INOmax® 400 ppm

GAS DE INHALACIÓN

C.N. 740746

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INDICE 1.-Informe Europeo Público de Evaluación (Resumen) 2.- Introducción 3.- Datos de la Especialidad 4.- INOmax: óxido nítrico inhalado

4.1.- Introducción: física de los gases y definiciones 4.2.- Composición 4.3.- Principio activo 4.4.- Envase 4.5.- Farmacodinamia 4.6.- Farmacocinética 4.7.-Toxicidad

5.- INOmax: mecanismo de acción 6.- Hipertensión pulmonar en el neonato 7.- Ventilación asistida en neonatos 8.- INOmax: uso clínico 6.1.- Indicación 6.2.- Eficacia 6.3.- Administración, dosificación e interrupción

6.4.- Seguridad 9.- INOvent e INOTherapy 10.- Logística 11.- Bibliografía

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1.-Informe Europeo Público de Evaluación (Resumen) Con fecha 1 de agosto de 2001, la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento INOmax, que contiene óxido nítrico. Esta decisión se basó en el dictamen favorable y en el informe de evaluación aprobado por el Comité de Especialidades Farmaceúticas (CPMP) el 29/03/01. El titutar de la Autorización de Comercialización responsable de este medicamento es AGA AB, Suecia. La indicación aprobada es el tratamiento, en conjunción con ventilación asistida y otros agentes adecuados, de neonatos nacidos al final o en las últimas semanas del período de gestación (≥ 34 semanas) con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea. Las condiciones para el uso de este medicamento se detallan en el Resumen de las Características del Producto (RCP) y está publicado en todas las lenguas oficiales de la Unión Europea. El principio activo de INOmax es el óxido nítrico, que relaja el músculo liso vascular activando la ciclasa guanilato y aumentando los niveles intracelulares de 3,5-monofosfato de guanosina cíclica, que causa después la vasodilatación y el aumento de la oxigenación. Los resultados en materia de eficacia pueden extraerse de dos estudios fundamentales. El estudio NINOS incluyó a 235 recién nacidos con insuficiencia respiratoria hipoxémica, y el estudio CINRGI que incluyó a 186 recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente. Ambos estudios mostraron un descenso significativo de la incidencia del resultado combinado de muerte y/o oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), o de oxignenación por membrana extracorpórea, únicamente en el grupo que inhaló óxido nítrico, en comparación con el grupo control. En estos ensayos clínicos fundamentales la dosis de inicio fue generalmente de 20 ppm. Aunque no existen pruebas convincentes de que el óxido nítrico inhalado mejore la supervivencia, ni de que el tratamiento con él reduzca la incidencia de morbilidad de origen pulmonar y neurológico, el óxido nítrico inhalado es eficaz para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de ECMO, Los acontecimientos adversos más frecuentes observados durante el tratamiento fueron la formación de metahemoglobinemia, hipoxemia de rechazo a la retirada, hipotensión, atelectasia, hematuria, hiperglucemia, estridor, celulitis, sepsis e infección local. El CPMP, basándose en los datos relativos a la eficacia y seguridad presentados, consideró que INOmax demuestra una eficacia adecuada para las indicaciones aprobadas y un perfil de riesgo/beneficio satisfactorio. En consecuencia, el CPMP recomendó que se le conceda la Autorización de Comercialización.

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2.- Introducción INOmax: es un fármaco que actúa como vasodilatador pulmonar selectivo en el tratamiento de nenonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria asociada con hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) es un síndrome clínico caracterizado por insuficiencia respiratoria hipoxémica, hipertensión pulmonar y shunt extrapulmonar derecha-izquierda a través de la persistencia del foramen ovale o ductus arterioso. La HPPN puede presentarse de forma idiopática o de forma secundaria asociada a otros procesos como pueden ser: aspiración de meconio, neumonía, sepsis, hernia diafragmática o enfermedad de la membrana hialina. La terapia convencional incluye el aporte de oxígeno a través de ventilación mecánica, inducción de alcalosis, sedación, bloqueo neuromuscular y vasodilatadores. Los vasodilatadores sistémicos como la tolazolina pueden ser útiles pero producen hipotensión sistémica, lo cual favorece el shunt derecha-izquierda a través del ductus. En los casos más severos de insuficiencia respiratoria hipoxémica, una técnica invasiva como ECMO ha mostrado su eficacia reduciendo la tasa de mortalidad comparada con las terapias convencionales. Sin embargo esta técnica incluye procedimientos excepcionales los cuales requieren de un equipo de neonatología muy especializado y formado. El óxido nítrico (NO) es el componente activo del factor relajante del endotelio (EDRF). El NO inhalado exógenamente actúa de forma selectiva en la circulación pulmonar. En las células del músculo liso, el NO activa la guanilato ciclasa para formar GMP cíclico el cual provoca una relajación vascular calcio dependiente. Su efecto sistémico es casi inapreciable ya que presenta una vida media muy corta debido a su inactivación al unirse a la hemoglobina, su oxidación rápida y su interacción con radicales libres. INOmax 400 ppm contiene el principio activo, óxido nítrico, formulado a través de una serie de diluciones con Nitrógeno. Se administra al paciente a través de ventilación mecánica depués de su dilución con mezcla de aire/oxígeno utilizando ventiladores y sistemas de administración aprobados por la CE. INOmax ha sido desarrollado por INOtherapeutics, una subsidiaria de AGA Healthcare Group, es el primer fármaco vasodilatador pulmonar selectivo disponible y obtuvo la aprobación por la FDA en Diciembre de 1999 y en Europa por la EMEA a través de un procedimiento centralizado en Agosto de 2001. INOtherapeutics esta dedicada al desarrollo y comercialización de fármacos innovadores en terapias intensivas y ofrece además del fármaco INOmax, el sistema de administración, INOvent, su sistema de calibración, INOcal, así como la formación al personal hospitalario, todo ello incluido en el servicio “INOtherapy”. INOmax, INOvent, e INOcal fueron desarrollados y validados al mismo tiempo para poder aportar una terapia completa, “INOtherapy”, y proporcionar un sistema que determinase la concentración de INOmax en el gas respiratorio y aportase una concentración constante durante el ciclo el respiratorio. La dosis máxima recomendada es de 20 ppm reduciéndose a 5 ppm en las 4-24 horas de terapia siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. La dosis de 20 ppm no debe ser excedida. En los estudios clínicos pivotales, la dosis de inicio fue de 20 ppm.

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3.- Datos de la Especialidad Nombre de la especialidad : INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación Principio activo: Oxido Nítrico Fórmula: N = O Grupo terapeútico: Otros productos del aparato respiratorio. Código ATC: R07 AX Indicación terapeútica: INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado para el tratamiento de neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea. Vía de Administración: endotraqueopulmonar Código de barras: Código Nacional: C.N.: 740.746 Fecha de autorización de comercialización de UE: 1/08/2001. Titular de la autorización de comercialización: AGA AB SE-181 Lidingo Suecia Número de autorización de comercialización: EU/1/01/194/001 Presentación: Cilindro (Alu). Tamaño del envase: 10 litros. Un cilindro de 10 litros llenado a 155 bares absolutos lleva 1535 litros de gas bajo presión de 1 bar a 15°C. Lista de excipientes: Nitrógeno Tiempo máximo de almacenamiento: 2 años Conservación: Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión. Conservar los cilindros en salas interiores bien ventiladas o cobertizos exteriores ventilados y protegidos de la lluvia y la luz solar directa. Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, humedad y fuentes de calor o ignición. Conservación en el departamento de farmacia: Los cilindros deben conservarse en un lugar aireado, limpio y bajo llave, exclusivamente para la conservación de gas medicinal. Dentro de dicho lugar, debe haber una instalación separada especial para la conservación de cilindros de óxido nítrico.

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Conservación en del departamento médico: El cilindro debe ponerse en un lugar equipado con material apropiado a fin de que se mantenga vetical INOmax no debe usarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. 4.- INOmax, óxido nítrico inhalado 4.1.- Introducción: Física de los gases y definiciones Ley de los gases En el espectro de presiones existentes en la superficie de la tierra, el comportamiento de los gases se aproxima mucho a la conducta predecible demostrada por un “gas ideal” a presiones sumamente bajas. Una relación matemática conocida como ley del gas ideal describe el comportamiento de los gases reales en las condiciones halladas en la superficie terrestre:

P x V = nR x T

Donde P es presión expresada en milímetros de mercurio, V es volumen expresado en litros, T es temperatura en la escala Kelvin, n expresa la cantidad de gas (número de moles)* y R es la constante del gas ideal (0,082 L atm/mol grado). Si la cantidad de gas (n) se mantiene constante es posible predecir las interrelaciones de temperatura, presión y volumen bajo diferentes grupos de condiciones. Además cuando uno de los tres términos (P,V,T) permanece invariable mientras que otro cambia su valor, el tercer término debe cambiar de una manera predecible. *Cuando n=1, el peso de esa sustancia gaseosa medido en gramos es numéricamente igual a su peso atómico en gramos. La ley de Boyle establece que, si la temperatura permanece constante, la presión variará inversamente con el volumen: P1 x V1 = P2 x V2 La ley de Charles establece que si la presión se mantiene constante el volumen y la temperatura variarán directamente: V1/T1 = V2/T2 La ley de Gay-Lussac establece que, si el volumen se mantiene constante, la presión y la temperatura variarán directamente: P1/ T1 = P2/T2 Presión parcial de los gases.

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La atmósfera terrestre está compuesta por moléculas de gas que tienen masa y son atraídas hacia el centro de la tierra por la gravedad. En la superficie de la tierra este peso atmosférico ejerce una presión suficiente para sostener una columna de mercurio de 760 mm de altura *. Todas las formas de vida son afectadas por esta presión atmosférica. La atmósfera de la tierra está formada por varios gases, cada uno de los cuales actúa como si él solo ocupara el espacio. La ley de Dalton establece que en una mezcla de gases la presión total es igual a la suma de las presiones parciales de cada componente. * La comunidad científica médica ha recomendado el uso del Sistema Internacional de Unidades (SI), que exige expresar la presión en kilopascales (kPa) en lugar de en milímetros de mercurio (mm Hg). El factor de conversión de mm Hg a kPa es 0,133. Definiciones mol: unidad estándar empleada para medir la cantidad de una sustancia. Un mol de una sustancia es la cantidad que contiene el mismo número de partículas elementales (átomos, electrones, iones moléculas u otras partículas), como ocurre con los átomos presentes en 12 g de carbono 12 ppm: proporción de la concentración de una sustancia con respecto a la concentración de otra, como una unidad de soluto disuelta en un millón de unidades de disolvente. Se puede expresar también en términos de peso-peso, volumen-volumen o en cualquier otra relación de unidades de medida. 4.2.- Composicón INOmax es un gas para inhalación. Se presenta como mezcla gaseosa comprimida de óxido nítrico (principio activo) diluído con nitrógeno (diluyente). El gas diluido se administra al paciente vía ventilación mecánica y utilizando un sistema de administración validado por la CE, con el cual el gas es diluido a la concentración terapeútica con una mezcla de aire/oxígeno medicinal. El envase es un cilindro de aluminio de 10 litros identificado con código de color (lomo color aguamarina y cuerpo blanco), llenado a una presión de 155 bares, con válvula de presión positiva (residual) de acero inoxidable con una conexión específica para salida. Cada cilindro contiene 1535 litros de gas bajo presión de 1 bar a 15 °C. La concentración del cilindro es de 400 ppm mol/mol. El sistema de administración calcula y administra automáticamente la dosis pautada (20 ppm, 10 ppm, ...) 4.4.- Principio activo El principio activo de INOmax , óxido nítrico, se sintetiza mediante un proceso continuo por la siguiente reacción:

2 HNO3 + 3 SO2 + 2 H2O → 2 NO + 3 H2SO4

seguida de varios pasos de purificación para eliminar los productos resultantes y la humedad. El gas purificado es envasado en los cilindros de aluminio los cuales llevan una membrana sellada con una válvula de acero inoxidable específica para la utilización de NO puro. La compatibilidad del gas con el envase ha sido comprobada.

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El óxido nítrico es un gas incoloro que se presenta en forma de radical estable, excepto cuando se mezcla con aire, que forma NO2. No es inflamable. Las posibles impurezas en el gas pueden ser nitrógeno,óxido nitroso, dióxido de nitrógeno, dióxido de carbono y dióxido de sulfuro. El excipiente utilizado es el Nitrógeno, se utiliza como diluyente ya que es inerte y libre de oxígeno. Las instalaciones donde se fabrica el producto cumplen todos los requisitos necesarios especificados en la Autorización de Fabricación. 4.5.- Envase Los cilindros utilizados para las mezclas intermedias y para el producto final son fabricados cumpliendo la Directiva 84/256/EEC y cada unidad es identificada por un código de color y número. Los cilindros están cerrados con una válvula de presión positiva (residual) de acero inoxidable acatando los requisitos especificados en el borrador del documento técnico de CEN: “Directrices generales del equipamiento utilizado en la terapia con NO inhalado”. Los ventiladores y equipos de administración utilizados para la administración de INOmax deberán ser adecuados para administrar NO, con la autorización de comercialización de la CE (aprobados de acuerdo a la Directiva de Equipamientos Médicos) y también cumplir con los requerimientos de la CEN para administración de óxido nítrico. 4.4.- Farmacodinamia. INOmax: un vasodilatador pulmonar selectivo Propiedades farmacológicas relacionadas con las indicaciones terapeúticas. La farmacología del óxido nítrico relacionada con su utilización en la insuficiencia respiratoria hipóxica se centra en las propiedades selectivas del NO causando vasodilatación de la vasculatura pulmonar hipertensa. Este mecanismo de acción a través de la generación de c-

GMP en las células del músculo liso ha sido estudiado extensamente. El NO inhalado llega a circulación, pero los glóbulos rojos impiden la

vasodilatación sistémica. El NO revierte la

vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia, hipoxia y acidosis,

fármacos vasoconstrictores, o por lesión endotelial. Estos efectos del NO han

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sido probados en pulmones aíslados de rata, y en animales como cordero, oveja, rata o perro. El NO produjo vasodilatación pulmonar dosis-dependiente sobre un amplio rango de concentraciones (dosis desde 5 hasta 120 ppm fueron probadas). El umbral y la meseta de la actividad del NO fueron diferentes en función del modelo estudiado. La vasoconstricción pulmonar producida por la activación del sistema de coagulación (endotoxinas, lipopolisacáridos) o por infección (streptococo grupo B) fue también revertida por la inhalación de NO a dosis superiores a 150 ppm en cerdos pequeños. 4.5.- Farmacocinética Absorción. El porcentaje de absorción de NO con el incremento de la concentración en ratas es de 90%, 60% y 20% a 138, 270 y 380 ppm respectivamente. En humanos, en concentraciones hasta 5 ppm, se absorbe el 80% en una respiración normal y el 90% en una respiración profunda. Biotransformación y excreción. La mayor parte del NO inhalado se combina con la hemoglobina, formando nitrosil-hemoglobina (NOHb), la cual genera nitritos (NO2) y nitratos (NO3). En presencia de oxígeno, se produce una oxidación rápida de NOHb en metHb y la consiguiente reducción de metHb en Hb ferrosa y nitrato por la metahemoglobina reductasa. Los nitritos y nitratos son eliminados en su mayoría por la orina; una pequeña cantidad es depositada en la cavidad oral por las glándulas salivares. Los nitritos son transformados en gas N2 en el estómago. Parte de los nitratos son reducidos a amonio (NH3) en el intestino, reabsorbidos y transformados a urea. La mayoría de los metabolitos del NO inhalado son excretados del organismo las primeras 48 horas. La concentración de metahemoglobina como una función del tiempo. El modelo farmacocinético de la concentración-tiempo de metahemoglobina ha sido investigado en perros sanos, inhalando 80, 160, 320, 640 ppm de óxido nítrico. Tomando como base una semivida de 3 horas, el tiempo para alcanzar un % de metHb estable, en perros anestesiados, podría ser de 12-15 horas. En humanos sanos voluntarios, tras la inhalación de 32, 64, 128 y 512 ppm de óxido nítrico, el modelo para predecir el % de metHb estable y la formación de metHb después de la exposición al NO demostró una relación lineal entre estos parámetros y la exposición al NO. Tomando como base una semivida de eliminación de 1 hora, el tiempo para alcanzar un % de metHb estable podría ser de 4-5 horas. Estos modelos probablemente no estan realcionados con la aplicación clínica en neonatos, los cuales tienen un peso corporal y volumen sanguíneo diferente, y un nivel de actividad de la metahemoglobina reductasa reducido. 4.6.-Toxicidad. Estudios de dosis tóxica. En la exposición de NO desde 9 ppm durante 16 horas hasta 320 ppm durante 8 horas a ratones, se recogieron los datos del incremento de metHb, no se recogieron los niveles de NO2 . En perros anestesiados, la exposición a 20000 pppm de NO produjo la muerte en 50 minutos. Uno de los perros expuestos a 5000 ppm también murió. Las muertes fueron atribuidas a la reducción del oxígeno arterial debido a la metahemoglobinemia, la presión arterial baja y la acidemia. La mortalidad puede ser deducida solo en estudios recientes donde los niveles de NO2 fueron controlados. La dosis letal depende tanto de la concentración de NO como del tiempo de administración. Las muertes están relacionadas con la hipoxia tisular ligada a los niveles elevados de metahemoglobina. En las ratas Sprague-Dawley, dosis de 400-500 ppm produjeron la muerte en 1-3 horas de exposición y 300 ppm produjeron la muerte en 26 de los 30 animales

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expuestos durante 6 horas. En la literatura no se han encontrado datos de mortalidad en ratas a dosis entre 25-260 ppm durante 1 hora. Estudios de dosis tóxicas repetidas. Después de la exposición a bajas dosis de NO (2 a 10 ppm) se han descrito los cambios estructurales en el parénquima pulmonar de ratones ( hiperplasia del epitelio bronquiolar, congestión y aumento de peso del pulmón,) y en conejos ( vacuolas en las células endoteliales de las arteriolas). Los cambios son los producidos por la respuesta pulmonar al NO2. Ratas Sprague-Dawley fueron expuestas vía nasal a 0, 80, 200, 400 y 500 ppm de óxido nítrico con 21% de oxígeno durante 6 horas cada día, durante 1, 3 o 7 días consecutivos. La concentración de NO2 se mantuvo en bajos niveles de 0.4, 2.2, 4.0, 6.5 y 7.5 ppm respectivamente. Todos los animales a los que se les administró 400 y 500 ppm de NO y 24 de los 30 animales de 300 ppm murieron el primer día. Dos de los animales del grupo de 300 ppm murieron el segundo día. No se reportó mortalidad en los grupos de 80 y 200 ppm. La causa de la muerte se conisderó debido a la anoxia tisular inducida por la metHb. Los valores de metahemoglobina en los días 1 y 7 estaban en un rango normal en el grupo de 80 ppm ( 2.7 y 3.6% al 1er y 7° días) y excedió en un 20% dependiendo de la dosis en los otros grupos. Se informó de disminución en el número de plaquetas y de elevado nitrógeno en sangre pre-morten en los grupos de elevadas dosis. También se observó un incremento en la incidencia de edema intersticial severo en los animales tratados respecto al grupo control. En otro estudio, se administró durante 28 días diferentes concentraciones de NO a ratas, 0, 40, 80, 160, 200 y 250 ppm, vía nasal durante 6 horas por día. Las conocentraciones de NO2 fueron de 0.1, 0.5, 1.5, 2.5 y 3.4 ppm respectivamente. No se obervaron fallecimientos en animales que recibieron dosis superiores a a 160 ppm de NO. Los niveles de metahemoglobina fueron elevados en ratas expuestas a dosis 160 ppm o superiores. Las hembras mostraron niveles de metahemoglobina superiores a los machos. La explicación de los expertos es que los niveles de metahemoglobina están relacionados con el peso corporal. El examen histológico de un amplio rango de órganos no detectó cambios que puediesen ser atribuidos al NO. Mutagenicidad Se han realizado una batería de estudios de mutagenicidad tanto in vitro como in vivo con el NO y también ensayos de mutagenicidad bacteriana con el NO2. Se evaluó la mutagenicidad en variedades de S. Typhimurium y E. Coli con dosis hasta 5000 ppm, tanto en presencia como ausencia de activación metabólica. En alguna variedad de Salmonella en presencia de activación metabólica, las dosis con actividad mutagéncia fueron de 1580 ppm de NO o superiores. El potencial genotóxico del NO también fue probado en un ensayo con un ratón con linfoma con y sin activación metabólica. En un estudio de aberración cromosómica in vitro, desarrollado en ausencia de activación metabólica el NO fue clastogénico con dosis entre 1500-1800 ppm, las cuales produjeron inhibición mitótica entre un 50-61%. Mientras que no hubo evidencia del efecto clastogénico en un estudio de aberración cromosómica in vivo con dosis de 40 ppm de NO en 30% de oxígeno durante 2 horas (NO2 no superó los 1.5 ppm) Se ha demostrado la presencia de NO2 en todos lo estudios en los que se ha monitorizado. En el limitado número de datos evaluado, los resultados son contradictorios. El NO2 resultó ser mutagénico en la variedad TA1535 de S. Typhimurium, pero no fue mutagénico en la variedad TA100. Los resultados positivos obtenidos con dosis ≥ 10 ppm, y que en todos los estudios de mutagenicidad del NO los niveles de NO2 fueron ≤ 8ppm, sugieren que la actividad genotóxica fue resultado de la combinación de NO y NO2 . El mecanismo de mutagenicidad propuesto fue la deaminación oxidativa de los deoxinucleótidos.

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No se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la reproducción y carcinogénesis. 5.- INOmax: mecanismo de acción El óxido nítrico (NO) es un potente mediador endógeno. Actúa como mensajero de funciones como el control de la presión sanguínea, la función inmune y la función neurotransmisora. Se ha demostrado que el óxido nítrico es el componente activo del factor relajante del endotelio (endothelium-derived relaxing factor o EDRF) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; Palmer et al, 1987; Ignarro et al, 1987). Se han encontrado enzimas relacionadas (óxido nítrico sintetasas) por todo el sistema respiratorio, incluyendo en las células endoteliales (Kobzik et al, 1993). Estas propiedades permiten que el óxido nítrico administrado vía inhalación se difunda en los vasos pulmonares y produzca vasodilatación pulmonar selectiva. El incremento de la formación endógena de NO en el sistema cardiovascular produce vasodilatación y disminución de la resistencia vascular. (Ignarro, 1989a; Ignarro, 1989b). La inhalación de NO a bajas concentraciones dilata selectivamente la vasculatura pulmonar. (Frostell et al, 1991; Pepke-Zaba et al,1991). El bloqueo de la NO sintetasa por el análogo N-nitro-L-arginina-metil ester (L-NAME) produce hipertensión pulmonar e hipoxemia en animales sanos (Persson et al, 1990), haciendo pensar firmemente que la producción endógena de NO en el pulmón, contribuye a un balance ventilación/perfusión óptimo y al mantenimiento de un tono vascular pulmonar bajo. (Gustafsson et al, 1991).

La selectividad pulmonar del NO endógeno, administrado por inhalación, se basa en su rápida inactivación en sangre debido a su unión al grupo hemo de la hemoglobina (Rimar and Gillis, 1993). La rápida inactivación en los vasos pulmonares previene que el gas produzca efectos sistémicos. (Frostell et al, 1991;Fratacci et al, 1991). Hay datos disponibles que indican que el NO, el endógeno y el inhalado es metabolizado a nitrato formándose metahemoglobina (MetHb), excretándose el nitrato vía urinaria. La terapia con NO

inhalado (INOmax) está indicada actualmente para el tratamiento de neonatos (≥ 34 semanas de gestación) con insuficiencia respiratoria hipóxica. En aquellas patologías del neonato con hipertensión pulmonar asociada, la disminución de la presión arterial pulmonar deberá favorecer la distribución del flujo sanguíneo en los pulmones, disminuir el shunt extrapulmonar e incrementar la oxigenación del paciente.

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Además, la cantidad de óxido nítrico en cada unidad alveolo/capilar deberá ser proporcional al grado de ventilación de esta unidad. De este modo, en pulmones dañados de forma desigual (neumonía y aspiración meconial), el NO inhalado debe causar vasodilatación proporcional al grado de ventilación de cada unidad. Esto se traduce en un flujo sanguíneo prefrente en las áreas sanas del pulmón. Como resultado, el shunt intrapulmonar deberá disminuir, produciéndose una mejora en la oxigenación. Los efectos clínicos significativos en la oxigenación y en la presión vascular pulmonar se han obtenido utilizando distintos rangos de dosis en partes por millón (ppm). El óxido nítrico inhalado se ha utilizado en muchos países como uso

compasivo desde 1991 en situaciones clínicas extremas, especialmente desde que un trabajo diseñado con un modelo animal en hipertensión pulmonar neonatal mostró un incremento de la supervivencia cuando se administraba NO inhalado (Zayek et al, 1993). Los efectos del NO inhalado se han estudiado en diferentes grupos de pacientes incluidos los neonatos con hipertensión pulmonar persistente (Kinsella et al, 1992; Roberts et al, 1992; Finer et al, 1994), pacientes con cardiopatías congénitas (Roberts et al, 1993),

adultos con síndrome de distress respiratorio agudo (Rossaint et al, 1993) y niños con hipertensión pulmonar primaria (Kinsella et al, 1993). En general, estos estudios han mostrado mejoras importantes en la oxigenación de los pacientes tratados con NO inhalado. La manifestación de algunos efectos adversos fueron descritos. 6.-Hipertensión pulmonar en el recién nacido La resistencia arteriolar pulmonar en el feto es muy elevada, lo que motiva que el flujo de sangre dirigido hacia los pulmones sea escaso, representando apenas un 5-10% del total. En su lugar, la circulación sistémica ofrece una baja resistencia al flujo sanguíneo, como consecuencia de la baja resistencia de la placenta. Los valores de PaO2 fetal y la elevada concentración de prostaglandinas producidas localmente son responsables de mantener dilatado el conducto arterioso fetal (ductus arteriosus) que comunica la arteria pulmonar con la aorta. Como consecuencia de la mayor resistencia pulmonar, la sangre impulsada por el ventrículo derecho fetal se dirige preferentemente hacia la aorta a través del conducto arterioso. Las primeras respiraciones tras el parto provocan una auténtica revolución de la circulación del recién nacido. La resistencia arteriolar pulmonar disminuye bruscamente como consecuencia de la vasodilatación causada por la expansión de los pulmones, del aumento de la concentración sanguínea de O2 y del descenso de la de CO2. La respiración de aire conduce a la formación de interfases alveolares aire-líquido que facilitan el colapso alveolar y, consecuentemente, la

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presión intersticial pulmonar cae, facilitando con ello el paso de sangre a través de los capilares pulmonares. Tras el parto, la situación de la resistencia vascular en el recién nacido se invierte. La sistémica se hace mayor que la pulmonar y la dirección del flujo sanguíneo a través del conducto arterioso se invierte, en un estado que se conoce como circulación transicional. Este se prolonga prácticamente durante el primer día de vida. A partir del cual se cierra el conducto arterioso, lo que provoca que la circulación existente sea ya de tipo adulto. En los primeros días de vida algunos recién nacidos, en determinadas circunstancias, pueden retornar a una situación de circulación fetal. La falta de oxígeno y el exceso de dióxido de carbono provoca la constricción de las arteriolas pulmonares y la dilatación del conducto arterioso, desarrollándose un cortocircuito derecha-izquierda con sangre no oxigenada, generalmente a través del conducto arterioso (conducto arterioso patente o persistente), a consecuencia del cual el recién nacido experimenta una situación grave de hipoxemia. Este cuadro es conocido como hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. La hipertensión pulmonar persistente es una condición patológica infrecuente (menos del 0,1% de los recién nacidos) pero muy grave, con índices de mortalidad del 40%. Puede tratarse de un cuadro idiopático o estar asociado a enfermedades del parénquima pulmonar, con el síndrome de distrés respiratorio de prematuridad, el síndrome de aspiración meconial, neumonía o hernia del diafragma e hipoplasia pulmonar. La hipertensión pulmonar persistente es más frecuente en los recién nacidos a término o postérmino que han sufrido asfixia o hipoxia perinatal o posnatal. El objetivo básico del tratamiento consiste en invertir las condiciones responsables de la vasoconstricción pulmonar. Para ello se emplea ventilación asistida con O2 puro, aprovechando su potente efecto vasodilatador pulmonar. La alcanización sanguínea (mediante infusión de una solución de bicarbonato) facilita la dilatación de las arteriolas pulmonares. Además, suele inducirse una sedación profunda y una parálisis farmacológica, con el fin de reducir la vasoactividad pulmonar. En ocasiones se utilizan vasodilatadores potentes como el nitroprusiato, aunque puede producir cuadros intensos de hipotensión sistémica que incluso pueden incrementar el flujo sanguíneo a través del conducto arterioso. En las formas más graves de insuficiencia respiratoria hipóxica refractaria a las anteriores medidas, en las que no se logra una oxigenación adecuada y no tienen otras probabilidades de supervivencia, se recurre a formas invasivas de oxigenación, como la denominada oxigenación con membrana extracórporea. Estas técnicas son complicadas y requieren un alto nivel de especialización por parte del neonatólogo. Incrementan el riesgo de hemorragia e infarto cerebral, y se desconoce el pronóstico en la vida adulta de estos casos. Desde hace tiempo se conoce el papel esencial del óxido nítrico como vasodilatador endógeno. De hecho, los fármacos antianginosos de tipo nitrato actúan relajando la musculatura lisa vascular, mediante un proceso previo de hidrólisis que conduce a la formación de iones nitrito (NO2

_). En el interior celular estos iones nitrito son transformados en óxido nítrico (NO). El óxido nítrico es el componente activo denominado factor de relajación endotelial producido normalmente por las células endoteliales, que induce la relajación del músculo liso arterioral. Parece ser que su síntesis es muy escasa en los lactantes con hipertensión arterial persistente. 7.- Ventilación asistida en neonatos La patología respiratoria es un problema frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales cuyo manejo ha mejorado de forma importante en los últimos años. Actualmente se

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cuenta con dos tipos de ventilación asistida en neonatos: Ventilación mecánica convencional (VMC) y Ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) 7.-1.- Ventilación mecánica convencional (VMC) La VMC es una técnica de soporte vital altamente especializada cuyo objetivo es mantener el intercambio gaseoso pulmonar. Existen diferentes estrategias para su aplicación que deben ser utilizadas por profesionales expertos y adaptadas a la situación fisiopatológica y clínica de cada paciente. Indicaciones genéricas de la VMC:

a.- Hipoxemia y/o hipercapnia que persisten tras administración de oxígeno y desobstrucción de la vía respiratoria.

b.- Situaciones clínicas de origen pulmonar o extrapulmonar en las que existe trabajo respiratorio muy aumentado, con riesgo de fatiga y apnea.

c.- Intercambio gaseoso comprometido por falta de estímulo central o capacidad muscular disminuida

No existe una pauta de ventilación concreta ideal. Distintas técnicas y métodos pueden ser aplicables a un mismo niño, persiguiendo el mismo fin: conseguir una oxigenación y ventilación adecuadas con los mínimos efectos secundarios. Objetivos gasométricos a.- Recién nacido pretérmino: 1) PaO2 50-60 mmHg 2) SaO2 86-92%

3) PaCO2 50-55 mmHg. Considerar “hipercapnia permisiva” (valores más elevados de PaCO2 con ph>7,25) en la fase crónica de la enfermedad pulmonar

b.- Recién nacido a término:

1) PaO2 50-70 mmHg 2) SaO2 92-95% 3) PaCO2 45-55 mmHg. Considerar también “hipercapmia permisiva”

Modalidades de VMC: Controlada . Es la forma básica de VMC. El ritmo es automático y continuo, marcado por el respirador e independiente del niño. Suele requerir sedación, al menos en fases iniciales, para evitar desacoplamientos respirador/niño. Asistida o sincronizada/controlada (A/C). El respirador garantiza un ritmo mínimo programado por el operador, para impedir que la falta de estímulo o esfuerzo del niño produzca apnea. El inicio de la inspiración del niño es detectado por sensores de flujo o presión, poniendo en marcha cada ciclo del respirador. Cuando la frecuencia espontánea es superior a la programada y la sensibilidad del respirador está bien acoplada a su esfuerzo, el respirador asiste todas y cada una de las inspiraciones del niño. Intermitente mandatoria asistida o sincronizada (SIMV). El respirador asiste de forma sincronizada al paciente con un número de ciclos por minuto fijo seleccionado por el operador. Si la frecuencia respiratoria espontánea del paciente es superior a la marcada en el respirador, se intercalarán respiraciones espontáneas con volumen inspirado y espirado generado por el propio paciente a partir del flujo continuo del respirador, y respiraciones “asistidas” en que al detectar el

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respirador el inicio de la inspiración del paciente genera un ciclo con las características programadas por el aparato. Ventilación con volumen garantizado (VG). En esta modalidad se selecciona un VT , habitualmente 3-6 ml/kg y un límite máximo de presión inspiratoria. Cada ciclo mantiene fijo el volumen asignado, generándose la presión necesaria. Ventilación con soporte de presión (PSV). En esta modalidad, el niño es ayudado en sus respiraciones con un soporte de presión predeterminado. Se diferencia de la modalidad A/C en que el niño controla el inicio y el final de la inspiración. Definiciones: FiO2: Fracción inspirada de oxígeno MAP: Presión media en vía aérea PaO2 : Presión arterial de oxígeno PaCO2: Presión arterial de anhídrido carbónico SaO2: saturación de oxígeno de la hemoglobina I:E: relación inspiración expiración IO: Indice de oxigenación IO: MAP x FiO2 x 100/ PaO2 SDR: Síndrome de distrés respiratorio 7.2.- Ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) La ventilación de alta frecuencia oscilatoria se considera una alternativa de tratamiento de la insuficiencia respiratoria neonatal que requiere ventilación mecánica, especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar difusa, si se aplica como terapia de rescate con una estrategia de alto volumen pulmonar para conseguir un adecuado reclutamiento alveolar. La VAFO es una modalidad ventilatoria que consigue una ventilación alveolar adecuada utilizando volúmenes tidal (Vt) muy bajos, iguales o inferiores a los de espacio muerto (Vd) (< 2,5 ml/kg) a frecuencias muy por encima de la fisiológica (más de 3/Hz min) (1 Hz=60 cliclos/min). Teóricamente presenta una serie de ventajas derivadas del bajo volumen utilizado y de la elevada frecuencia de ventilación. La VAFO consigue un efectivo intercambio de anhídrido carbónico (CO2) y oxígeno (O2) con menores presiones de pico a nivel alveolar, mínimas variaciones en las presiones y en los volúmenes de ventilación, manteniendo los pulmones con un volumen relativamente constante, por encima de su capacidad funcional residual gracias a la aplicación de una presión media en vía respiratoria estable, minimizando los efectos de volutrauma y ateletrauma. Según el mecanismo que proporciona la alta frecuencia, se distinguen clásicamente 3 tipos de VAFO:

VAFO por jet, VAFO por interrupción de flujo VAFO por un oscilador

Estos tipos se diferencian en la forma de generar la alta frecuencia, en los rangos de frecuencia (5-15 Hz), en el tipo de onda (triangular o sinusoidal), en la relación I:E (constante o ajustable) y en la forma de realizar la espiración (activa o pasiva).

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8.- INOmax: uso clínico 8.1.-Indicación

Circulación pulmonar en caso de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido es un síndrome que se caracteriza por una resistencia vascular pulmonar elevada y un intercambio de gases deficiente, los cuales provocan hipoxemia sistémica. Indicaciones de INOmax: Insuficiencia respiratoria hipóxica debida a la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, la cual puede ser idiopática o secundaria a: - Síndrome de aspiración meconial - Neumonía - Sepsis - Enfermedad de la membrana hialina - Hipoplasia pulmonar

2. Aspiración meconial La aspiración de meconio es una causa subyacente de la insuficiencia respiratoria hipóxica en neonatos. El meconio bloquea los bronquiolos como se puede ver en la parte izquierda de la ilustración. Los alvéolos abastecidos por los bronquiolos bloqueados dejan de estar ventilados y la sangre que abandona dicha área del pulmón es tá desoxigenada. INOmax aumenta la PaO2 mediante la dilatación de los vasos pulmonares de las áreas mejor ventiladas del pulmón y redistribuye el flujo sanguíneo pulmonar alejándolo de las regiones con índices inferiores de ventilación/perfusión

1. Alveolos sanos

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INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado en el tratamiento de neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea INOmax se debe utilizar una vez optimizado el soporte respiratorio y se utilizará en neonatos cuya duración de la ventilación asistida se prevea mayor de 24 horas. INOmax no se debe utilizar en neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda, o derivación significativa izquierda-derecha. La interrupción repentina del tratamiento con INOmax puede causar un aumento de la presión arterial pulmonar o un empeoramiento de la oxigenación sanguínea (PaO2). Ambas situaciones se pueden presentar asimismo en neonatos sin respuesta evidente a INOmax. 8.2.- Eficacia La eficacia de INOmax® ha sido investigada en dos estudios pivotales multicéntricos, aleatorizados, ciegos y controlados Resultados del estudio CINRGI Pao2 media en tiempo + error estándar OI medio en tiempo + error estándar CINRGI 20 investigadores en 18 centros, 186 neonatos con hipertensión pulmonar persistente (≥ 34 semanas de gestación), ≤ 96 horas de edad y un OI ≥ 25. Diagnóstico: evaluación ecocardiográfica. Duración de la dosis: 20-5 ppm de NO inhalado durante un período de 4 a 96 horas. Criterios de exclusión: defectos cardíacos graves, hipoplasia pulmonar, hernia diafragmática congénita y oxigenación por membrana extracorpórea. INOmax provoca una reducción significativa del índice de oxigenación (OI) y aumenta la PaO2. Resultados del estudio NINOS

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NINOS 34 investigadores en 19 centros, 235 neonatos con hipertensión pulmonar persistente (≥ 34 semanas de gestación), ≤ 14 días de edad y un OI inferior ≥25. Diagnóstico: evaluación ecocardiográfica. Duración de la dosis: 20-80 ppm de NO inhalado durante un período de 12 a 36 horas. Criterios de exclusión: cardiopatía. Enfermedad cardíaca congénita estructural grave o hernia diafragmática. INOmax mejora rápidamente la oxigenación. La mejoría en la oxigenación suele comenzar transcurridos 30 minutos después de la administración de INOmax.2

En algunos casos la respuesta no se produce hasta que han transcurrido de 4 a 6 horas. Se debe considerar la posibilidad de una estrategia de rescate, como es el caso de la oxigenación por membrana extracorpórea, en función del deterioro progresivo o la ausencia de mejoría. Se debe garantizar la disponibilidad de INOmax durante el transporte. INOmax reduce significativamente la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea. Prescripción de ECMO Estudio CINRGI Estudio NINOS El uso de INOmax reduce la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea y los riesgos asociados.

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Incidencia de mortalidad o ECMO Estudio CINRGI Estudio NINOS

La conclusión es que ambos estudios demuestran que el uso de INOmax® en neonatos con insuficiencia respiratoria hipóxica reduce la necesidad de ECMO (y la variable combinada de mortalidad o ECMO).

INOmax es un vasodilatador pulmonar selectivo

INOmax redistribuye favorablemente el flujo sanguíneo pulmonar. El óxido nítrico relaja el músculo liso vascular al fijarse a la fracción hémica de la ciclasa guanilato citosólica, activando de este modo la ciclasa guanilato y aumentando los niveles intracelulares de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica, lo cual resulta en una vasodilatación. Al ser inhalado, el óxido nítrico produce una vasodilatación pulmonar. INOmax parece incrementar la presión parcial del oxígeno arterial (PaO2) al dilatar los vasos pulmonares de las áreas mejor ventiladas del pulmón, y redistribuye el flujo sanguíneo pulmonar alejándolo de las regiones pulmonares con índices bajos de ventilación/perfusión (V/Q) hacia las regiones con índices normales. 8.3.-Administración, dosificación e interrupción del tratamiento INOmax se debe utilizar después de optimizar la ventilación asistida si se prevé que los neonatos van a necesitarla durante más de 24 horas. La dosis inicial de INOmax es de 20 ppm o inferior.

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Después de un período de 4 a 24 horas, la dosis se puede reducir a 5 ppm siempre que la oxigenación arterial sea adecuada con esta dosis inferior. La terapia con óxido nítrico inhalado se debe mantener en 5 ppm hasta observar una mejoría en la oxigenación del neonato en que la FiO2 (fracción de oxígeno inspirado) sea inferior a 0,60. La dosis debe reducirse a 1 ppm durante un período de 30 minutos a una hora. Si no se produce ningún cambio en la oxigenación durante la administración de INOmax, se deberá aumentar la FiO2 en un 10% e interrumpir el tratamiento. Si la oxigenación disminuye más de un 20%, se deberá reanudar el tratamiento con INOmax a una dosis de 5 ppm y reconsiderar la interrupción de dicho tratamiento después de un período de 12 a 24 horas. 8.4.-Seguridad La seguridad de INOmax ha sido establecida en dos estudios clínicos pivotales y controlados

El conjunto de datos sobre la seguridad clínica obtenidos en los estudios CINRGI y NINOS muestran una tolerancia similar a INOmax y al placebo gaseoso. No se observó evidencia alguna de efectos adversos derivados del tratamiento, con la consiguiente necesidad de una nueva hospitalización y atención médica especial, enfermedad pulmonar o secuelas neurológicas en ninguno de los estudios. No se observó ninguna diferencia entre los grupos que recibieron INOmax y los que recibieron placebo por lo que respecta a la incidencia y gravedad de la hemorragia intracraneal, hemorragia de grado IV, leucomalacia periventricular, infarto cerebral, ataques que requieran una terapia anticonvulsiva y hemorragia pulmonar o gastrointestinal. La siguiente tabla muestra los sucesos adversos que aparecieron como mínimo en el 5% de los pacientes tratados con INOmax en el estudio CINRGI, y que fueron más frecuentes con INOmax que con placebo. Estos sucesos pueden no estar relacionados con el uso de INOmax. Suceso adverso Placebo (n=89) INOmax (n=97) Hipotensión 9 (10%) 13 (13%) Bacteriemia o infección local 5 (6%) 13 (13%) Hipoxemia de rebote al retirar el tratamiento 9(10%) 12 (12%) Atelectasia 8 (9%) 9 (9%) Hematuria 5 (6%) 8 (8%) Hiperglucemia 6 (7%) 8 (8%) Estridor 3 (3%) 5 (5%) Celulitis 0 (0%) 5 (5%) Al administrar INOmax se debe monitorizar tanto la metahemoglobina como el dióxido de nitrógeno (NO2) Reacciones adversas Parte del óxido nítrico inhalado se absorbe sistémicamente formando metahemoglobina y nitrato. Se han observado niveles de metahemoglobina superiores al 5% a pesar de la administración de óxido nítrico en concentraciones adecuadas. En los neonatos se observa una disminución de la actividad de la metahemoglobina reductasa en comparación con los adultos, lo cual puede suponer un mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. La monitorización de metahemoglobina contribuye a evitar este efecto adverso.

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Se ha descrito una serie de reacciones rápidas de efecto rebote, como la vasoconstricción pulmonar intensificada y la hipoxemia, después de la interrupción repentina del tratamiento con óxido nítrico, lo cual puede precipitar en ocasiones el colapso cardiopulmonar. El NO2 se forma en mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2. La exposición al NO2 puede provocar daños e inflamación en las vías respiratorias en algunos casos incluso a niveles reducidos. Aunque algunos ensayos controlados han demostrado el potencial genotóxico del óxido nítrico y el dióxido de nitrógeno, se desconoce su relevancia clínica a largo plazo. 9.- INOvent e INOtherapy El óxido nítrico es un agente con un elevado potencial tóxico y es por ello que dentro de la EMEA, el comité CPMP manifestó su preocupación (durante la vista oral de Marzo 2001) por los aspectos relacionados con el entrenamiento en el uso, monitorización y administración del óxido nítrico inhalado. En respuesta, INOtherapeutics presentó el concepto-servicio denominado INOTherapy a la CPMP, como apoyo para la aprobación de INOmax® en Europa. Según dicho concepto-servicio INOtherapeutics proporciona junto con la especialidad farmacéutica INOmax®, todo lo necesario para realizar la terapia -denominada comercialmente INOtherapyTM, de forma eficaz y segura. Incluye por lo tanto el equipamiento INOvent (equipo de administración y monitorización, INOvent), formación y soporte las 24 horas/7 días, sin cargo alguno para que el fármaco sea aplicado siguiendo estrictamente las condiciones de uso indicadas en el ficha técnica. El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución con una mezcla de óxigeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico aprobado (con el símbolo de la CE). El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de INOmax inhalado, independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo para neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de INOmax en la rama de inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puede provocar picos en la concentración de óxido nítrico. Para evitarlo, el sistema de administración de óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente deberá ser el adecuado. La concentración de INOmax inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y de FiO2 también deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado (con el símbolo CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para INOmax (± 2 ppm de la dosis prescrita), NO2 (1 ppm) y FiO2 (± 0,05). La presión del cilindro de INOmax debe visualizarse para permitir la sustitución oportuna del cilindro sin pérdida inadvertida de terapia y debe disponerse de cilindros de respaldo para un recambio en el momento apropiado. La terapia con INOmax debe estar disponible para ventilación manual como succión, transporte del paciente y reanimación.

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En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, deberá disponerse de un suministro eléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración del óxido nítrico. El suministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente de la función del dispositivo de administración. El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal determinado por la legislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Formación para la administración de INOmax Los elementos clave que deben ser cubiertos en la formación del personal hospitalario son los siguientes.

Forma correcta de establecer la configuración y conexiones

- Las conexiones con el cilindro y el equipo de ventilación asistida del paciente

Funcionamiento del INOvent

- Verificar la lista de comprobación antes del uso (una serie de pasos a emprender inmediatamente antes de comenzar el tratamiento en cada paciente para garantizar que el sistema funciona correctamente y que se ha purgado el NO2)

- Configuración del dispositivo para administrar la concentración correcta de óxido nítrico - Configuración de los límites alto y bajo de la alarma en los monitores de NO, NO2 y O2 - Uso del sistema de administración de reserva manual - Procedimientos correctos de cambio del cilindro y purgado del sistema - Alarmas de averías - Calibración del monitor de NO, NO2 y O2 - Procedimientos mensuales de comprobación del sistema

El sistema INOvent, marcado CE, se conecta con todos los tipos de ventiladores mecánicos comercializados, incluidos los más modernos de alta frecuencia .

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10.- Logística Dimensiones y peso Recipiente: Cilindro de aluminio de 10 litros (identificación con lomo color aguamarina y cuerpo blanco) llenado a una presión de 155 bares. Medida del Cilindro: incluyendo el propio cilindro, válvula y asa protectora: Altura: 84,7 cm Diámetro: 17,6 cm Peso del Cilindro Cilindro lleno: 16,4 Kg Cilindro vacío: 14,4 Kg Caja embalaje de cartón: 1,8 Kg Los cilindros se suministran dentro de caja de embalaje. Modelo de facturación por horas-Dispositivo INOmeter El medicamento INOmax 400 ppm mol/mol está contenido en un cilindro que lleva acoplada en su válvula un dispositivo denominado “INOmeter”. Este dispositivo “INOmeter”, se emplea para registrar información específica de cada cilindro; en concreto número de serie del cilindro y número de lote del medicamento, así como para registrar la cantidad de tiempo que la válvula del cilindro está en la posición de válvula abierta. El INOmeter es un dispositivo que forma parte integrante del envase, no pudiéndose separar de éste. El “INOmeter” es un dispositivo tipo reloj que funciona con dos baterías de lítio de larga duración. Se enciende y apaga en función de un sensor situado en la rueda de la válvula, permitiendo cuantificar el tiempo que el cilindro de INOmax permanece abierto. Una vez devueltos los cinlindros para su reciclaje en fábrica, el proveedor descargará la información contenida en cada INOmeter correspondiente a cada cilindro. De esta manera se determina de manera retrospectiva, el tiempo que el cilindro ha permanecido abierto. Esta información permite entonces generar el cargo correspondiente únicamente a las horas de INOmax utilizadas. El flujo del gas INOmax® necesario para alcanzar las concentraciones prescritas es altamente variable y viene determinado por el flujo establecido en los equipos de ventilación asistida del paciente. El equipo de administración debe ajustar los flujos de manera automática, copiando la curva de flujos de ventilación, para evitar que se produzcan picos en la administración. Esto es particularmente importante en el caso del uso de ventilación intermintente y/o de alta frecuencia, práctica bastante común en las unidades de cuidados intensivos neonatales. El dispositivo INOmeter permite registrar el uso en horas del fármaco, de forma independiente a los flujos de la ventilación asistida del paciente. Cadena Logística - INOmax A continuación se detallan los pasos recomendados. En función de las necesidades y procedimientos del hospital, se realizarán las modificaciones oportunas que sean posibles. Pasos:

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- Los cilindros de INOmax se envían al hospital, en concepto de Depósito. - Una vez realizados los tratamientos, la botella vacía es trasladada desde la unidad de cuidados intensivos al Servicio de Farmacia. - El Servicio de Farmacia realiza la lectura del INOmeter, dispositivo medidor de tiempo de tratamiento (uso del cilindro) y registra dicho consumo. - El Servicio de Farmacia contacta con INOTherapeutics- teléfono 900941857- para que se proceda a la retirada de la botella vacía. INOTherapeutics propondrá la reposición de dicha botella, nuevamente en concepto de depósito. - El Hospital envía el número de pedido, el prealbarán si fuera necesario, o cualquier otro documento que debe adjuntarse o que deba figurar en la factura (todo valorado con número de horas) a INOTherapeutics en la siguiente dirección: INOTherapeutics, C/Ribera del Loira 46, 28042 Madrid. Fax: 915030099 - INO Therapeutics recibe el cilindro vacio devuelto, y procede en a realizar la lectura de uso (horas) y a emitir la factura correspondiente.

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11.- Bibliografía Albert J, Wallen NH, Bröijersen A, Frostell C, Hjemdahl P. (1996). Effects of inhaled nitric oxide compared with aspirin on platelet function in vivo in healthy subjects. Cli Sci 91, 225- 231 Albert, J., Wallén, H., Li, N., Frostell, C., Hjemdahl, P. (1999a). Neither inhibition of endogenous NO production by L-NMMA nor inhalation of NO influences the function of circulating platelets in healthy volunteers. Clin Sci 97, 345-353. Albert, J., Norman, M., Wallén, H., Frostell, C., Hjemdahl, P. (1999b). Inhaled nitric oxide does not influence bleeding time or platelet function. Eur J Clin Invest 29, 953-960. Austin, A.T. (1967).The chemistry of the higher oxides of nitrogen as related to the manufacture, storage and administration of nitrous oxide. Br J Anaesth 39,345-350. Bartlett RH, Roloff DW, Cornell RG, et al (1985). Extracorporeal membrane oxygenation in neonatal respiratory failure: A prospective randomized trial. Pediatrics 76, 479-87. Bartlett RH, Toomasian J, Roloff D, Gazzaniga AB, Corwin AG, Rucker R. (1986). Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in neonatal respiratory failure: 100 cases. Ann Surg 204, 236-245. Berner, M., Beghetti, M., Ricou, B., Rouge, J.C., Pretre, R. and Friedli, B. (1993). Relief of severe pulmonary hypertension after closure of a large ventricular septal defect using low dose inhaled nitric oxide. Intensive Care Med 19,75-77. Boström, C-E. (1993).Nitrogen oxides in ambient air - properties, sources and concentrations. Scand J Work Environ Health 19,9-13. Buga, G.M., Griscavage, J.M., Rogers, N.E., and Ignarro, L.J. (1993). Negative feed-back regulation of endothelial cell function by nitric oxide. Circ Res 73, 808-812. Bylin, G., Hedenstierna, G., Lindvall, T. and Sundin, B. (1988).Ambient nitrogen dioxide concentrations increase bronchial responsiveness in subjects with mild asthma. Eur Respir J 1,606-612. Centers for Disease Control, (1988).Recommendations for Occupational Safety and Health Standard. MMWR 37,S-7(21). Chollet-Martin, S., Gatecel, C., Kermarrec, N., et al (1996). Alveolar neutrophil functions and cytokine levels in patients with the adult respiratory distress syndrome during nitric oxide inhalation. Am J Respir Crit Care Med 153, 985-990. Clark RH, Yoder BA, Sell MS (1994). Prospective, randomized comparison of high-frequency oscillation and conventional ventilation in candidates for extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatrics 124, 447 -54. Clutton-Brock, J. (1967).Two cases of poisoning by contamination of nitrous oxide with the higher oxides of nitrogen during anaesthesia. Br J Anaesth 39,388-392.

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