INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO EN TRASPLANTE RENAL
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A T O S
INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO
EN TRASPLANTE RENAL
Federico OppenheimerServicio de Trasplante Renal
Hospital Clínic
A T O S
1. Inmunosupresión de mantenimiento en trasplante renal:
Características Objetivos
2. Fármacos utilizados en inmunosupresión de mantenimiento.
3. Resultados de la inmunosupresión clásica.4. Resultados con la incorporación de nuevos
fármacos:MMFTacrolimus
5. Nuevos objetivos en inmunosupresión de mantenimiento:
Nefropatía crónica del injertoAhorro de corticoidesControl de los factores de riesgo cardiovascular
ÍNDICE
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• Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.
Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respueta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.
INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENALObjetivo
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Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:
- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo.
- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.
- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.
Características
INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENAL
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VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR
Fase de inducción:
- Mortalidad- Rechazo agudo- Insulto isquémico- Infecciones: CMV, EBV, HCV
Fase de mantenimiento:
- Rechazo agudo - Nefrotoxicidad- Rechazo crónico- Riesgo cardiovascular
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FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE
MANTENIMIENTOCorticoides
CiclosporinaTacrolimus
AzatioprinaMMF
Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito
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FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE
MANTENIMIENTO
Inmunosupresión clásica
Aza - PDN
Aza - PDN - CyA
Aza - CyA
CyA - PDN
CyA
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Rational clinical regimens for kidney transplant immunosuppression.
P Belitsky.
Transplant Proc 26:2485-2489, 1994.
CyA monotherapy: based on CyA's steroid-sparing ability.
CyA + Pred: small doses of steroid are indispensable to immunosuppression.
CyA + Pred + Aza: initially a CyA-sparing regimen, is an attempt to combine additive efficacy with less overall toxicity.
Sequential quadruple therapy: designed to protect the kidney from CyA nephrotoxicity during its most vulnerable period immediately after transplantation.
A T O S
62,1%
23,7%
6,4%3,9%
3,9%
0
10
20
30
40
50
60
CyA-Aza-PDNCyA-PDNCyA-AzAAza-PDNCyA
CTS Collaborative Transplant StudyInmunosupresión a 1 año
Primeros trasplantes de riñón de cadáver 1985-1998
CTS-K-41101-Mar1998
A T O S
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Aza - PDN Cya + PDN ± AZA
Primer año• Mejor supervivencia del injerto. • Menor mortalidad.
Largo plazo• Nefrotoxicidad.• Mortalidad cardiovascular.• Retirada de ciclosporina aumenta el riesgo de
rechazo tardío.• Controversia respecto a retirada de corticoides.
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
A T O S
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DE DONANTES
CADÁVERES
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DESPUÉS DE UN AÑO (TODOS LOS
INJERTOS)
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Hariharan et al. NEJM, 2000.
VIDA MEDIA DE LOS INJERTOS.
PROYECTADA-DONANTES CADÁVER
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82,8%
72,7%
16,7%
26,6%
13,7%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Informe Estadísitico de 1999.
Inmunosupresión de mantenimiento.Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999
(n=2.519).
A T O S
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Informe Estadísitico de 1999.
40,7%
1,1%
76,6%
46,9%
CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus
89,5%
CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Inmunosupresión inicial.Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).
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Cya + PDN + Aza Cya + PDN + MMF
Primer año• Reducción de tasa de rechazo
Largo plazo• Mejor supervivencia injerto ?• Ahorro de corticoides• Ahorro de ciclosporina
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
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CsA + PDN ± Aza / MMF
Tacro + PDN ± Aza / MMF
Primer año• Reducción de tasa de rechazo• Aza o MMF resultados similares
Largo plazo• Mejor supervivencia injerto ?• Mejor perfil de riesgo cardiovascular
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
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G. Opelz , Transplant Proc , 2000.
MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN
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DW Gjerton, JM Cecka and PI TerasakiTransplantation 60 (12), 1995
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DW Gjerton, JM Cecka and PI TerasakiTransplantation 60 (12), 1995
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TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO,
ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.
TAC CsA p
n 205 207
Cruzamiento 9.8% 28% <0.01Supervivencia delinjerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014TAC vs. CsA, significativamente menor:
Dosis de esteroidesColesterol y TrigliceridosMedicación antihipertensiva
XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA
2000
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EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
Objetivos secundarios
Retirada corticoides
Nefrotoxicidad
Riesgo cardiovascular
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RIESGO / BENEFICIO DEL AHORRO DE ESTEROIDES
RiesgoRechazo agudo
Rechazo crónico
Supervivencia del injerto
Beneficio
Prevención de: Control de :
Miopatía Colesterol
Atrofia cutánea Presión arterial
Osteoporosis Glucemia
Osteonecrosis Calidad de vidaSupervivencia del injerto
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Autor Tipo estudio n Libre de ComentariosRevista esteroides
Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años:CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs. 85%
Ratcliffe et al Prosp. 100 86% InsidiosoLancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada
Hollander et al Prosp. 84 67% ProteinuriaJ Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42) CrCl
Opelz G. Retrosp. 733 CsA+AzaTransplantation, 1994 Multicent. 537 CsA
2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides
ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES
Superv. Injerto a 5 años:
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Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.
http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html
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DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETIONY. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
A T O S
15%25%
137% 134%
96% 96%
Rechazoagudo
Creatinina(mol/L)
Supervivenciadel injerto
p=0,008
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
EsteroidesSin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12
MESES
A T O S
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
141134
8879
6,275,60
2,16 1,88
0%
70%
TA Sistólica
TA Diastólica
Colesterol
Triglicerido
Sin esteroides
*
**
** p<0,05
EsteroidesSin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12
MESES
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MMF + CyA / TAC
MMF monoterapia
Objetivo• Prevenir la nefrotoxicidad crónica y los factores
de riesgo cardiovascular asociados a los corticoides y anticalcineurínicos.
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A
LOS NUEVOS FÁRMACOS
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LONG-TERM APPLICATION OF MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)-MONOTHERAPY: SAFE AND EFFICACIOUS MAINTENANCE IMMUNOSUPPRESSION IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS
W. Land et al.n 46
Tº evolución > 1 año dese TR
Seguimiento 22,3 ± 4,9 m (17m - 39m)
Éxito 38 (82%)
CrP 1,9 ± 0,7 -> 1,7 ± 0,5 mg/dL
Hipotensores 1,4 -> 0,7 fármacos/paciente
Colesterol 223 -> 199 mg/dL
Triglicéridos 186 -> 159 mg/dL
Fracaso 8 (16%) 5 rechazo agudo leve
XVIII Congress Transplantation Society, Rome 2000.
A T O S
PJH Smak Gregoor et al.
Transplantation 70 (1), 2000.
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YC Schrama et al.Transplantation 69 (3), 2000.
A T O S
YC Schrama et al.Transplantation 69 (3), 2000.
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RESUMEN Y CONCLUSIONES (I)
•El principal objetivo de la inmunosupresión de mantenimiento es la prevención del rechazo agudo y crónico.
•Los fármacos anticalcineurínicos mejoran la supervivencia del injerto a corto plazo.
•Se precisan estudios más amplios o una observación a más largo plazo para constatar la posible ventaja de tacrolimus respecto a ciclosporina en la supervivencia del injerto.
A T O S
• La asociación de fármacos contribuye a minimizar la toxicidad crónica de los anticalcineurínicos y prevenir o controlar la nefropatía crónica del injerto.
• Los nuevos inmunosupresores, en particular MMF, facilitan la retirada temprana de los corticoides.
• La retirada de anticalcineurínicos, asociando MMF, mejora los parámetros de función renal y riesgo cardiovascular, pero faltan estudios a más largo plazo.
• Ignoramos el papel de la rapamicina como fármaco inmunosupresor de mantenimiento a largo plazo.
RESUMEN Y CONCLUSIONES (II)