Insulinizacion en Diabeticos tipo 2

Luis More SaldañaJefe de especialidades Médicas

Hospital Santa Rosa de Lima Perú Clínica San Felipe /Consultorios El Golf

Centro de Investigación de Enfermedades Metabólicas y Diabetes

Conflicto de Interés Advisory Eli Lily,Sun PharmaSpeaker MSD,Eli Lily,NovartisInvestigator Principal :

NovartisCovanceTakedaSanofi Aventis PPDRocheJohson & JohnsonAstrazenecaGSK

Danaei et al. Lancet 2011;378: 31–40International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Fifth Edition. 2011

Prevalencia de diabetesen el mundo

2000 2030

151 millones 552 millones

2011

366 millones

Situación en la práctica clínica real

El 49.4% de los pacientesno consiguen

sus objetivos glucémicos (HbA1c<7%)

Control of diabetes and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes in primary care. The gap between guidelines and reality in Spain. Orozco-Beltran D, Int J Clin Pract. 2007 Jun;61(6):909-15.

Estadios de la DM-2

(%) FunciónCélula β

Hiperglucemiapostprandial

IGT DM-2Fase I DM-2

Fase II

DM-2Fase III25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Años de Diagnóstico

Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

DM TIPO 2 . . . ENFERMEDAD PROGRESIVA Declinación progresiva de función de célula β-

función celular en el UKPDS

100

Glucemia Ayuno = 98 ± 2 mg/dl Glucemia Ayuno = 177 ± 9 mg/dl

Diabéticosn = 15

-30 0 30 -30 0 30 60

Pérdida de la primera y segunda fase de secreción

de insulina en la diabetes t ipo 2

D Porte Jr : Diabetes 1991; 40:166

20

40

60

80

0

Insu

lin

emia

µU

/ml Normales

n = 18

2-3%20%

% contenido de insulina en célula beta

Secreción insulínica bifásica normalSe

crec

ióm

insu

línic

a

Concentración de insulina basal

1ª. Fase pico de secreción insulínica

2ª Fase de secreción insulínica

10-1590-120

Fase (basal) de secreción de insulina (FBSI)

↑ FBSI

↑ Captación de glucosa en el hígado y tejidos

periféricos

↑ Inhibición de gluconeogénesis hepática

↓ GPA

La primera fase de secreción de insulina

• Importante para el control de la glucemia posprandial.

• Inhibe la producción de glucosa por el hígado • Restringe las excursión de la glucosa postprandial.

• Su ausencia origina HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL

Fase (basal) de secreción de insulina (FBSI)

↓ FBSI

↓ Captación de glucosa en el hígado y tejidos

periféricos

↓ Inhibición de gluconeogénesis hepática

↑ GPA

Resistencia a la insulina Glucotoxicidad

800

6am

Patrones de Secreción Insulínica en Pacientes Patrones de Secreción Insulínica en Pacientes Diabéticos y en Individuos SanosDiabéticos y en Individuos SanosSe

crec

ión

Insu

línic

a (p

mol

/min

)

10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am

700

600

500

400

300

200

100

Individuos Sanos

Pacientes con DM

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

PRINCIPIOS GENERALES

Los patrones normales de la secreción de insulina

Insulina se segrega de forma pulsátil que ocurren bajo condiciones basales (no estimuladas) y en respuesta a las comidas . La secreción de insulina basal representa aproximadamente el 50 por ciento de la producción de insulina de 24 horas, el resto corresponde a la hora de comer excursiones prandiales.

El término "terapia intensiva de insulina" se ha utilizado para describir regímenes complejos que separan la administración de insulina basal (dado solo una a dos inyecciones diarias de intermedia o insulina de acción prolongada) con dosis superpuestas de insulinas de corto o de acción rápida tres o más veces al día antes de las comidas para limitar las excursiones glucémicas postprandiales.

Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects. Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E J Clin Invest. 1988;81(2):442.

Modos de aplicación de Insulina

En la diabetes tipo 2, la insulina se proporciona generalmente de tres maneras:

● Como suplemento basal con insulina de acción intermedia o de acción prolongada (NPH, protamina neutral lispro [NPL], glargina o detemir y acción muy prolongada degludec ) para suprimir la producción hepática de glucosa y mantener cerca de la normo glucemia en el estado de ayuno.

● Como uso (prandial) dosis antes de la comida en bolo (lispro, aspart, glulisina) insulina de acción corta (regular) o de acción rápida para cubrir los requisitos adicionales después que los alimentos se absorbe.

● Como una combinación premezclada de acción intermedia y de acción corta o insulina de acción rápida.

The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977.

Insulina humana intermedia

Glucemia

Tratamiento de pacientes con DM2 con una aplicación de insulina humana

de acción intermedia

1197 513 15 1710 14 68 12 16 46 18 20 22 24 2

19 21 23 1 3

Tiempo (horas)

Riesgo de HipoglucemiaPicos postprandiales descubiertos

Período descubierto de insulina

56

[Insulina humana intermedia]

Glucemia

Tratamiento de pacientes con DM2 con dos aplicaciones de insulina humana de acción

intermedia

1197 13 15 1710 148 12 16 46 18 20 22 24 2

19 21 23 1 3

Tiempo (horas)

NPH NPH

Insulina glargina

Glucemia

Pacientes con DM2 con 1 aplicación de insulina Glargina 24 hr

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tiempo (horas)

Pobre acción

glargina

Humalog

Picos postprandiales descubiertos

Consideraciones en el manejo de la Diabetes Tipo 2

• Deterioro progresivo de las células beta .• La hiperglucemia crónica afecta la morbi-mortalidad• El control estricto de la glucosa reduce la incidencia de

complicaciones.• 30% a 40% de los pacientes requerirán insulina con el tiempo.• Existen limitantes con el uso y el tipo de insulinas

“convencionales”• Nuevas insulinas semisintéticas y sistemas de liberación

pueden mejorar la adherencia y ayudar a alcanzar mejor control glucémico con menos hipoglucemia.

Indicaciones en el uso de la insulina en la diabetes tipo 2:

• Hiperglucemia sostenida (glucemias basales > 180 mg/dl y/o HbA1C >7 %) en cualquier etapa de la enfermedad.

• Pérdida de peso no controlable.

• Descompensación cetósica y no cetósica (glucotoxicidad)

• Hiperglucemia sostenida a pesar del tratamiento oral combinado (falla de los agentes orales)

• Situaciones intercurrentes con hiperglucemia (infecciones, cirugía, cuadros isquémicos, etc.)

• Embarazo.

• Corticoterapia.

• Insuficiencia renal y / o hepática. LA ASOCIACIÓN DE UNA TERAPIA EFECTIVA, OPORTUNA E INDIVIDUAL

DM2: Necesidad del tratamiento con insulina

• Los pacientes con DM2 eventualmente requerirán de insulina exógena para su control

• La falla de la célula beta es un determinante del descontrol metabólico en los pacientes con DM21

• La proporción de la disminución de la célula beta es del 1.5% anual1

• La hiperglucemia crónica condiciona glucotoxicidad2

– Disminución en la secreción de insulina

• A 10 años del diagnóstico > 50% de los pacientes con DM2 necesitan insulina para su control3

1. Rudenski A.S. y cols. Diabetic Medicine; 5: 36-41; 1988 2. De Fronzo RA. Diabetes 37: 667-687, 1988 3. Harris MI. Ann Intern Med 124: 117-122; 1996

DM2: Necesidad del tratamiento con insulina

1. Rudenski A.S. y cols. Diabetic Medicine; 5: 36-41; 1988 2. De Fronzo RA. Diabetes 37: 667-687, 1988 3. Harris MI. Ann Intern Med 124: 117-122; 1996

1. La insulina, en lugar de los agentes orales, pueden estar indicados para el tratamiento inicial para algunos diabetes tipo 2, dependiendo de la gravedad de la alteración metabólica basal.

2. La insulina debe ser especialmente considerado para pacientes con A1C> 10 %, la glucemia en ayunas> 250 mg / dl (13,9 mmol / L), o glucosa al azar consistentemente> 300 mg / dl (16,7 mmol / L), cetonuria, o con una severa perdida de peso en asociación con la hiperglucemia.

3. No hay consenso sobre cuál es la opción más eficaz. Sin embargo, la insulina es la medicación de segunda línea preferida para pacientes con A1C> 8,5 % o con severos síntomas de hiperglucemiaa pesar de la titulación con metformina.

DM2: Desventajas

Increase of body weight during the first year of intensive insulin treatment in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Pontiroli AE, Miele L, Morabito A Diabetes Obes Metab. 2011 Nov;13(11):1008-19.

Los principales inconvenientes asociados con la terapia de insulina en la diabetes tipo 2 son el aumento de peso y la hipoglucemia.

1.La magnitud de la ganancia de peso depende de la intensidad de régimen (dosis y la frecuencia de la insulina) En el UKPDS, el aumento de peso promedio a los 10 años fue de 7 Kilos en diabéticos tipo 2 .El aumento de peso fue mayor con esquemas prandiales que con insulina basal (4,8 frente a 3,1 kg) . 2.-Los pacientes con diabetes tipo 2 experimentan menos hipoglucemia que los pacientes con diabetes tipo 1 . Así mismo, la insulina basal se asoció con menos hipoglucemia que la insulina prandial

Entre las preparaciones de insulina basal, la insulina glargina y detemir pueden tener algunas ventajas relativamente modestas clínicas más NPH (menos hipoglucemia sintomática y nocturna)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0-4 5-9 10-14 15-19 >20

Porcentaje de pacientes

D u r a c i ó n de la d i a b e t e s (años)

Insulina Agentes Orales

Modificado de: Harris MI. Ann Intern Med 1996; 124: 117-122

Porcentaje de pacientes con DM2 que son tratados con agentes orales o insulina por años a partir del diagnóstico.

Tradicionalmente

Oportunidad para retrazar las

complicaciones

++

Glucosa Postprandial influenciada por:

• Glucosa Preprandial• Secreción de Insulina• Carga de Glucosa por los

alimentos• Sensibilidad a la Insulina en los

tejidos periféricos

Glucosa Plasmática de

Ayuno influenciada por:

• Producción Hepática de Glucosa

• Sensibilidad Hepática a Insulina

..

HbA1c =

Contribuciones de la Glucosa a la HbAContribuciones de la Glucosa a la HbA1c1c

Hiperglucemia Postprandial Hiperglucemia Postprandial Aguda afecta el estado de ánimo y Aguda afecta el estado de ánimo y la memoriala memoria

2-Monnier: Diabetes Care, Volume 26 (3). March 2003.881-885

Contribución de la Glucemia Postprandial y Glucemia de

Ayuno en la HbA1c

HbA1c ContribuciónHbA1c Contribución

Glucosa pprandialGlucosa pprandial

< 7.3< 7.3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 70% 70% (30%) (30%)

7.3-8.47.3-8.4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -50% 50% (50)(50)

8.5-9.28.5-9.2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -45% 45% (55)(55)

9.3-10.2 - - - - - - - 9.3-10.2 - - - - - - - 40% 40% (60)(60)

>10.2>10.2 - - - - - - - - 30% 30% (70)(70)

% ayuno

CORRELACIÓN ENTRE EL NIVELDE A1C Y LA GLUCOSA PLASMÁTICA

PROMEDIO

7.59.511.513.515.517.519.5

135170205240275310345

6789101112

mmol/Lmg/dLA1C (%)

Glucosa plasmática promedio

Diabetes Care. 2003;26:Suppl. 1.

Metas de Control

<140<140<135<135<180<180Glucosa pp Glucosa pp (mg/dl)(mg/dl)

<110<110<110<110<100<100Glucosa ayunas Glucosa ayunas (mg/dl)(mg/dl)

<6.5<6.5<6.5<6.5<7.0<7.0A1c (%)A1c (%)

AACCEE (4) (4)IDFIDF (2,3) (2,3) ADAADA (1) (1)

( AGA*)

(1) Diabetes Care, 2005: 28: S37-S42

(2) World Health Organization, World WHO global burden Diabetes 2001

(3) European Diabetes Policy Group, 1999.

(4) Endocrine Practice, 2002. Vol. 8, pag 41-82. www.aace.org (2005)

* Pre-diabetes, anteriormente denominada Alteración de la

Glucosa en Ayunas

DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986;Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117

Terapia intensiva insulinaMicrovascular reducción del riesgo

Complicación Reducción en Riesgo con 2% Reducción de Hb A1C

Estudio DCCT Kumamoto

Retinopatía 63% 69%

Nefropatía 54%* 70%†

Neuropatía 60% mejoria significativa

* Albuminuria >300 mg/24 hr† Worsening of albuminuria >300 mg/24 hr

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

Terapia intensiva varios puntos UKPDS

33% P<0.000121% P<0.02

– Microalbuminuria– Progresion de retinopatia

Complicación Reducción en riesgo

Microvascular 25% P<0.01

Infarto miocardio

Todas las complicaciones relacionas con diabetes

16% P=0.052

12% P<0.03

Falla secundaria a los HO

Paciente que habiendo alcanzado un control glucémicocontrol glucémicosuficientesuficiente mediante dieta y HO, deja de alcanzarlo, pesea dosis máximasdosis máximas y a la ausencia de factores coincidentes que pudieran explicarlo, por lo que requierepor lo que requiere insulina insulina

(Es probable que la falla no exista y que el fenómenose debe a la historia natural de la enfermedad)

Análogos de Insulina Análogos de Insulina Análogos de Insulina Análogos de Insulina

• HUMALOG: primer análogo------------------------------- 1995

• Humalog Mix 25 :primera premezcla análogos---- 1998• Se obtienen al cambiar o agregar a.a u otras sustancias, a la

molécula natural de insulina • Hay basales (lentas) y rápidas• Menos inmunogénicas

• Requieren menores dosis

• Menos hipoglucemia

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

NIV

EL

ES

DE

IN

SU

LIN

A P

LA

SM

A

PERFIL DE INSULINA HUMANA Y ANALOGOS

lispro (4-6 hours)

Regular (6-10 hours)

NPH (12-20 hours)

Glargine (20-26 hours)

HORAS

Elección de la insulina

La insulina basal

Esta se añade una vez al día a la terapia hipoglucemiantes oral ,una dosis única diaria de NPH o Levemir al acostarse o Lantus en la mañana o antes de dormir sin régimen inicial razonable.

Preparados de insulina basal incluyen agentes de acción intermedia NPH y neutral lispro protamina NPL o insulinas de acción prolongada glargina (Lantus) y detemir ( Levemir ) y la degludec ( Tresiba )de acción muy prolongada, que ha sido aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos.

El Levemir su duración de acción parece ser más corta que el Lantus (glargina) y puede requerir la administración de dos veces por día.

La Hipoglucemia es menor con el uso de Lantus o Levemir en comparación con NPH.

A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G Diabetologia. 2008;51(3):408.

Elección de la insulina

Prandial de insulina

Cuando se inicia tratamiento prepandial , se prefiere el uso de insulina de acción rápida ( Humalog,Apidra,Novorapid)en comparación de insulina de acción corta .

La capacidad de inyectar las insulinas de acción rápida inmediatamente antes de las comidas, en contraposición a los 30 a 45 minutos antes de la comida recomendada para las insulinas de acción corta, da comodidad al paciente y afinidad.

A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G Diabetologia. 2008;51(3):408.

Elección de la insulina

Insulina como terapia inicial

Depende de :

1.Gravedad de la alteración metabólica basal .2.-Hemoglobina glicosilada mayor de 10 %3.-Glucemia en ayunas mayor de 250 mg /dl (13,9 mmol/L)4.- Glucosa al azar mayor de 300 mg /dl (16.7mmol/L)5.- Cetonuria 6.- Perdida de peso importante asociada a la Hiperglucemia .

Un breve periodo de dos a cuatro semanas debe durar, tiempo que mejora la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina

Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. Wallia A, Molitch ME JAMA. 2014 Jun;311(22):2315-25.

Diabetes tipo 1 del adulto:

En pacientes en los que es difícil distinguir el tipo 1 de la diabetes tipo 2 (pacientes que tienen bajo peso, están perdiendo peso, o son cetósicos), se requiere un tratamiento inicial con insulina.

Aunque el pico de incidencia de la diabetes tipo 1 se produce en la época de la pubertad, aproximadamente el 25 por ciento de los casos se presentan después de 35 años de edad . Hay ciertas características clínicas que, si está presente en cualquier edad, sugieren el diagnóstico de la diabetes tipo 1.

1.- Perdida de peso marcada sin explicación. 2.-Breve Historia de síntomas graves3.- Presencia de moderada Cetonuria .4.- Cetoacidosis Diabética como presentación de la enfermedad.

Early environmental events as a cause of IDDM. Evidence and implications. Leslie RD, Elliott RB Diabetes. 1994;43(7):843.

Diabetes LADA :

Algunos pacientes con Diabetes tipo 1 de inicio en la adultez pueden progresar lentamente a la dependencia de la insulina y su presentación puede ser indistinguible de un paciente con diabetes tipo 2.Esta es la llamada "la diabetes autoinmune latente en adultos" (LADA) la cual tiene las siguientes caracteristicas :

1.- Aparicion en la edad adulta ,generalmente despues de los 35 años 2.- Presencia de autoanticuerpos especificos :

AB anticarboxilasa de acido glutamico (Anti GADAB anti celulas beta ICA.Ab anti insulina

3.- Sin necesidad de insulinoterapia al debut de la enfermedad ,que debe prolongarse al menos 6 meses.

La mejor estrategia de tratamiento inicial para LADA no está claro.

Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults. Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R Cochrane Database Syst Rev. 2011;

Diabetes LADA :

Algunos pacientes con Diabetes tipo 1 de inicio en la adultez pueden progresar lentamente a la dependencia de la insulina y su presentación puede ser indistinguible de un paciente con diabetes tipo 2.Esta es la llamada "la diabetes autoinmune latente en adultos" (LADA) la cual tiene las siguientes caracteristicas :

1.- Aparicion en la edad adulta ,generalmente despues de los 35 años 2.- Presencia de autoanticuerpos especificos :

AB anticarboxilasa de acido glutamico (Anti GADAB anti celulas beta ICA.Ab anti insulina

3.- Sin necesidad de insulinoterapia al debut de la enfermedad ,que debe prolongarse al menos 6 meses.

La mejor estrategia de tratamiento inicial para LADA no está claro.

Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults. Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R Cochrane Database Syst Rev. 2011;

DOSIFICACIÓN

Dosis inicial Para los pacientes con diabetes tipo 2, la dosis inicial de insulina (en combinación además de agentes orales, en lugar de agentes orales, o como tratamiento inicial) . comenzamos con NPH o detemir la hora de acostarse, tomada a las 10:00 pm o la hora de dormir o mañana glargina. La dosis inicial es de 0,2 unidades por kg (mínimo 10 unidades) diarias.

FBG debe medirse cada día. Un aumento de 2 a 4 U en la dosis de insulina de acostarse debe hacerse periódicamente (aproximadamente cada tres días) si la media está por encima de FBG 130 mg / dl (7.2 mmol / L). De esta manera, la dosis de insulina de acostarse puede ajustarse durante un período de varias semanas o meses.

Si los niveles de glucosa en ayunas son muy elevadas (> 250 mg / dl [13.9 mmol / L]), o si un paciente es conocida por ser muy resistentes a la insulina, dosis inicial puede ser mayor y la titulación más agresivo .

Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B Diabetes Care. 2006;29(8):1963.

Insulinoterapia ideal

• Mimetiza estrechamente la secreción basal de insulina normal del pancreas

• No tiene efectos de picos hipoglucemicos• Efecto continuo durante las 24 horas • Reduce hipoglucemia nocturna• Patron de absorción predecible

Conclusiones

1. La insulinización oportuna y agresiva, para el control glucemico, logra reducir complicaciones micro-y macro vasculares.

2. Las evidencias del riesgo cardiovascular incrementado se relaciona con hiperglucemia posprandial.

3. El uso de insulina basal y prandial al momento de los alimentos (Humalog y Mix 25) logra correguir tanto la GA y GPP y reducir la incidencia de hipoglucemia.

4. El inicio de la insulinoterapia en el paciente con DM-2 es facil, simple y puede lograr mejor calidad de vida.

Hirsch IB et al., Clin Diab 23(2):78-86, 2005

Conclusiones

1. Se requiere mejor control metabólico (metas estrictas)

Individualizarlas (Tipo de DM, complicaciones, actividad fisica)

1. Utilizar insulina tempranamente – Jeringas - plumas -

2. Romper mitos sobre la insulinoterapia

3. Fomentar el Auto monitoreo