de los primeros tres años), lapso en que la FVC disminuye a razón de 30% al año.

La radiografía de tórax es útil para descartar infecciones y otras cau-sas de afectación pulmonar, pero en comparación con la HRCT, es rela-tivamente insensible para detectar ILD temprana. En la HRCT se pueden hallar opacidades lineales reticulares en el plano subpleural, de modo predominante los lóbulos inferiores, incluso en sujetos asintomá-ticos (fi g. 323-8). Otros datos más incluyen linfadenopatía mediastíni-ca, nódulos, bronquiectasia por tracción y, en algunos casos, cambios

A

B

Figura 323-5 Cambios vasculares cutáneos. A. Cambios capilares en los bor-des de la uña en una persona con la modalidad cutánea limitada de la esclerosis sistémica (lcSSc). B. Telangiectasias de la cara.

Figura 323-6 Acroosteólisis. Se destaca la disolución de las falanges terminales en una persona con la forma limitada cutánea de la esclerosis sistémica (lcSSc) de vieja fecha y fenómeno de Raynaud.

Figura 323-7 Calcinosis de la piel. Se destaca un gran depósito calcificado que se abre paso a través de las capas de la piel en una persona con la modalidad cutá-nea limitada de la esclerosis sistémica (lcSSc).

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quísticos “reticulares”. En 50% de los enfermos, se encuentra opacifi ca-ción en “vidrio esmerilado”, sola o en combinación con características reticulares. La opacifi cación en “vidrio esmerilado”, detectada por HRCT, denota fi brosis fi na y no identifi ca a la alveolitis ni anticipa la evolución rápida. La magnitud de la neumopatía hallada por HRCT anticipa la mortalidad de SSc. Por medio del lavado broncoalveolar (BAL, bronchoalveolar lavage), se puede demostrar infl amación de la zona baja de vías respiratorias y utilizarlo para descartar infección. La elevada proporción de neutrófi los (>2%), eosinófi los (>3%) o ambos tipos de células en el líquido obtenido por BAL, guarda relación con una neumopatía más extensa detectada en HRCT, pero acompaña a una dis-minución más rápida de FVC y acortamiento de la supervivencia, situa-ciones por las cuales el BAL es inútil para identifi car alveolitis reversible. La biopsia de pulmón está indicada únicamente en pacientes con mani-festaciones atípicas en las radiografías de tórax y en ella se utilizará la orientación toracoscópica. Las características histológicas en la biopsia de pulmón quizá sean útiles para anticipar el peligro de progresión de la ILD. La modalidad más frecuente de SSc, que es la de neumonía inters-ticial inespecífi ca, conlleva un mejor pronóstico que el de la neumonía intersticial usual. Estudios recientes sugieren que la medición de facto-res séricos, como KL-6, glucoproteína identifi cada en los neumocitos de tipo II y los macrófagos alveolares, puede tener alguna utilidad como biomarcador para identifi car y vigilar de forma seriada la ILD en sujetos con esclerosis sistémica.

Hipertensión de arteria pulmonar

El cuadro en cuestión que se defi ne por una presión media de arteria pulmonar >25 mmHg con una presión de enclavamiento de la pulmo-nar <15 mmHg constituye una complicación grave de la esclerosis sisté-mica. En promedio, tienen tal complicación 15% de las personas con SSc y puede acompañarse de ILD o aparecer como anomalía pulmonar aislada. La evolución natural de PAH en casos de SSc es variable, pero en muchos enfermos ésta es de deterioro, con aparición de insufi ciencia de la mitad derecha del corazón y mortalidad importante. Entre los facto-res de riesgo de que aparezca PAH están enfermedad cutánea limitada, con anticuerpos contra centrómeros, en edad tardía cuando comienza la enfermedad, fenómeno intenso de Raynaud y la presencia de anticuer-pos para U1-RNP, U3-RNP (fi brilarina) y B23.

Las personas en la fase incipiente de PAH casi nunca tienen síntomas. La manifestación inicial, de manera clásica, es la disnea con el esfuerzo y la menor capacidad de ejercicio. Al evolucionar el padecimiento, apa-recen angina, síncope casi consumado con el esfuerzo, así como sínto-mas y signos de insufi ciencia de la mitad derecha del corazón. En la exploración física, se detecta taquipnea, un ruido cardiaco S2 notable del foco pulmonar, impulso del ventrículo derecho palpable, mayor pre-sión venosa yugular y edema en zonas declive. La ecocardiografía Doppler constituye un método no penetrante para estimar la presión de la arteria pulmonar y se usa ampliamente como método de detección de dicha alteración. Por medio de ecocardiografía se estiman presiones sistólicas de arteria pulmonar >40 mmHg en reposo y que sugieren PAH. Los estudios de función pulmonar pueden indicar disminución de DlCO como dato aislado o en combinación con características restricti-vas. Con la ecocardiografía, se pueden estimar en exceso o en défi cit las presiones de la arteria pulmonar en la SSc, razón por la cual siempre se necesita el cateterismo de la mitad derecha del corazón para confi rmar la presencia de PAH y valorar con exactitud su intensidad, que incluya el grado de disfunción de la mitad derecha del corazón. Las concentracio-nes séricas del péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic pep-tide) y pro-BNP en N-terminal guarda relación con la presencia y la intensidad de PAH en SSc y también con la supervivencia. Por ambas razones, las mediciones de BNP son útiles en la identifi cación inicial de pacientes con SSc y para vigilar de forma seriada la respuesta al trata-miento. El pronóstico de PAH depende en gran medida del grado de incremento de la presión de la arteria pulmonar.

■ ALTERACIONES DEL TUBO DIGESTIVO

El tubo digestivo presenta afectación incluso en 90% de los pacientes con SSc, en las dos modalidades cutáneas de la enfermedad: la limitada y la difusa. Los signos patológicos, como atrofi a de músculo de fi bra lisa, mucosa intacta y vasculopatía obliterante de vasos fi nos, son similares en todo el trayecto del tubo mencionado.

Alteraciones del tubo digestivo alto

Son frecuentes las manifestaciones bucofaríngeas provenientes de una combinación de xerostomía, disminución de la abertura bucal, enferme-dad periodontal y reabsorción de los cóndilos mandibulares. El frenillo de la lengua se acorta. En fase temprana, surgen las manifestaciones de la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal refl ux disease). Muchos enfermos tienen pirosis, regurgitación y disfa-gia. Una combinación de la menor tensión del esfínter esofágico inferior que ocasiona refl ujo gastroesofágico; la eliminación esofágica disminui-da del contenido gástrico que refl uye a causa de la menor motilidad en los dos tercios distales del esófago y el retraso del vaciamiento gástrico son los elementos que explican la GERD. De modo característico, la CT de tórax indica dilatación del esófago con aire intraluminar. En la endoscopia en individuos con síntomas mínimos, se advierte intensa esofagitis erosiva. A veces, se necesita la endoscopia para descartar infecciones por microorganismos oportunistas, como Candida, virus herpético y citomegalovirus. Las estenosis esofágicas y el esófago de Barrett pueden complicar la GERD crónica; el esófago de Barrett conlle-va mayor riesgo de adenocarcinoma, razón por la cual los sujetos con SSc con tal lesión deben ser sometidos de manera periódica a endosco-pia y biopsia. A veces, surgen manifestaciones extraesofágicas de GERD como ronquera y tos crónica. También aparece la neumonitis por aspi-ración que agrava la ILD “de fondo”.

Es frecuente observar gastroparesia con saciedad temprana, disten-sión abdominal y síntomas de refl ujo agravado. La presencia y la inten-sidad de la gastroparesia se valoran mediante estudios de vaciamiento gástrico con radionúclidos. Puede aparecer ectasia vascular del antro gás-trico (GAVE, gastric antral vascular ectasia). Estas lesiones subepitelia-les, que refl ejan la vasculopatía difusa de vasos fi nos en casos de SSc, han sido descritas como “estómago en forma de sandía” por su imagen endoscópica. Los pacientes con GAVE tienen episodios repetitivos de hemorragia del tubo digestivo y ello ocasiona anemia crónica no expli-cada. En las mediciones manométricas, se identifi can anomalías en la zona alta del intestino delgado de muchos enfermos de SSc.

Figura 323-8 Tomografía computarizada de alta resolución de los pulmones: neumopatía intersticial. Se observan las opacificaciones reticulonodulares en ambos lados con una distribución periférica en los lóbulos inferiores de los pulmones en una persona con la forma cutánea difusa de la esclerosis sistémica (dcSSc).

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Alteraciones del tubo digestivo bajo

La disminución de la motilidad intestinal puede ocasionar un cuadro de malabsorción y diarrea crónica como consecuencia de la proliferación bacteriana excesiva. Como paso siguiente, hay malabsorción de grasas y proteínas y defi ciencia de vitaminas B12 y D, todo lo cual culmina a veces en desnutrición profunda. La disminución de la función motora de los intestinos también puede originar seudoobstrucción intestinal, con síntomas de náusea y distensión abdominal prácticamente idénticos a los del vaciamiento gástrico tardío. El trastorno inicial incluye episo-dios repetitivos de dolor abdominal agudo, náusea y vómito. En los estu-dios radiográfi cos, se detecta obstrucción intestinal aguda y el principal problema diagnóstico es diferenciar la seudoobstrucción que mejora con medidas de apoyo y complementos nutricionales intravenosos, de la obstrucción mecánica. Las alteraciones del colon pueden ocasionar estreñimiento grave, incontinencia fecal, hemorragia del tubo digestivo por telangiectasias y prolapso rectal. En etapas fi nales de la SSc en el colon, hay saculaciones y divertículos de boca ancha que a veces culmi-nan en perforación y hemorragia. Un signo radiográfi co ocasional es la llamada neumatosis intestinal quística por atrapamiento de aire en la pared intestinal, la cual en contadas ocasiones se rompe y causa neumo-peritoneo benigno. Casi nunca hay afectación hepática, pero la cirrosis biliar primaria puede coexistir con la esclerosis sistémica.

■ ALTERACIONES EN RIÑONES: CRISIS RENAL POR ESCLERODERMIA

Esta crisis, que es una de las complicaciones más temibles de la esclero-sis sistémica, afecta a 10 a 15% de los pacientes y casi siempre dentro del lapso de cuatro años de haber comenzado la enfermedad. Antes de con-tar con inhibidores de la ACE, la supervivencia a corto plazo de una crisis renal por esclerodermia era <10%. En la patogenia intervienen la vasculopatía obliterante y el angostamiento luminal de las arterias arqueadas e interlobulillares de los riñones. La disminución progresiva en el fl ujo sanguíneo renal, agravada por el vasoespasmo, ocasiona hiperplasia yuxtaglomerular, mayor secreción de renina y activación de la angiotensina; asimismo, la vasoconstricción renal agravada ocasiona un círculo vicioso que culmina en la hipertensión maligna. Entre los factores de riesgo de que surja una crisis renal por esclerodermia están pertenecer al grupo étnico afroestadounidense, ser del género masculi-no, padecer SSc cutánea difusa con afectación extensa y progresiva de la piel y tener autoanticuerpos contra las RNA polimerasas I y III. Algunos de los elementos anticipatorios de una crisis renal inminente por escle-rodermia son frotes tendinosos palpables, derrame pericárdico, anemia reciente no explicada y trombocitopenia. Es importante solicitar a los pacientes de alto riesgo con SSc incipiente que todos los días midan su presión arterial. Los individuos con lcSSc pocas veces terminan por generar crisis renal. Dado que existe un vínculo entre la corticoterapia y el comienzo de la crisis renal comentada, sólo cuando sea absolutamen-te necesaria se utilizará prednisona en personas con SSc expuestas a alto riesgo, pero en dosis pequeñas (<10 mg/día).

El cuadro característico incluye hipertensión acelerada e insufi ciencia renal progresiva. Sin embargo, en ~10% de los pacientes, la presión arte-rial sigue siendo normal. La crisis renal normotensa suele tener un mal pronóstico. El incremento de la presión arterial puede acompañarse de cefalea, visión borrosa y dolor torácico. En los análisis de orina, se advierte de manera típica proteinuria de poca monta, cilindros granulo-sos y hematuria microscópica; también se observan trombocitopenia y hemólisis microangiopática con eritrocitos fragmentados. Por lo regu-lar, como paso siguiente en el curso de varios días aparece insufi ciencia renal oligúrica progresiva. En algunos casos, la crisis renal por esclero-dermia se diagnostica de forma equivocada como púrpura trombocito-pénica trombótica. No hay certeza de la utilidad de la biopsia renal en tal situación. La oliguria o la concentración de creatinina >3 mg/100 ml en el cuadro inicial anticipa resultados insatisfactorios, como hemodiá-lisis permanente y elevada mortalidad. El pronóstico ha mejorado gra-cias a la intervención intensiva e inmediata mediante inhibidores de la ACE de acción breve, para lograr el control adecuado de la presión arte-rial antes de que comience la insufi ciencia renal. A diferencia de ello, no hay pruebas a favor del empleo “profi láctico” de los inhibidores de la ACE en pacientes de SSc normotensos. En contadas ocasiones, en la situación de SSc, se produce glomerulonefritis “semilunar”.

■ ALTERACIONES CARDIACAS

Las alteraciones cardiacas a menudo son asintomáticas, pero se las detecta con frecuencia cuando se utilizan técnicas diagnósticas sensi-bles. Las cardiopatías aparecen con mayor frecuencia en pacientes con dcSSc que en los que tienen la variante lcSSc y por lo común aparecen en término de tres años de haber comenzado el engrosamiento de la piel. La afectación cardiaca clínicamente evidente en personas con SSc es un factor de mal pronóstico. El trastorno puede afectar separadamente o en conjunto el endocardio, el miocardio y el pericardio. Entre las manifes-taciones están derrames pericárdicos, taquicardias auriculares y ventri-culares, anomalías de la conducción, refl ujo valvular, hipertrofi a y la insufi ciencia cardiaca. Entidades patológicas, como la hipertensión sis-témica y la pulmonar, así como la afectación pulmonar y renal también tienen efecto en el corazón. A pesar de la vasculopatía obliterante amplia, no aumenta la frecuencia de arteriopatía coronaria epicárdica clínica o patológica en la SSc. La ecocardiografía corriente tiene escasa sensibilidad para detectar afectación preclínica del corazón en enfermos con SSc, pero gracias a nuevas modalidades, como la ecocardiografía Doppler hística (TDE, tissue Doppler echocardiography) y la imagen por resonancia magnética (MRI) del corazón, se puede identifi car una ele-vada prevalencia de función anómala del miocardio. Los estudios de perfusión con talio corroboran el riego cardiaco alterado en la mayor parte de los enfermos. Un marcador diagnóstico sensible y específi co que detecta la hipertensión de la arteria pulmonar en SSc es la concen-tración sérica del péptido natriurético pro-encefálico en N-terminal (NT-pro-BNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide), pero también ser útil como marcador de afectación primaria del corazón. La miocar-ditis suele aparecer junto con la polimiositis infl amatoria y se le puede diagnosticar por medio de MRI cardiaca. En 15% de los pacientes, apa-recen derrames pericárdicos y, en contadas ocasiones, éstos producen taponamiento.

■ COMPLICACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS

Una de las manifestaciones iniciales frecuentes de la esclerosis sistémica (SSc) es el síndrome del túnel carpiano. En los comienzos de la enferme-dad, son notables las artralgias y la rigidez generalizada. Surge disminu-ción progresiva de la movilidad articular, sobre todo en personas con dcSSc y las zonas más afectadas son las manos. Aparecen contracturas en las articulaciones interfalángicas proximales y las muñecas. En indi-viduos con dcSSc, las contracturas de grandes articulaciones se acompa-ñan de frotes tendinosos caracterizados por una crepitación “coriácea” que se escucha o palpa con el movimiento pasivo. Los frotes tendinosos provienen de las fi brosis adherentes extensas de vainas tendinosas y pla-nos aponeuróticos a nivel de la articulación afectada. Suele disminuir el movimiento en los codos, los hombros y las rodillas. Pocas veces hay infl amación verdadera de las articulaciones, aunque algunos pacientes terminan por mostrar poliartritis erosiva de las manos. La debilidad muscular es común y puede denotar desacondicionamiento, atrofi a por desuso y desnutrición. Se observa con menor frecuencia la miositis de tipo infl amatorio idéntica a la de la polimiositis idiopática. En etapas ulteriores de la SSc, se identifi ca una miopatía no infl amatoria crónica caracterizada por atrofi a y fi brosis, en ausencia de mayores concentra-ciones de enzimas musculares. En las falanges terminales, muy a menu-do se observa reabsorción ósea y en ese sitio se pierde el tejido óseo distal (acroosteólisis) (fi g. 323-5). La reabsorción de los cóndilos mandi-bulares puede originar problemas para la mordida. La osteólisis también afecta las costillas y la zona distal de las clavículas.

■ OTRAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD

Muchos sujetos con SSc terminan por manifestar el complejo seco, es decir, xeroft almía y xerostomía. La biopsia de las glándulas salivales menores indica fi brosis y no la infi ltración linfocítica focal característica del síndrome primario de Sjögren (cap. 324). El hipotiroidismo es fre-cuente y por lo común es causado por fi brosis de la tiroides. En la SSc, casi nunca hay afectación del sistema nervioso central, pero a veces se observa neuropatía sensitiva del trigémino por fi brosis o vasculopatía y el cuadro clínico inicial incluye dolor e insensibilidad de comienzo gra-dual. El embarazo en mujeres con SSc conlleva una tasa mayor de resul-tados adversos en el feto. Además, la afectación cardiopulmonar puede empeorar durante la gestación y se han descrito crisis renales por escle-

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rodermia, de comienzo reciente. En varones con SSc, es frecuente la dis-función eréctil; ésta quizá sea la manifestación inicial de la enfermedad. La incapacidad de lograr o conservar la erección del pene proviene de insufi ciencia vascular y fi brosis. En la esclerosis sistémica, aumenta el riesgo de que surjan ciertos cánceres. Algunos estudios han indicado que en individuos con dicha forma de esclerosis surgen con mayor fre-cuencia tumores en pulmones, lengua y mamas. La metaplasia de Barrett se acompaña de mayor riesgo de adenocarcinoma esofágico.

■ DATOS DE LABORATORIO

En pacientes con esclerosis sistémica, es frecuente detectar anemia nor-mocítica o microcítica de poca monta, causada por la infl amación cró-nica. La presencia de anemia ferropénica puede denotar la aparición de hemorragia de tubo digestivo causada por GAVE o esofagitis crónica. La anemia macrocítica que indica un trastorno de la maduración eritrocí-tica puede provenir de defi ciencia de ácido fólico y vitamina B12 por proliferación excesiva bacteriana y malabsorción en el intestino delgado o por fármacos, como el metotrexato o los productos alquilantes. El sig-no característico de la crisis renal por esclerodermia es la anemia hemo-lítica microangiopática causada por traumatismo mecánico y por fragmentación de eritrocitos durante su paso por los vasos fi nos. La apa-rición de trombocitopenia y leucopenia suele signifi car efectos tóxicos de fármacos. A diferencia de otras conjuntivopatías, suele ser normal la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erytrhrocyte sedimentation rate); el incremento de tal variable puede denotar miositis o cáncer con-comitantes.

Prácticamente en todos los pacientes con SSc, aparecen autoanticuer-pos antinucleares que se detectan desde el comienzo de la enfermedad. Son específi cos de dicha entidad patológica los autoanticuerpos contra la topoisomerasa-I (Scl-70) y contra centrómero y son mutuamente excluyentes. Los anticuerpos contra topoisomerasa-I se detectan en 31% de sujetos con dcSSc, pero sólo en 13% de quienes tienen lcSSc; por lo contrario, se encuentran anticuerpos contra centrómero en 38% de individuos con lcSSc, pero sólo en 2% de pacientes con dcSSc. Los anti-cuerpos contra centrómero por lo común se vinculan con lcSSc y PAH y sólo en contadas ocasiones con afectación cardiaca o renal o ILD nota-ble. Los individuos con anticuerpos contra topoisomerasa-I tienen supervivencia más breve en comparación con quienes carecen de tal anticuerpo, en tanto los que tienen anticuerpo contra centrómero poseen asimismo mayor supervivencia en comparación con quienes no portan tal anticuerpo. La característica de inmunofl uorescencia nucleo-lar en métodos serológicos refl eja anticuerpos contra U3-RNP (fi brilari-na), Th /To o PM/Scl, en tanto que una cualidad “moteada” de inmunofl uorescencia señala la presencia de anticuerpos contra RNA polimerasa III. Los anticuerpos contra β2GPI aparecen en el síndrome de anticuerpos contra fosfolípidos y no son específi cos de SSc, pero su presencia en esta última entidad patológica se acompaña de mayor riesgo de lesiones isquémicas en los dedos. No se ha corroborado de manera fi rme la participación patógena directa de cualquiera de los autoanticuerpos vinculados con SSc; sin embargo, los títulos de ellos pueden correlacionarse con la intensidad de la enfermedad y fl uctuar con la actividad de esta última.

■ DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de SSc se plantea principalmente con bases clínicas y sue-le ser directo en personas con la enfermedad establecida. La presencia de induración cutánea, con características de distribución simétrica clá-sica, acompañada de las típicas manifestaciones de vísceras y órganos, corrobora el diagnóstico con un alto grado de certeza. Las entidades patológicas incluidas en el cuadro 323-1 pueden acompañarse de indu-ración de la piel, pero elementos como las características de distribución de las lesiones cutáneas, junto con la ausencia de fenómeno de Raynaud con las típicas manifestaciones en vísceras u órganos o autoanticuerpos específi cos de SSc, diferencia los trastornos en cuestión, de la SSc. En ocasiones, se necesita la biopsia de todas las capas de la piel para corro-borar el diagnóstico de escleredema, escleromixedema o fi brosis sisté-mica nefrógena. En la lcSSc, el antecedente de fenómeno de Raynaud y los síntomas de refl ujo gastroesofágico, aunados a la presencia de escle-rodactilia y cambios capilares en la capilaroscopia del pliegue ungueal, a menudo en combinación con telangiectasia y calcinosis de la piel, per-

miten corroborar el diagnóstico. Signos muy útiles en el diagnóstico son la detección de las cicatrices en “depresión u hoyuelos” de las yemas de los dedos y los signos radiográfi cos de fi brosis en los lóbulos inferiores de los pulmones. El fenómeno primario de Raynaud es un cuadro benigno común que debe diferenciarse de la SSc incipiente o limitada. La microscopia del pliegue ungueal es particularmente útil en dicha situación, porque en el fenómeno primario mencionado son normales los capilares de dicho pliegue, en tanto que se detectan anomalías capi-lares en la SSc y también autoanticuerpos en suero antes de que surjan otras manifestaciones de la enfermedad.

Quizá sea difícil corroborar el diagnóstico de SSc en sus comienzos. En el caso de dcSSc, los síntomas iniciales suelen ser inespecífi cos y pro-venir de la infl amación. Los pacientes señalan fatiga, hinchazón, adolo-rimiento y rigidez y, al principio, tal vez no aparezca el fenómeno de Raynaud. En la exploración física, se puede detectar edema difuso de extremidad superior y dedos “regordetes”. En esta etapa, a veces se hace el diagnóstico de fases iniciales de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, miositis o, con mayor frecuencia, de alguna conjuntivopatía indiferenciada. En un lapso de semanas a meses, aparecen el fenómeno de Raynaud y el cuadro clínico característico acompañado de indura-ción cada vez más amplia de la piel. La presencia de autoanticuerpos contra núcleo y SSc específi cos confi ere al diagnóstico gran especifi ci-dad. El fenómeno de Raynaud con úlceras en las yemas de los dedos y otros signos de isquemia digital, acompañados de telangiectasia, dismo-tilidad en la zona del esófago, ILD o PAH inexplicados o hipertensión acelerada con insufi ciencia renal, en ausencia de induración de la piel, sugiere el diagnóstico de SSc sin esclerodermia. Estos pacientes pueden tener anticuerpos contra centrómeros.

Esclerosis sistémicaTRATAMIENTO

GENERALIDADES Hasta la fecha, ningún tratamiento modifica en grado notable la evolución natural de la esclerosis sistémica. A dife-rencia de ello, múltiples intervenciones son muy eficaces para apla-car los síntomas y para hacer lenta la evolución del daño acumulativo de órganos. En los últimos 25 años, se ha observado una disminución importante de la mortalidad por la enfermedad. Ante la gran heterogeneidad de cuadros iniciales del padecimiento, es necesaria la investigación cuidadosa de los pacientes en su “esta-do original” y hay que adaptar de modo individual las estrategias terapéuticas y la valoración, con arreglo a las necesidades particula-res de cada enfermo. El tratamiento óptimo incorpora los principios siguientes: diagnóstico rápido y preciso; clasificación y estratifica-ción de riesgos con base en datos de valoración clínica y de labo-ratorio; identificación temprana de complicaciones nacidas de órganos y valoración de su extensión, intensidad y posibilidad de deterioro; vigilancia sistemática para valorar evolución, actividad patológica y respuesta al tratamiento, así como enseñanza incesante del enfermo. Para llevar al mínimo el daño irreversible de órganos, el tratamiento de las complicaciones letales debe ser proactivo, con medidas regulares de detección sistemática y comienzo de interven-ciones apropiadas desde la primera oportunidad posible. Ante la naturaleza compleja y multisistémica de la enfermedad, lo óptimo es seguir una estrategia integrada “en grupo”. Muchos enfermos son tratados con combinaciones de fármacos que actúan en aspectos diferentes de la enfermedad. Los pacientes deben conocer en detalle la diversidad de complicaciones posibles; entender las opciones terapéuticas y el curso natural del trastorno y ascender a la categoría de “socios” de sus médicos; para lo anterior se necesita típicamente una larga relación entre el enfermo y el médico, así como orienta-ción y aliento incesantes.

TRATAMIENTO DE MODIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD: FÁRMACOS INMUNODEPRESORES Los inmunodepresores que son eficaces en otras conjuntivopatías casi nunca lo son tanto o definitivamente no brindan beneficio en la SSc. Los glucocorticoides pueden ser útiles para aplacar la rigidez y la molestia sorda en las etapas iniciales de la dcSSc, pero no influyen en la evolución de la afectación cutánea o

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de órganos internos. Aún más, su uso en dosis grandes conlleva un mayor peligro de que surja una crisis renal por esclerodermia. Por esa razón, lo mejor será no utilizarlos, en la medida de lo posible y, si su uso es absolutamente necesario, se les administrará en las dosis más pequeñas factibles y sólo por lapsos breves. El empleo de ciclo-fosfamida se ha estudiado de manera amplia, ante su eficacia en el tratamiento de la vasculitis (cap. 326), el lupus eritematoso sistémi-co (cap. 319) y otras enfermedades autoinmunitarias (cap. 318).

La ciclofosfamida se ha valorado en el tratamiento de la SSc en investigaciones clínicas retrospectivas y prospectivas de tipo com-parativo. Las formas ingerible e intravenosa intermitente del fárma-co disminuyeron la evolución de la ILD en sujetos con SSc, que tenían la enfermedad incipiente sintomática, lograron estabilización y, en contadas ocasiones, consiguieron mejoría moderada de la fun-ción pulmonar y de los datos de la HRCT después de un año de administración. También se detectó mejoría en los síntomas de vías respiratorias y la extensión de la induración de la piel. El efecto beneficioso de la ciclofosfamida en la función pulmonar desapare-ció una vez que se interrumpió su uso. Es importante “comparar” los beneficios de este fármaco con su posible toxicidad que incluye supresión de médula ósea, infecciones por microorganismos opor-tunistas, cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga, insuficiencia ovári-ca prematura y cánceres tardíos secundarios.

En estudios clínicos pequeños en pacientes con SSc, la adminis-tración de metotrexato se acompañó de escasa mejoría en los índi-ces cutáneos. La administración de mofetilo de micofenolato ocasionó mejoría en la induración de la piel en estudios sin testigos y fue tolerado de manera satisfactoria en general. Hoy día, no hay datos en las publicaciones a favor del empleo de inmunomodulado-res, como ciclosporina, azatioprina, rituximab, fotoforesis extracor-poral, imatinib, talidomida ni rapamicina en el tratamiento de SSc. Está en fase de valoración en estudios con asignación al azar en pacientes con SSc la llamada inmunoablación con dosis grandes de quimioterapéuticos con radiación o sin ella, seguida de reconstitu-ción de células progenitoras autólogas. Ante sus posibles efectos en morbilidad y mortalidad y también su costo, está todavía en fase experimental el trasplante de células progenitoras autólogas en la esclerosis sistémica.

Tratamiento antifibrótico La fibrosis hística sistémica daña de for-ma progresiva órganos en la dcSSc y, por esa razón, los fármacos que interfieren en el proceso fibrótico constituirían una estrategia racional en el tratamiento. Para ese fin (como antifibrótico), se ha utilizado de manera extensa la d-penicilamina y estudios en retros-pectiva en SSc denotan que tal fármaco estabilizó y mejoró la indu-ración de la piel, impidió la afectación de nuevos órganos internos y prolongó la supervivencia. Sin embargo, en un estudio comparativo con asignación al azar en pacientes con SSc activa incipiente, no se identificaron diferencias en la extensión de la afectación de la piel entre los pacientes tratados con una dosis estándar (750 mg/día) o muy pequeña (125 mg c/48 h) de d-penicilamina. No se ha obtenido beneficio clínico notable en la SSc con minociclina, relaxina obteni-da por bioingeniería, interferón (INF) γ e inhibidores del factor de necrosis tumoral.

Tratamiento vascular El objetivo de éste es controlar el fenómeno de Raynaud, evitar la aparición de complicaciones isquémicas e inducir la curación de ellas, así como identificar la evolución de la vasculopatía obliterante. Las personas con fenómeno de Raynaud deben tener ropas cálidas, llevar al mínimo la exposición al frío o a estrés y no consumir fármacos que desencadenen o exacerben epi-sodios vasoespásticos. Algunos pacientes pueden mejorar con la biorretroalimentación. A menudo se utilizan antagonistas de los conductos de calcio, como la nifedipina o el diltiazem, pero éstos sólo generan beneficio moderado y su empleo suele ser limitado por efectos adversos (palpitaciones, edema de zonas declive y obnubila-ción pasajera). Los inhibidores de la ACE no disminuyen la frecuen-cia ni la intensidad de los episodios, pero los antagonistas del receptor de angiotensina II como el losartán, son eficaces y por lo común bien tolerados. Algunos sujetos con fenómeno de Raynaud

necesitan a veces antagonistas del receptor adrenérgico α1 (p. ej., prazosina); inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (p. ej., sildenafilo); inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej., fluoxetina), nitroglicerina tópica y prostaglandinas intravenosas. El ácido acetil-salicílico y el dipiridamol en dosis pequeñas impiden la agregación plaquetaria y quizá sean útiles como fármacos complementarios. En individuos con úlceras isquémicas de dedos de las manos, el bosen-tán, antagonista del receptor de endotelina-1, aplaca la aparición de úlceras nuevas. Otras opciones en algunos pacientes con fenómeno intenso de Raynaud acompañado de isquemia, son la simpatectomía digital y las inyecciones locales de botulina de tipo A (botox) de los dedos. La administración de estatínicos y antioxidantes por largo tiempo como una estrategia empírica, puede retrasar la evolución del daño y la obliteración vascular. La utilización de antagonistas de los conductos de calcio se ha acompañado de mejoría en el riego y la función del corazón en sujetos con SSc y afectación cardiaca.

TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DEL TUBO DIGESTIVO El reflu-jo gastroesofágico es muy habitual en la SSc, razón por la cual es necesario tratar tal complicación en todos los pacientes. El reflujo importante a veces surge sin síntomas que lo manifiesten. Hay que orientar a los enfermos para que eleven la cabecera del lecho y con-suman raciones pequeñas y frecuentes de alimentos. Los inhibido-res de la bomba de protones reducen el reflujo ácido y a veces se necesita utilizarlos en dosis relativamente grandes. La hemorragia del tubo digestivo repetitiva por ectasia vascular en el antro gástrico (estómago “en sandía”) puede tratarse con fotocoagulación por láser. La proliferación excesiva de bacterias debido a la dismotilidad de intestino delgado origina timpanismo abdominal y diarrea y puede causar malabsorción y deficiencia nutricional grave. La pro-liferación bacteriana se puede erradicar con ciclos breves de antibió-ticos de amplio espectro, en un sistema rotatorio, como con metronidazol, eritromicina y tetraciclina. La hiperalimentación parenteral está indicada en caso de surgir desnutrición. La hipomo-tilidad crónica del intestino delgado puede mejorar con octreótido.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (PAH) Ésta no genera síntomas hasta etapa avanzada, razón por la cual hay que someter a estudios de detección sistemática a los pacientes con SSc para identificar PAH, en un plan constante. Cuando la PAH genera síntomas, habrá que emprender el trata-miento con un antagonista oral del receptor de endotelina-1 o un inhibidor de fosfodiesterasa, como el sildenafilo. Los enfermos tam-bién necesitan diuréticos, anticoagulantes ingeribles y digoxina, cuando así conviene. Si se corrobora la hipoxemia habrá que admi-nistrar oxígeno complementario por medio de una cánula nasal, para evitar la vasoconstricción pulmonar secundaria inducida por hipoxia. Se ha demostrado que los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (como el sildenafilo) poseen eficacia a breve plazo en la PAH y pueden utilizarse combinados con bosentán. Es posible adminis-trar por vía intravenosa o infusión subcutánea continua análogos de prostaciclina, como el epoprosterenol o el trepostinilo o en inhala-ciones frecuentes con un nebulizador. El trasplante de pulmón sigue siendo una opción para personas con PAH que surge en la SSc y en quienes es ineficaz el tratamiento médico.

TRATAMIENTO DE LAS CRISIS RENALES La crisis renal por esclero-dermia es una situación de urgencia médica, porque su culminación depende en gran medida de la magnitud del daño renal presente en el momento en que se emprenden medidas intensivas. Por todo lo comentado, es esencial la identificación inmediata de la crisis renal inminente o en sus comienzos y se harán todos los intentos para evitar que aparezca. Los sujetos de alto riesgo con SSc temprana y afectación extensa y progresiva de la piel han de recibir orientación en cuanto a medir todos los días su presión arterial y señalar de inmediato al médico cualquier alteración notable. Es importante no usar fármacos que puedan ser nefrotóxicos y utilizar los glucocorti-coides sólo si es absolutamente necesario y eso, en dosis pequeñas. Al aparecer la crisis renal por esclerodermia, habrá que emprender de inmediato el tratamiento a base de inhibidores de acción breve de

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la ACE, con el objetivo de lograr normalización rápida de la presión arterial. La biopsia renal rara vez es útil en tal situación e incluso 66% de los enfermos necesita diálisis. Sin embargo, después de la crisis renal, en ocasiones es sustancial la recuperación de la función renal e incluso 50% de los pacientes puede interrumpir la diálisis. El trasplante renal es adecuado en personas que no pueden interrum-pir la diálisis después de dos años. La supervivencia de enfermos de SSc, con trasplante renal, es similar a la que se obtiene con otras conjuntivopatías y pocas veces reaparece la crisis renal.

CUIDADOS DE LA PIEL La afectación cutánea en la esclerosis sisté-mica nunca amenaza la vida y se estabiliza e incluso muestra regre-sión espontánea con el transcurso del tiempo; por ambas razones, el tratamiento global de la enfermedad no debe basarse en los signos cutáneos. Las manifestaciones inflamatorias de la afectación tem-prana de la piel se pueden controlar de manera eficaz con antihista-mínicos de acción general y el uso cauto y breve de glucocorticoides en dosis pequeñas (<5 mg/día de prednisona). Datos de estudios retrospectivos han indicado que la d-penicilamina disminuyó la extensión y la progresión de la induración cutánea; sin embargo, tales beneficios no se corroboraron en un estudio prospectivo com-parativo. Se ha demostrado que la ciclofosfamida y el metotrexato ejercen efectos pequeños en la induración cutánea. La induración se acompaña de sequedad, y por ello los pacientes deben utilizar pomadas hidrófilas y aceites de baño. Son útiles los masajes regula-res en la piel. La telangiectasia quizá constituya un problema estéti-co en particular si afecta la cara y el tratamiento con láser pulsado con colorantes puede tener beneficio a corto plazo. Las úlceras en las yemas de los dedos deben ser protegidas con apósitos oclusivos para estimular la cicatrización y evitar la infección. Las úlceras infectadas de la piel se tratan con antibióticos tópicos. Puede estar indicado el desbridamiento quirúrgico. Ningún tratamiento ha resultado eficaz para evitar que se formen los depósitos de calcio en partes blandas o para inducir su disolución.

EVOLUCIÓNLa evolución natural o intrínseca de la SSc es muy variable y difícil de anticipar, en particular en las etapas incipientes, en que no hay certeza de que el trastorno corresponda a un subgrupo específi co, es decir, la modalidad cutánea difusa o limitada. El individuo con dcSSc tiene una entidad patológica de evolución más rápida y peor pronóstico, en com-paración con quienes padecen lcSSc.

En la dcSSc, los síntomas infl amatorios tempranos como fatiga, ede-ma, artralgias y prurito tienden a desaparecer dos a cuatro años después del comienzo del trastorno y la extensión del engrosamiento cutáneo alcanza una fase de estabilización, después de la cual suele mostrar regresión lenta. Es precisamente en los comienzos de la fase edematosa que suele durar menos de tres años, cuando surge y evoluciona la afecta-ción de vísceras y órganos. Si bien esta última afectación, como la fi brosis pulmonar, puede seguir su curso, rara vez afecta órganos nuevos después de que la anomalía de la piel alcanza su punto máximo. La crisis renal por esclerodermia aparece casi de modo invariable en los primeros cua-tro años del trastorno. En individuos con dcSSc en la etapa fi nal de la enfermedad (más de seis años), la piel por lo regular está blanda y atrófi -ca. De manera característica, la regresión cutánea se produce en un orden contrario al de la afectación inicial, es decir, después del ablanda-miento de los troncos surge el mismo signo en la zona proximal y des-pués la distal de extremidades. Por lo regular, la esclerodactilia y las contracturas digitales persisten. Son frecuentes la telangiectasia y la cal-cinosis cutánea, de modo que es difícil diferenciar la dcSSc de fase tardía, de la lcSSc. Rara vez hay reaparición o recurrencia del engrosamiento cutáneo después de alcanzar su máximo la afectación de la piel. Los indi-viduos con lcSSc siguen una evolución clínica totalmente diferente de la observada en la dcSSc. En este subgrupo con SSc, el fenómeno de Ray-naud aparece de modo típico años o incluso decenios antes de otras manifestaciones patológicas. Las complicaciones de vísceras y órganos, como PAH y ILD, por lo común surgen tardíamente y tienden a mostrar una evolución lenta.

PRONÓSTICOLa esclerosis sistémica (SSc) hace que aumente de modo sustancial el peligro de muerte prematura con tasas de mortalidad ajustadas a edad y género cinco a ocho veces mayores en comparación con las de la pobla-ción general. En un estudio poblacional de sujetos con todas las moda-lidades de SSc, la mediana de supervivencia fue de 11 años. En quienes tenían la variante dcSSc, la supervivencia quinquenal y decenal fue de 70 y 55%, respectivamente, en tanto que en los pacientes con lcSSc los dos índices de supervivencia mencionados fueron de 90 y 75%, respec-tivamente. El pronóstico de SSc guarda relación con la magnitud de la afectación de la piel que por sí misma es un elemento “indirecto” que orienta hacia la afectación de vísceras y órganos. Las principales causas de muerte son PAH, fi brosis pulmonar, afectación de tubo digestivo y cardiopatía. La crisis renal por esclerodermia conlleva una mortalidad trienal de 30%. También contribuyen al incremento de la tasa de morta-lidad el cáncer pulmonar y la tasa excesiva de fallecimientos de origen cardiovascular. Entre los marcadores del pronóstico malo están: género masculino, grupo étnico afroestadounidense, edad avanzada para la fecha en que comienza la enfermedad, engrosamiento cutáneo extenso con afectación del tronco, manifestaciones de alteración notable o pro-gresiva de vísceras y órganos, así como presencia de anticuerpos contra topoisomerasa-1 y antiRNA polimerasa III. Elementos adicionales de anticipación de una mayor mortalidad (en la valoración inicial) inclu-yen incremento de la velocidad de eritrosedimentación, anemia y pro-teinuria. En un estudio, la supervivencia acumulativa durante nueve años, <40%, correspondió a pacientes con SSc con afectación extensa de la piel, capacidad vital pulmonar <55% de la cifra anticipada; notable alteración de tubo digestivo (seudoobstrucción o malabsorción); prue-bas de afectación cardiaca (arritmias o insufi ciencia congestiva) o una crisis renal por esclerodermia. La intensidad de PAH por sí misma guar-da un vínculo de gran peso con la mortalidad y los individuos con SSc que tuvieron una media de presión arterial pulmonar ≥45 mmHg tuvie-ron una supervivencia trienal de 33%. El hecho de contar con los inhibi-dores de la ACE contra la crisis renal por esclerodermia han tenido una infl uencia extraordinaria en la supervivencia y antes de que se contara con tales fármacos, la supervivencia anual <10% cambió a >70% en el caso de la supervivencia trienal, hoy día.

ENFERMEDAD MIXTA DE TEJIDO CONJUNTIVO Los individuos que muestran lcSSc que coexiste con manifestaciones de SLE, polimiositis y artritis reumatoide presentan el cuadro llamado de enfermedad mixta de tejido conjuntivo (MCTD, mixed connective tissue disease). Dicho síndrome de “traslape” por lo común se acompaña de títulos altos de autoanticuerpos contra U1-RNP. El cuadro inicial característico comprende el fenómeno de Raynaud acompañado de dedos “congestionados” y mialgia. Poco a poco aparecen manifestacio-nes de lcSSc, como esclerodactilia, calcinosis y telangiectasia cutánea. También surgen exantemas (erupciones) cutáneos que sugieren lupus eritematoso sistémico (exantema malar y fotosensibilidad) o de derma-tomiositis (exantema en heliotropo en los párpados y eritematoso en los nudillos). La artralgia es frecuente y algunos enfermos terminan por generar poliartritis erosiva. Tal vez aparezcan fi brosis pulmonar y PAH aisladas o secundarias. Otras manifestaciones comprenden dismotili-dad esofágica, pericarditis, síndrome de Sjögren y nefropatías, en parti-cular la glomerulonefritis membranosa. La valoración por pruebas de laboratorio señala la aparición de manifestaciones de infl amación, como incremento de ESR e hipergammaglobulinemia. En el suero, se detectan títulos altos de anticuerpos contra U1RNP, pero no se identifi can autoanticuerpos específi cos contra SSc. A diferencia de la esclerosis sis-témica, los pacientes con enfermedad mixta suelen presentar una res-puesta satisfactoria a la corticoterapia y el pronóstico a largo plazo es mejor que el de SSc. No hay consenso en cuanto a que MCTD sea una verdadera entidad patológica por derecho propio o sea más bien un subgrupo de SLE o SSc.

FASCITIS EOSINÓFILA Este padecimiento es un cuadro idiopático raro que se acompaña de induración de la piel que por lo común evoluciona con rapidez. Afecta de modo predominante a los adultos. La piel tiene un aspecto de “empe-

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drado” o “cáscara de naranja”. A diferencia de la SSc, pocas veces hay afectación de órganos internos y no se produce el fenómeno de Raynaud ni aparecen autoanticuerpos vinculados con SSc. Además, el trastorno no afecta la piel de los dedos. En la biopsia escisional de todas las capas de la piel lesionada, se advierte fi brosis de aponeurosis subcutánea y éste es el dato que suele ser necesario para el diagnóstico. Aparecen en forma variable infl amación e infi ltración de la aponeurosis por eosinófi los. En la fase aguda de la enfermedad, quizá sobresalga la eosinofi lia en sangre periférica. La resonancia magnética al parecer es un medio sensible para el diagnóstico de fascitis eosinófi la. En algunos pacientes, la anomalía en cuestión aparece junto con síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple o los antecede. El tratamiento con glucocorticoides permite la supresión rápida de la eosinofi lia. A diferencia de ello, los cambios cutá-neos mejoran de forma lenta y variable. El pronóstico en individuos con esta modalidad de la fascitis es satisfactorio.


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PATOGENIAEl síndrome de Sjögren se caracteriza por infi ltración linfocítica de las glándulas exocrinas y una reacción exagerada de los linfocitos B. Hasta en 25% de los pacientes, se observa una transformación de las células B oligomonoclonales que se caracteriza por inmunoglobulinas monoclo-nales crioprecipitables (IgMκ) con actividad de factor reumatoide.

El suero de los pacientes con síndrome de Sjögren contiene varios autoanticuerpos dirigidos contra antígenos inespecífi cos de órgano, como son ciertas inmunoglobulinas (factores reumatoides) y los antíge-nos nucleares y citoplásmicos (Ro/SS-A, La/SS-B) extraíbles. El autoan-tígeno Ro/SS-A está formado por dos cadenas polipeptídicas (de 52 y 60 kDa) unidas a RNA citoplásmicos, mientras que la proteína La/SS-B, de 48 kDa se une a los productos transcritos por la RNA polimerasa III. Por lo general, al momento del diagnóstico se identifi can autoanticuerpos contra Ro/SS-A y antígenos La/SS-B, los cuales se relacionan con un comienzo más temprano de la enfermedad, mayor duración de ésta, hipertrofi a de las glándulas salivales, mayor infi ltración linfocítica de las glándulas salivales menores y ciertas manifestaciones extraglandulares. En el suero de los pacientes con síndrome de Sjögren, se han hallado anticuerpos antifodrina α (120 kDa), proteína específi ca de las glándu-las salivales y antirreceptor muscarínico 3 (M3R). Las principales célu-las que infi ltran las glándulas exocrinas dañadas son linfocitos T y B activados. Las células T predominan en las lesiones leves y las células B en las más graves. También se han detectado células T reguladoras, macrófagos y células dendríticas. Se ha demostrado que el número de macrófagos productores de interleucina (IL) 18 es directamente propor-cional a la hipertrofi a de las parótidas y la concentración reducida del componente C4 del complemento, los cuales pronostican la aparición de linfoma. Las células epiteliales glandulares sufren apoptosis por medio de señales provenientes de las células T. Los linfocitos infi ltrantes no sólo suministran mensajes de apoptosis a las células epiteliales, sino también tienden a ser resistentes a la apoptosis. Al parecer, las células epiteliales ductales y acinares contribuyen al comienzo y la prolonga-ción de la lesión autoinmunitaria; expresan complejo mayor de histo-compatibilidad (MHC) de la clase II, moléculas coestimulantes y autoantígenos intracelulares expresados en las membranas celulares, lo que les permite enviar señales que son fundamentales para la activación linfocítica. Por último, producen de forma errónea citocinas proinfl a-matorias y quimiocinas linfotácticas para prolongar la lesión autoinmu-nitaria y evolucionar hasta la formación de centros germinativos ectópicos más complejos, lo cual ocurre en 20% de los pacientes. Ade-más, expresan receptores funcionales de inmunidad innata, principal-mente TLR 3, 7 y 9, que explican la prolongación de la respuesta

CAP ÍTULO 324Síndrome de SjögrenHaralampos M. MoutsopoulosAthanasios G. Tzioufas

DEFINICIÓN, INCIDENCIA Y PREVALENCIAEl síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmunitaria crónica y de avance lento caracterizada por una infi ltración linfocítica de las glán-dulas exocrinas que acaba produciendo xerostomía y sequedad ocular. Aproximadamente 33% de los pacientes presenta además manifestacio-nes generales. En un número pequeño pero relevante de casos, pueden aparecer linfomas malignos. La enfermedad puede verse de manera ais-lada (síndrome de Sjögren primario) o vinculada con otras enfermeda-des reumáticas autoinmunitarias (síndrome de Sjögren secundario) (cuadro 324-1).

La enfermedad afecta de modo fundamental a mujeres de mediana edad (proporción mujer:varón de 9:1), aunque puede observarse en todas las edades, incluida la infancia. La prevalencia del síndrome de Sjögren primario es ~0.5 a 1.0%. Además del síndrome primario, 30% de los pacientes con enfermedad reumática de origen inmunitario pre-senta un síndrome de Sjögren secundario.

CUADRO 324-1 Vinculación del síndrome de Sjögren con otras enfermedades autoinmunitarias

Artritis reumatoide

Lupus eritematoso sistémico

Esclerodermia

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo

Cirrosis biliar primaria

Vasculitis

Hepatitis crónica activa

CAPÍTULO

333

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Gota y otras artropatías por cristales

CAP ÍTULO 333Gota y otras artropatías por cristalesH. Ralph SchumacherLan X. Chen

El empleo del microscopio con luz polarizada durante el análisis de líquido sinovial en 1961, por McCarty y Hollander y la aplicación ulte-rior de otras técnicas cristalográfi cas como la microscopia electrónica, el análisis elemental con dispersión de energía y la difracción radiográfi ca, permitió a los investigadores identifi car la intervención de los micro-cristales como los de urato monosódico (MSU, monosodium urate), pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD, calcium pyrophosphate dihydrate), apatita y oxalato de calcio (CaOx, calcium oxalate), como inductores de artritis o periartritis agudas o crónicas. Los fenómenos clínicos que son consecuencia del depósito de MSU, CPPD, apatita y CaOx guardan muchas semejanzas, pero también tienen diferencias importantes. Antes de que se aplicaran técnicas cristalográfi cas en la reumatología, muchos de los casos considerados como artritis gotosa de hecho no lo eran. Dado el cuadro clínico inicial muy semejante, siempre se insistirá en la necesidad de emprender análisis de líquido sinovial para diferenciar el tipo de cristales lesivos. La sola técnica de microsco-pia con luz polarizada permite identifi car muchos de los cristales típi-cos, aunque la apatita es una excepción. La aspiración y el análisis de derrames también son importantes para valorar la posibilidad de infec-ción. Salvo la identifi cación de materiales microcristalinos o microorga-nismos específi cos, las características del líquido sinovial en las enfermedades por cristales son inespecífi cas y pueden tener carácter infl amatorio o no infl amatorio. En el cuadro 333-1 se incluye una lista de las posibles manifestaciones musculoesqueléticas de artritis por cris-tales.

GOTALa gota es una enfermedad metabólica que afecta más a menudo a varo-nes en la etapa media de la vida o de edad avanzada y a posmenopáusi-cas. Como consecuencia del incremento del fondo común de uratos en el organismo, que surge con la hiperuricemia. De manera típica se caracteriza por episodios de artritis aguda o crónica por depósito de cristales de MSU en articulaciones y por tofos en tejido conjuntivo, así como el peligro de depósito en el plano intersticial de riñones o la apa-rición de nefrolitiasis por ácido úrico (cap. 359).

■ ARTRITIS AGUDA Y CRÓNICA

La artritis aguda es la manifestación inicial más frecuente de la gota. Por lo común, en el comienzo afecta sólo una articulación, pero en episo-

dios siguientes puede haber afectación poliarticular aguda. Con fre-cuencia, aquélla se extiende hasta las articulaciones metatarsofalángicas del primer ortejo, aunque también se extiende a menudo hasta las arti-culaciones del tarso, los tobillos y las rodillas. Asimismo, puede haber alteraciones articulares de los dedos de la mano, en particular en ancia-nos o en fases avanzadas de la enfermedad. La primera manifestación de la artritis gotosa podría ser la aparición de nódulos de Heberden o de Bouchard. El primer episodio de artritis gotosa agudo suele comenzar por la noche, con artralgia e hinchazón notables. A muy breve plazo, las articulaciones se tornan calientes, enrojecidas y dolorosas al tacto y la imagen clínica suele recordar la de celulitis. Los episodios en el comien-zo tienden a desaparecer de manera espontánea en tres a 10 días y muchos sujetos tienen intervalos variables sin síntomas residuales, hasta que surge el siguiente episodio. Algunos factores pueden desencadenar la artritis gotosa aguda: excesos alimentarios, traumatismos, interven-ciones quirúrgicas, ingestión excesiva de etanol, tratamiento hipourice-miante y enfermedades médicas graves, como infarto del miocardio y apoplejía.

Después de muchos episodios monoarticulares u oligoarticulares agudos, una fracción de los gotosos puede presentar sinovitis crónica no simétrica, lo cual a veces origina confusiones con el cuadro de artritis reumatoide (cap. 321). Con menor frecuencia, la artritis gotosa crónica será la única manifestación del trastorno y, en ocasiones, más raras, el problema se manifestará sólo en la forma de depósitos tofáceos periarti-culares sin sinovitis. Las mujeres comprenden sólo 5 a 20% de todas las personas con gota. La gota en la fase premenopáusica es inusual; afecta sobre todo a personas con el antecedente familiar neto de la enferme-dad. Se han descrito grupos familiares de gota temprana en mujeres jóvenes, causada por la menor eliminación de uratos por riñones, así como la insufi ciencia de tales órganos. Muchas mujeres con artritis gotosa son posmenopáusicas y de edad avanzada, tienen osteoartritis e hipertensión arterial que ocasiona insufi ciencia renal leve y, por lo común, consumen diuréticos.

Diagnóstico de laboratorio

Incluso si el cuadro clínico sugiere fuertemente gota, habrá que confi rmar el diagnóstico por medio de la aspiración con una aguja de las articulacio-nes con trastorno agudo o crónico o los depósitos tofáceos. Las manifes-taciones clínicas iniciales pueden ser muy similares en el caso de artritis séptica aguda, algunas de las demás artropatías por cristales, reumatismo palindrómico y artritis psoriásica. Durante los episodios gotosos agudos, se identifi can de manera típica dentro y fuera de las células (fi g. 333-1) los cristales de MSU fuertemente birrefringentes y en forma de aguja. Con luz

CUADRO 333-1 Manifestaciones musculoesqueléticas de la artritis inducida por cristales

Monoartritis o poliartritis agudas Artropatías destructivas

Bursitis Seudoartritis reumatoide

Tendinitis Seudoespondilitis anquilosante

Entesitis Estenosis raquídea

Depósitos tofáceos Síndrome de la apófisis odontoides

Un tipo peculiar de osteoartritis Síndrome del túnel carpiano

Osteocondromatosis sinovial Rotura de tendones

Figura 333-1 Cristales extracelulares e intracelulares de urato monosódico, como se observan en una preparación reciente del líquido sinovial, que señala la diferencia entre los cristales en forma de aguja y los cilíndricos. Estos cristales son birrefringentes y fuertemente negativos bajo el miscroscopio de luz polarizada com-pensada; 400×.

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polarizada compensada, estos cristales son birrefringentes y brillantes con alargamiento negativo. El número de células en el líquido sinovial aumen-ta de 2 000 a 60 000/μl. El líquido sinovial tiene aspecto turbio, porque en él hay un mayor número de leucocitos. Las grandes cantidades de cristales a veces hacen que el líquido sinovial sea muy espeso o de consistencia gredácea. La infección bacteriana suele coexistir con los cristales de urato en el líquido sinovial; si hay alguna sospecha de artritis séptica, también debe realizarse un cultivo de dicho líquido.

Los cristales de MSU a menudo se demuestran en la primera articu-lación metatarsofalángica y en rodillas afectadas por un cuadro gotoso no agudo. La artrocentesis en dichas estructuras es una técnica útil para confi rmar el diagnóstico interepisódico de gota.

Las concentraciones séricas de ácido úrico son normales o menores en el momento de la crisis aguda, porque las citocinas infl amatorias pueden ser uricosúricas y el comienzo efi caz del tratamiento hipourice-miante desencadena los episodios; para el diagnóstico de gota, ello ami-nora la utilidad de las cuantifi caciones de ácido úrico en suero. A pesar de esto, las concentraciones de urato en suero casi siempre aumentan en algún momento y las cifras son importantes para “vigilar” la evolución y los resultados del tratamiento hipouricemiante. En algunos casos, la detección de ácido úrico en orina de 24 h es útil para valorar la posibili-dad de cálculos, investigar la producción excesiva o la excreción dismi-nuida de ácido úrico y decidir si sería conveniente emprender la administración de uricosúricos (cap. 359). La excreción >800 mg de áci-do úrico durante 24 h con el consumo de una dieta ordinaria sugiere que hay que pensar en la hiperproducción de purina como causa del proble-ma. También hay que hacer análisis de orina, mediciones de creatinina sérica, hemoglobina, recuento leucocítico, pruebas de función hepática y concentración de lípidos en suero por secuelas patológicas posibles de gota u otras enfermedades coexistentes que necesitan tratamiento y como una cifra inicial para valorar los posibles efectos adversos del tra-tamiento contra la gota.

Datos radiográficos

En los comienzos de la enfermedad, los estudios radiográfi cos pueden confi rmar sólo la hinchazón clínicamente manifi esta. Entre los signos radiográfi cos característicos de la gota tofácea crónica avanzada están cambios quísticos, erosiones perfectamente defi nidas con bordes escle-róticos (a menudo con bordes óseos en plano superior) y masas en las partes blandas. Se están estudiando la ecografía, la tomografía computa-rizada y la imagen por resonancia magnética, las cuales quizá serán más sensibles para identifi car los cambios incipientes.

GotaTRATAMIENTO

ARTRITIS GOTOSA AGUDA El elemento básico del tratamiento durante un episodio agudo corresponde a los antiinfl amatorios como los antiinfl amatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-infl ammatory drugs), la colchicina o los glucocorticoides. Los NSAID se usan muy a menudo en personas sin otros cuadros con-comitantes de complicación. La colchicina y los NSAID a veces no son tolerados y tal vez sean peligrosos en el sujeto de edad avanzada y en presencia de insufi ciencia renal y trastornos del aparato diges-tivo. Esto se revisa más adelante. La aplicación de frío y el reposo de las articulaciones lesionadas son de utilidad. El tratamiento tradicio-nal y efi caz, si se utiliza en fase temprana del episodio, es la colchici-na ingerida. Pueden administrarse uno o dos comprimidos de 0.6 mg cada 8 h con una disminución progresiva de las dosis; el esque-ma anterior suele ser mejor tolerado que el antiguo régimen de administrar el fármaco cada hora. Se necesita interrumpir a breve plazo el uso del fármaco, cuando aparece el primer signo de diarrea o heces laxas y contra ellas se emprenderá tratamiento sintomático. La colchicina intravenosa se retiró del mercado. Los NSAID a dosis antiinfl amatorias completas son efi caces en ~90% de los pacientes y los signos y los síntomas por lo general desaparecen en cinco a ocho días. Los fármacos más efectivos son los que tienen una semivida breve y comprenden la indometacina, 25 a 50 mg cada 8 h; naproxe-no, 500 mg cada 12 h; ibuprofeno, 800 mg cada 8 h y diclofenaco, 50

mg cada 8 h. Los glucocorticoides son efi caces en la gota poliarticu-lar por vía intramuscular o ingeridos, por ejemplo, prednisona, 30 a 50 mg/día como dosis inicial y con reducción gradual una vez que se resuelve la crisis. Para una sola o unas cuantas articulaciones, se puede utilizar acetónido de triamcinolona intraarticular, a dosis de 20 a 40 mg o 25 a 50 mg de metilprednisolona, que además son bien tolerados. Con base en la evidencia más reciente sobre la contribu-ción fundamental de la infl amasoma y la interleucina 1β (IL-1β) en la gota aguda, se ha utilizado anaquinra y se están investigando otros inhibidores de la IL-1β.

TRATAMIENTO HIPOURICEMIANTE El control definitivo de la gota obliga a corregir la anomalía básica, que es la hiperuricemia. Los intentos por normalizar la concentración de ácido úrico a <300 a 360 μmol/L (5.0 a 6.0 mg/100 ml) para evitar los episodios recurren-tes de la enfermedad y eliminar los depósitos tofáceos, obligan a que durante largo tiempo la persona siga regímenes y use fármacos hipouricemiantes, de manera permanente. Habrá que considerar el tratamiento hipouricemiante (como ocurre en muchos enfermos), si la hiperuricemia no se elimina con medidas sencillas (control de peso corporal, dieta con poca purina, aumento del ingreso de líqui-dos, limitación del consumo de etanol y evitar el uso de diuréticos). La decisión de emprender dicho tratamiento casi siempre considera el número de episodios agudos (la disminución de uratos puede ser una maniobra cuya eficacia sea proporcional a su costo, después de dos episodios); las concentraciones de ácido úrico en suero (la evo-lución es más rápida en individuos con ácido úrico sérico >535 μmol/L [>9.0 mg/100 ml]), buena voluntad del paciente para seguir toda su vida el tratamiento o la presencia de cálculos de ácido úrico. El tratamiento hipouricemiante debe emprenderse en toda persona que tenga ya tofos o artritis gotosa crónica. Los uricosúricos, como el probenecid, se utilizan en individuos con función renal adecuada, pero que excretan de manera deficiente el ácido úrico, es decir, <600 mg en una muestra de orina de 24 h. El volumen de orina debe conservarse con la ingestión de 1 500 ml de agua todos los días. Se inicia la administración de probenecid en dosis de 250 mg dos veces al día, que se aumenta poco a poco según sea necesario, hasta llegar a 3 g por día y así conservar el ácido úrico sérico en una concentra-ción <360 μmol/L (6 mg/100 ml). Por lo regular, el probenecid es ineficaz en individuos con concentraciones de creatinina sérica >177 μmol/L (2 mg/100 ml). Los pacientes en cuestión pueden necesitar alopurinol o benzbromarona (no se distribuye en Estados Unidos). La benzbromarona es otro uricosúrico que es más eficaz en los pacientes con insuficiencia renal. Algunos de los fármacos que se utilizan como tratamiento de otras enfermedades concomitantes frecuentes, incluido el losartán, el fenofibrato y la amlodipina, tie-nen efectos uricosúricos leves.

El alopurinol, inhibidor de oxidasa de xantina, es el hipourice-miante más utilizado y el mejor para disminuir la concentración de uratos séricos en personas que los producen de manera excesiva, en quienes forman cálculos de urato y en individuos con alguna nefro-patía. Se puede administrar una sola dosis matinal de 100 a 300 mg en el comienzo y aumentar a 800 mg si es necesario. En individuos con una nefropatía crónica, habrá que disminuir la dosis inicial de dicho fármaco y ajustarla con base en la concentración sérica de creatinina; por ejemplo, en caso de que la depuración de creatinina sea de 10 ml/min, el médico por lo común podría utilizar 100 mg cada 48 h. Las dosis se pueden aumentar poco a poco hasta llegar a un valor preestablecido de 6 mg/100 ml de ácido úrico; sin embargo, se necesitan más estudios para aportar orientación exacta. Con fre-cuencia cada vez mayor, se han identificado los efectos tóxicos del alopurinol en individuos con insuficiencia renal que utilizan diuré-ticos tiazídicos y en pacientes alérgicos a la penicilina y la ampicili-na. Los efectos adversos más graves incluyen exantema cutáneo, que evoluciona hasta necrólisis epidérmica tóxica letal, vasculitis sisté-mica, supresión de médula ósea, hepatitis granulomatosa e insufi-ciencia renal. En los pacientes con reacciones cutáneas leves al alopurinol, se puede utilizar un uricosúrico, intentar desensibilizar-lo con alopurinol o administrar febuxostat, sustancia química nue-va, inhibidor específico de la xantina oxidasa que es distinto desde

CAPÍTULO

333Gota y otras artropatías por cristales

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el punto de vista químico. La dosis aprobada de febuxostat es de 40 a 80 mg diarios y no es necesario ajustar la dosis en caso de insufi-ciencia renal leve o moderada. Estos pacientes también deben vigilar su alimentación y permanecer al pendiente de los nuevos fármacos alternativos (véase más adelante). Los hipouricemiantes casi nunca se administran durante episodios agudos, pero sí después de que se estabilizó la situación del enfermo y se inició el uso de dosis bajas de colchicina para disminuir el peligro de exacerbaciones que a menu-do aparecen cuando se reduce la concentración de uratos. Por lo general, se continúa la profilaxis con dosis de 0.6 mg de colchicina una a dos veces al día, junto con el tratamiento hipouricemiante, hasta que la persona sea normouricémica y no tenga episodios de gota durante seis meses o durante el tiempo en que no desaparezcan los tofos. En los pacientes que utilizan diálisis, no se debe adminis-trar colchicina y en aquéllos con nefropatía o que reciben glucopro-teína P o inhibidores de CYP3A4, como claritromicina, la cual a veces aumenta los efectos adversos de la colchicina, se recomienda reducir las dosis de este fármaco. La pegloticasa es una sustancia biológica nueva que reduce el urato y es eficaz en los pacientes alér-gicos a los inhibidores de la xantina oxidasa o que no responden a los mismos. Se están investigando otros uricosúricos nuevos.

ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE PIROFOSFATO DE CALCIO DIHIDRATADO (CPPD)

■ PATOGENIA

El depósito de cristales de CPPD en tejidos articulares es más frecuente en el sujeto de edad avanzada y se detecta en 10 a 15% de individuos de 65 a 75 años de vida y en 30 a 50% de los que tienen >85 años. En muchos casos, el fenómeno no genera síntomas y no se sabe la causa por la que se deposita CPPD. Dado que >80% de los pacientes son >60 años y 70% tienen daño articular persistente por otros trastornos, es posible que los cambios bioquímicos en el cartílago que envejece o está enfer-mo, estimulen la nucleación de cristales. En sujetos con artritis por CPPD, hay una mayor producción de pirofosfato inorgánico y menores concentraciones de pirofosfatasas en extractos de cartílago. Las muta-ciones en el gen ANKH descritas en casos familiares y esporádicos pue-de intensifi car la elaboración y el transporte extracelular de pirofosfato. El aumento en la producción de dicha sustancia al parecer se vincula con mayor actividad de pirofosfohidrolasa y 5′-nucleotidasa de trifosfa-to de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que catalizan la reacción de ATP a pirofosfato y adenosina. Dicho pirofosfato podría combinarse con calcio hasta formar cristales de CPPD en vesículas de matriz o en fi bras de colágeno. Se observan menores concentraciones de glucosami-noglucanos de cartílago, que normalmente inhiben y regulan la apari-ción de núcleos de cristales. La gran actividad de las transglutaminasas también contribuye al depósito de cristales de CPPD.

Después de que dichos cristales quedan libres en el espacio articular, monocitos-macrófagos y neutrófi los se encargan de fagocitarlos, células que reaccionan al liberar sustancias quimiotácticas e infl amatorias, así como cristales de MSU que activan el infl amasoma.

Escasos individuos con artropatía por CPPD tienen anomalías meta-bólicas o la enfermedad de CPPD hereditaria (cuadro 333-2). Las rela-ciones mencionadas sugieren que diferentes productos metabólicos podrían intensifi car el depósito de CPPD al alterar de manera directa las pirofosfatasas inorgánicas de cartílago o inhibidoras; entre los trastornos en cuestión se encuentran hiperparatiroidismo, hemocromatosis, hipo-fosfatasia, hipomagnesemia, y mixedema. La presencia de artritis por CPPD en personas <50 años de edad debe hacer que el médico piense en dichas enfermedades metabólicas (cuadro 333-2) y en modalidades hereditarias de esta enfermedad, incluidas las identifi cadas en diversos grupos étnicos. Los estudios de DNA genómico efectuados en grupos familiares diferentes han señalado un posible sitio de anomalías genéti-cas en los cromosomas 8q o 5p, en una región que expresa el gen del conducto de pirofosfato de membrana (gen ANKH). El gen comentado en grupos familiares con artritis por CPPD puede aumentar la concen-tración extracelular de pirofosfato e inducir la formación de cristales de CPPD. El estudio de pacientes más jóvenes con depósito de tales cristales debe incluir búsqueda de pruebas de agregación familiar y valoración de calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, magnesio, hierro y transferrina séricos.

■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La artropatía por CPPD puede ser asintomática, presentar un cuadro agudo, subagudo o crónico u originar sinovitis aguda sobreañadida a articulaciones con afectación crónica. Originalmente, McCarty et al. dieron el nombre de seudogota a la artritis aguda por CPPD, por su gran semejanza con la gota. Otras manifestaciones clínicas del depósito de CPPD incluyen: 1) inducción o agravamiento de formas peculiares de osteoartritis; 2) inducción de enfermedad destructiva grave, que en su imagen radiográfi ca puede remedar la artritis neuropática; 3) pro-ducción de sinovitis proliferativa simétrica, similar en su cuadro a la artritis reumatoide que a menudo surge en modalidades familiares de comienzo temprano; 4) calcifi cación de discos y ligamentos interverte-brales con restricción de la movilidad espinal, que recuerda la espondi-litis anquilosante (también aparece en formas hereditarias); 5) en raras ocasiones, estenosis raquídea (más frecuentemente en el paciente de edad avanzada), y 6) pocas veces nódulos tofoides periarticulares.

La rodilla es la articulación más afectada en la artropatía por CPPD; otros sitios incluyen las muñecas, el hombro, el tobillo, el codo y las manos. Hay afectación de la articulación temporomandibular y el liga-mento amarillo del conducto raquídeo. Los signos clínicos y radiográfi -cos señalan que el depósito de CPPD es poliarticular, como mínimo, en 66% de los pacientes. Si el cuadro clínico se asemeja al de la osteoartritis de evolución lenta, puede ser difícil el diagnóstico. La distribución de la afectación articular tal vez aporte pistas importantes que sugieran enfer-medad por CPPD. Por ejemplo, la osteoartritis primaria rara vez altera las articulaciones metacarpofalángicas de la muñeca, el codo, el hombro o el tobillo. Si en las radiografías se observan depósitos radiodensos multiformes, lineales o de ambos tipos en los meniscos fi brocartilagino-sos o el cartílago hialino articular (condrocalcinosis), se refuerza la posi-bilidad diagnóstica de episodio por CPPD. Para el diagnóstico defi nitivo se necesita demostrar la presencia de los cristales típicos en líquido sinovial o en el tejido articular (fi g. 333-2). En caso de no haber derra-me sinovial o indicaciones para obtener tejido para biopsia de membrana sinovial, la condrocalcinosis es un trastorno presuncional del depósito de CPPD. Una excepción sería la condrocalcinosis por CaOx en algunas personas con insufi ciencia renal crónica.

Los episodios agudos de artritis por CPPD pueden ser desencadena-dos por traumatismos. La disminución rápida de la calcemia, que a veces se observa en padecimientos médicos graves o después de inter-venciones quirúrgicas (en particular luego de paratiroidectomía), tam-bién puede culminar en crisis de seudogota.

Incluso en 50% de los enfermos, los episodios de infl amación induci-da por CPPD se acompañan de febrícula y, a veces, la temperatura puede llegar a 40°C (104°F). Se advierta o no algún signo radiográfi co de con-drocalcinosis en las articulaciones afectadas, son esenciales el análisis de líquido sinovial y el cultivo microbiano del mismo para descartar la posibilidad de infección. La infección en una articulación con un tras-torno por depósito de microcristales puede originar su “desprendimien-to” y sinovitis ulterior por cristales y algún microorganismo. El líquido sinovial en la enfermedad aguda por CPPD posee características infl a-

CUADRO 333-2 Trastornos que acompañan a la enfermedad por pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD)

Envejecimiento

Enfermedad por CPPD que acompaña a

Hiperparatiroidismo primario

Hemocromatosis

Hipofosfatasia

Hipomagnesemia

Gota crónica

Estado ulterior a menisectomía

Síndrome de Gitelman

Displasias epifisiarias

PARTE 15


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matorias. El recuento leucocítico puede variar de miles a 100 000 célu-las/μl, con una media de ~24 000 células/μl, y la célula predominante es el neutrófi lo. Por microscopia con luz polarizada, suele observarse la presencia de cristales romboides, cuadrados o de tipo cilíndrico, con una birrefringencia débil positiva dentro de los fragmentos hísticos y coágulos de fi brina y en neutrófi los (fi g. 333-2). Los cristales de CPPD pueden coexistir con MSU y apatita en algunos casos.

Enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio dihidratadoTRATAMIENTO

Sin tratamiento, los episodios agudos pueden durar días o incluso un mes. La aspiración articular y el empleo de NSAID o la inyección intramuscular de glucocorticoides pueden hacer que en ≤10 días la situación vuelva al estado original. En pacientes con episodios recu-rrentes frecuentes de seudogota, quizá sea útil la administración profiláctica diaria de dosis pequeñas de colchicina, con el propósito de disminuir la frecuencia de las crisis. Los episodios poliarticulares pronunciados requieren regímenes cortos de glucocorticoides o, como se publicó recientemente, de un antagonista de IL-1β, ana-quinra. Por desgracia, no hay una forma eficaz de eliminar los depósitos de cristales en el cartílago y la membrana sinovial. Estudios no comparativos sugieren que la administración de antipa-lúdicos o incluso de metotrexato quizá sea útil para controlar la sinovitis persistente. Los individuos con una artropatía destructiva y progresiva de una gran articulación a veces necesitan sustitución de la misma.

ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE APATITA DE CALCIO

■ PATOGENIA

El mineral principal del hueso y los dientes sanos es la apatita. La acu-mulación alterada de fosfatos de calcio básicos, en gran parte carbonato, sustituye a la apatita y ocurre en las áreas donde se dañan los tejidos (calcifi cación distrófi ca), en las situaciones que se acompañan de hiper-calcemia o hiperparatiroidismo (calcifi cación metastásica) y en ciertas enfermedades de causa desconocida (cuadro 333-3). En la insufi ciencia renal crónica, la hiperfosfatemia puede contribuir al depósito extenso de apatita en el interior y en el exterior de las articulaciones. Rara vez se advierte agregación de casos en familias; hasta la fecha, no se han descri-to vínculos con mutaciones de ANKH. Los cristales de apatita se depo-sitan sobre todo en vasos de la matriz. Las alteraciones poco esclarecidas

de proteoglucanos de matriz, fosfatos, hormonas y citocinas probable-mente infl uyen en la formación de cristales.

Los agregados de apatita aparecen con frecuencia en líquido sinovial en los casos de artropatía crónica fuertemente destructiva del paciente de edad avanzada, que más a menudo afecta hombros (hombro de Milwaukee) y, en un proceso similar, caderas, rodillas y también osteoar-tritis erosiva de dedos de la mano. La destrucción articular se acompaña de daño del cartílago y estructuras de sostén, con lo cual surgen inesta-bilidad y deformidades. La evolución tiende a ser inconstante y el recuento de leucocitos en líquido sinovial por lo regular es <2 000 célu-las/μl. Los síntomas varían de mínimos a dolor y discapacidad intensos, que pueden obligar a alguna intervención quirúrgica de sustitución arti-cular. No se sabe si los casos de individuos con fuerte afectación repre-sentan simplemente una respuesta extrema del tejido sinovial a los cristales de apatita, que son tan frecuentes en la osteoartritis. Las células que revisten la membrana sinovial o los cultivos de fi broblastos que tie-nen contacto con cristales de apatita (o CPPD) sufren mitosis e incre-mentan de modo considerable la liberación de prostaglandina E2 y citocinas, además de colagenasas y proteasas neutras, lo cual subraya el potencial destructivo de las células que revisten la membrana sinovial y que reciben un estímulo anómalo.

■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los depósitos de cristales pueden observarse alrededor o dentro de las articulaciones y acompañarse a veces de infl amación reversible aguda, lesión crónica de cápsula articular, tendones, bolsas o superfi cies articu-lares o varios de estos sitios al mismo tiempo. Los lugares más frecuentes de depósito de apatita incluyen las bolsas y los tendones en el interior de rodillas, hombros, caderas y dedos de la mano o alrededor de los mis-mos. Las manifestaciones clínicas comprenden anomalías radiográfi cas sin síntomas; sinovitis aguda, bursitis, tendinitis y artropatía destructiva crónica. La verdadera incidencia de artritis por apatita se desconoce, pero 30 a 50% de individuos con osteoartritis tiene microcristales de dicho mineral en su líquido sinovial. Los cristales a menudo se identifi -can en las articulaciones osteoartríticas clínicamente estables, pero es muy probable que el médico los descubra en quienes hay empeoramien-to agudo o subagudo del dolor y la hinchazón articulares. El recuento de leucocitos en líquido sinovial en la artritis por apatita suele ser bajo (<2 000 células/μl), a pesar de síntomas notables, con predominio de mononucleares.

Figura 333-2 Cristales intracelulares y extracelulares de pirofosfato de cal-cio dihidratado, según se observan en una preparación reciente de líquido sinovial donde se identifican los cristales birrefringentes débilmente positivos, rectangulares, cilíndricos o romboides (microscopia de luz polarizada compensada, 400×).

CUADRO 333-3 Cuadros que se acompañan de enfermedad por depósito de apatita

Envejecimiento

Osteoartritis

Derrames hemorrágicos en el hombro del paciente de edad avanzada (hombro de Milwaukee)

Artropatía destructiva

Tendinitis, bursitis

Calcinosis tumoral (casos esporádicos)

Depósitos que acompañan a enfermedades

Hiperparatiroidismo

Síndrome de leche y alcalinos

Insuficiencia renal y diálisis permanente

Enfermedades de tejido conjuntivo (p. ej., esclerosis sistémica, miositis idiopática o SLE)

Calcificación heterotópica después de alteraciones neurológicas graves (p. ej., apoplejía o lesión de médula espinal)

Hereditarias

Bursitis, artritis

Calcinosis tumoral

Fibrodisplasia osificante progresiva

SLE, lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus).

CAPÍTULO

333Gota y otras artropatías por cristales

2841

■ DIAGNÓSTICO

En las radiografías, a veces se identifi can calcifi caciones en el interior o en el exterior de las articulaciones o en ambos sitios, con cambios erosi-vos, destructivos o hipertrófi cos o sin ellos (fi g. 333-3). Es importante diferenciar los cambios mencionados de las calcifi caciones lineales que son clásicas de la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio dihi-dratado (CPPD).

El diagnóstico defi nitivo de la artropatía por apatita depende de iden-tifi car cristales en líquido o tejidos sinoviales (fi g. 333-3). Los cristales individuales que por lo común contienen más bien apatita con sustitu-ción de carbonato, son pequeñísimos y se identifi can sólo por microsco-pia electrónica. Los cúmulos de ellos pueden asumir la forma de glóbulos o agregados no birrefringentes en el interior o el exterior de las células, brillantes, de 1 a 20 μm, que captan el color violeta con el colo-

rante de Wright y rojo vivo con rojo de alizarina S. Se está estudiando la posibilidad de marcar con tetraciclina. La identifi cación absoluta se rea-liza por medio de un microscopio electrónico con análisis de energía dispersa, difracción de rayos X, espectroscopia de infrarrojos o microes-pectroscopia de Raman, pero todos ellos casi nunca son necesarios para el diagnóstico clínico.

Enfermedad por depósito de apatita de calcioTRATAMIENTO

El tratamiento de la artritis o la periartritis por apatita es inespecífi-co. Los episodios agudos de bursitis o de sinovitis pueden desapare-cer por sí solos en cuestión de días o semanas. Al parecer, la duración y la intensidad del trastorno disminuyen con la aspiración de los derrames y el empleo de NSAID o colchicina ingerible duran-te dos semanas o la inyección intraarticular o periarticular de un glucocorticoide en su formulación de depósito. La inyección local de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, ethylenediaminetetraa-cetic acid) disódico fue eficaz en un estudio de tendinitis calcificada del hombro. Los depósitos de apatita periarticulares pueden reab-sorberse y los episodios quizá desaparezcan. Los fármacos que dis-minuyen la hiperfosfatemia pueden ocasionar resorción de depósitos en la insuficiencia renal, en sujetos sometidos a hemodiálisis. En enfermos con cambios articulares destructivos básicos graves, no es tan satisfactoria la respuesta al tratamiento médico.

ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE OXALATO DE CALCIO

■ PATOGENIA

La oxalosis primaria es un raro trastorno metabólico hereditario (cap. 364). La mayor producción de ácido oxálico puede ser consecuencia de dos anomalías enzimáticas diferentes que ocasionan hiperoxalemia y depósito de cristales de oxalato de calcio en los tejidos. La nefrocalcino-sis, la insufi ciencia renal y la muerte suelen acaecer antes de los 20 años de vida. La artritis por (CaOx) de tipo aguda, crónica o ambas puede complicar la oxalosis primaria durante años ulteriores de la enfermedad.

La oxalosis secundaria es más frecuente que el cuadro primario. Es una de las muchas anomalías metabólicas que complican la nefropatía terminal. En la enfermedad crónica de riñones, desde hace mucho se han identifi cado depósitos de oxalato de calcio en vísceras, vasos san-guíneos, huesos e incluso en cartílago, identifi cados ahora como una de las causas de artritis en la insufi ciencia renal crónica. Hasta la fecha, los casos publicados han dependido de la hemodiálisis o la diálisis perito-neal por largo tiempo (cap. 281) y muchos enfermos han recibido com-plementos de ácido ascórbico. Dicho ácido es metabolizado hasta la forma de oxalato que no es eliminado del todo en la uremia, ni por diá-lisis. Los complementos en cuestión casi nunca se usan en programas de diálisis ante el peligro de agravar la hiperoxalosis y sus secuelas.

■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

Los agregados de oxalato de calcio pueden identifi carse en tejido óseo, cartílago articular, membrana sinovial y zonas periarticulares. Desde esos sitios, los cristales pueden desprenderse y originar sinovitis aguda. Los agregados persistentes de CaOx pueden, a semejanza de la apatita y el CPPD, estimular la proliferación de células sinoviales y la liberación de enzimas, de lo cual resulta destrucción articular progresiva. También se ha corroborado la presencia de depósitos en dedos de la mano, muñe-cas, codos, rodillas, tobillos y pies.

Los signos clínicos de la artritis aguda por CaOx quizá sean idénticos a los causados por el urato sódico, el CPPD o la apatita. Las radiografías pueden señalar condrocalcinosis o calcifi caciones de tejidos blandos. Los derrames sinoviales inducidos por oxalato de calcio casi nunca son infl amatorios, tienen <2 000 leucocitos/μl o causan infl amación leve. Predominan neutrófi los o mononucleares. Los cristales mencionados tienen forma variable y birrefringencia diversa en la luz polarizada. Las formas reconocidas más comúnmente son bipiramidales, poseen birre-fringencia intensa (fi g. 333-4) y se tiñen con rojo de alizarina S.

Figura 333-3 A. Radiografía que muestra calcificación por cristales de apatita alrededor de una articulación erosionada. B. Micrografía electrónica donde se obser-van cristales de apatita en forma de aguja y oscuros dentro de una vacuola de una célula mononuclear en líquido sinovial (30 000×).

B

A

PARTE 15


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CAP ÍTULO 334Artritis infecciosa Lawrence C. Madoff

Así como Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae y otras bacterias son los agentes que más a menudo producen artritis infecciosas, tam-bién existen diversas micobacterias, espiroquetas, hongos y virus que pueden infectar las articulaciones (cuadro 334-1). Dado que las infec-ciones bacterianas agudas pueden destruir rápidamente el cartílago arti-cular es indispensable valorar sin demora todas las articulaciones infl amadas para descartar los procesos no infecciosos y establecer el tra-tamiento antimicrobiano y las técnicas de drenaje que tendrán que apli-carse. Para obtener una información más detallada sobre las artritis infecciosas causadas por agentes específi cos véanse los capítulos que tra-tan de estos microorganismos.

La infección bacteriana aguda suele afectar una sola o unas pocas articulaciones. En caso de monoartritis u oligoartritis subaguda o cróni-ca se debe sospechar infección micobacteriana o fúngica; la evolución en forma de brotes de infl amación articular se observa en sífi lis, enfer-medad de Lyme y artritis reactiva que sigue a infecciones intestinales y a uretritis por clamidias. La infl amación poliarticular aguda ocurre como una reacción inmunitaria en el curso de endocarditis, fi ebre reumática, infección gonocócica sistémica y hepatitis B aguda. En ocasiones, las bacterias y los virus infectan muchas articulaciones; las primeras atacan sobre todo a personas con artritis reumatoide.

Artritis infecciosaESTUDIO DELPACIENTE

La aspiración del líquido sinovial, un elemento esencial para el estu-dio de las articulaciones potencialmente infectadas, se puede reali-

zar sin problema en gran parte de los casos introduciendo una aguja de grueso calibre en el punto donde se percibe la máxima fluctuación o dolor con el contacto y la presión, o siguiendo la vía de más fácil acceso. Se puede recurrir a la ecografía o a la fluorosco-pia para dirigir la punción-aspiración en los derrames de acceso difícil, como los de la cadera y, en ocasiones, los del hombro y de otras articulaciones. El líquido sinovial normal contiene <180 célu-las/μl (en forma predominante mononucleares). En las infecciones bacterianas agudas, el número de células en el líquido sinovial en promedio es de 100 000/μl (intervalo de 25 000 a 250 000/μl) con >90% de neutrófilos. La artritis reumatoide, las artropatías induci-das por cristales y otras artritis inflamatorias no infecciosas suelen cursar con <30 000 a 50 000 células/μl; los recuentos de 10 000 a 30 000/μl con 50 a 70% de neutrófilos y el resto de linfocitos son frecuentes en las infecciones por micobacterias y por hongos. El diagnóstico seguro de un proceso infeccioso se basa en la identifica-ción del patógeno causal en los frotis teñidos del líquido sinovial, en su aislamiento en los cultivos de sangre o líquido sinovial, o en la detección de los ácidos nucleicos y proteínas microbianos mediante análisis con reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) y técnicas inmunológicas.

ARTRITIS BACTERIANA AGUDA

Patogenia

Las bacterias llegan a la articulación a través de la corriente sanguínea; desde un foco contiguo de infección situado en el hueso o en los tejidos blandos; o por inoculación directa durante intervención quirúrgica, inyección o traumatismo. En la infección hematógena, las bacterias atraviesan con facilidad los capilares sinoviales, que carecen de mem-brana basal, y en cuestión de horas provocan infi ltración neutrófi la de la membrana sinovial. Los neutrófi los y las bacterias penetran en el espa-cio articular, luego, las bacterias se adhieren al cartílago articular. La degradación del cartílago comienza en las 48 h siguientes como conse-cuencia del aumento de la presión intraarticular, la liberación de protea-sas y citocinas por los condrocitos y macrófagos sinoviales, y la invasión

Enfermedad por depósito de oxalato de calcioTRATAMIENTO

El tratamiento de la artropatía por CaOx mediante NSAID, colchi-cina, glucocorticoides intraarticulares y una mayor frecuencia de diálisis (o varios de estos elementos juntos) ha ocasionado sólo mejoría leve de la oxalosis primaria y el trasplante hepático ha indu-

cido una notable disminución en los depósitos de dichos minerales (cap. 364).

AgradecimientoEl artículo presente fue revisado en la versión original escrita por el doctor Antonio Reginato, de las ediciones recientes de Principios de Medicina Interna de Harrison.


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Figura 333-4 Los cristales de oxalato de calcio (CaOx) polimorfos pequeños y bipiramidales, en líquido sinovial, constituyen el dato clásico en la artropatía por CaOx (microscopio corriente, 400×).

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