Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los nuevos fármacos antirretrovirales. José...

Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los

nuevos fármacos antirretrovirales.

José Fernando García Goez. MDServicio de Enfermedades Infecciosas.

Hospital Clínico de Barcelona.

Noviembre 26 y 27 del 2007.Barcelona, España.

COINFECCION TB/VIHCOINFECCION TB/VIH

Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007

Cuando creíamos que la batalla Cuando creíamos que la batalla frente a la Tuberculosis se había frente a la Tuberculosis se había

ganado.ganado.

19801980

Aumenta la Aumenta la IncidenciIncidencia de TB a de TB

en en pacientes pacientes

VIHVIH

19901990

Notificación Notificación de casos de casos

de de MDRTBMDRTB

20002000

XDRTBXDRTB

• VIHVIH• Interacciones Interacciones

farmacológicafarmacológicass

• Pobre Pobre adherenciaadherencia

Conceptos farmacología.Conceptos farmacología.

InteraccionesInteracciones

• FarmacocinéticasFarmacocinéticas• Farmacodinámicas.Farmacodinámicas.

Con

cent

raci

ón d

el fá

rmac

oC

once

ntra

ción

del

fárm

aco

TiempoTiempo

CmaxCmax

CminCminAUCAUC

Fase I Fase II

Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301

Nuevos fármacos Nuevos fármacos antiretrovirales.antiretrovirales.

Inhibidores proteasa

AtazanavirDarunavirTipranavir

Inhibidores fusión y co-receptores

EnfuvirtideEnfuvirtideMaravirocMaravirocVicrivirocVicriviroc

Inhibidores transcriptasa

ApricitabineElvucitabine

Racivir

Inhibidores integrasa

RaltegravirElvitegravir

Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43:1382-1391Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43:1382-1391Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2):175-186Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2):175-186

Interacción Enfuvirtide y Interacción Enfuvirtide y rifampicina.rifampicina.

La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del enfuvirtide enfuvirtide

Enfuvirtide

Dosis habitual 90 mg c/12h90 mg c/12h

Rifampicina 600 mg 600 mg

Metabolismo

Se metaboliza a Se metaboliza a sus aa sus aa

constituyentes constituyentes por acetilaciónpor acetilación

Cmáx ↑ ↑ 3 %3 %

AUC ↓ ↓ 2.5 %2.5 %

Cmin ↓↓15 %15 %

Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005

Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.

Interacción antagonistas CCR5 y Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.rifampicina.Maraviroc

(UK-427,857)Vicriviroc

Dosis habitual 100 mg BID *100 mg BID *


Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-Pde la glicoproteína-P

CYP3A4, CYP2C19 y UDP CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasaglucoroniltransferasa

Cmáx ↓↓66 %66 % NDND

AUC ↓↓63.2 %63.2 % NDND

Cmin ↓↓78 %78 % NDND

* El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la

concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con

Rifampicina 600 mg díaRifampicina 600 mg día

Se recomienda administrar maraviroc a dosis Se recomienda administrar maraviroc a dosis de 600 mg BID con rifampicinade 600 mg BID con rifampicina

No se recomienda administrar vicriviroc con No se recomienda administrar vicriviroc con rifampicina y no hay estudios con rifabutinarifampicina y no hay estudios con rifabutina

Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005

Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.

Interacción antagonistas CCR5 y Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.rifampicina.Maraviroc

(UK-427,857)Vicriviroc

Dosis habitual 100 mg BID *100 mg BID *


Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-Pde la glicoproteína-P

CYP3A4, CYP2C19 y UDP CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasaglucoroniltransferasa


AUC ↓↓63.2 %63.2 % NDND


* El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la

concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con

Rifampicina 600 mg díaRifampicina 600 mg día

Cuando se administra maraviroc con IPs Cuando se administra maraviroc con IPs excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere administrar rifampicina, Maraviroc debe administrar rifampicina, Maraviroc debe reducirse la dosis a 150 mg c/12hreducirse la dosis a 150 mg c/12h

Waters, L. New Drugs. HIV Medicine, 2005; 6:225-230

Interacción ITIN y rifamicinas.Interacción ITIN y rifamicinas.

Apricitabine

(SPD 754)Elvucitabine

Racivir

(524W91)

Dosis habitual

600 - 800 mg BID 600 - 800 mg BID (estudios fase IIB)(estudios fase IIB)

5,10,20 mg día 5,10,20 mg día (estudios fase IIB)(estudios fase IIB)

600 mg día 600 mg día (estudios fase II)(estudios fase II)

Metabolismo

Cmáx

AUC

Cmin

No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su excreción es renal.excreción es renal.

No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se espera que no se produzcan interacciones espera que no se produzcan interacciones farmacológicas con las rifamicinas.farmacológicas con las rifamicinas.

Interacción ITINAN y rifampicina.Interacción ITINAN y rifampicina.

La concentración de todos los ITINAN se reducen significativamente por la inducción de la rifampicina en el metabolismo del EFV y NEV a través de

la CYP2B6 y CYP3A4.

McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63

EFV NVP

Dosis habitual

600 600 mg/díamg/día

200 mg 200 mg cada 12 hcada 12 h

Dosis estudiada

600 600 mg/díamg/día

200 mg 200 mg cada 12 hcada 12 h

Rifampicina 600 mg 600 mg 600 mg600 mg

Cmáx ↓ ↓ 20 %20 % ↓ ↓ 50 %50 %

AUC ↓ ↓ 20 %20 % ↓ ↓ 58 %58 %

Cmin ↓ ↓ 25 %25 % ↓ ↓ 68 %68 %-100

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

NVP DLV

% D

ism

inu

ció

n d

e l

os

niv

ele

s I

TIN

AN

AUC

Cmin

EFV

Interacción Etravirina y rifampicina.Interacción Etravirina y rifampicina.

Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug therapy in HIV infection. Glasgow. Nov 2006.therapy in HIV infection. Glasgow. Nov 2006.

• Etravirina sufre un intenso Etravirina sufre un intenso metabolismos hepático a metabolismos hepático a través del CYP3A4 (inductor), través del CYP3A4 (inductor), CYP2C19 (inhibidor) y de la CYP2C19 (inhibidor) y de la UDP-glucoronil transferasaUDP-glucoronil transferasa

• Rifampicina induce tanto el Rifampicina induce tanto el CYP3A4, 2C19 y UDP-1CYP3A4, 2C19 y UDP-1

• Es de esperar que se Es de esperar que se reduzcan los niveles de reduzcan los niveles de etravirina con su uso.etravirina con su uso.

Etravirina

Dosis habitual 800 mg BID* 800 mg BID*

Dosis estudiada NDND

Rifampicina 600 mg600 mg

Cmáx NDND

AUC NDND

Cmin NDND

* Tabletas 400 mg * Tabletas 400 mg

Interacción Etravirina y rifabutina.Interacción Etravirina y rifabutina.

Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Ocober 2006. Abstract 963Ocober 2006. Abstract 963

Etravirina Rifabutina25-0-

Desacetyl rifabutina

Dosis habitual 800 mg BID* 800 mg BID* 300 mg día300 mg día

Dosis estudiada 800 mg BID800 mg BID 300 mg día300 mg día

Cmáx ↓ ↓ 37 %37 % ↓ ↓ 17 %17 % ↓ ↓ 17 %17 %

AUC ↓ ↓ 37 %37 % ↓ ↓ 10 %10 % ↓ ↓ 18 %18 %

Cmin ↓ ↓ 35 %35 % ↓ ↓ 24 %24 % ↓ ↓ 22 %22 %


La reducción en el AUC de TMC 125 y rifabutina, no se considera de importancia clínica.

Interacción ITINAN y rifamicinas.Interacción ITINAN y rifamicinas.

Van Heeswijk R, Van Heeswijk R, [Abstract 74]. [Abstract 74]. 7th International Workshop of Clinical 7th International Workshop of Clinical Pharmacology. Lisbon, Portugal, 20-22 April 2006Pharmacology. Lisbon, Portugal, 20-22 April 2006

Rilpivirine

Dosis habitual 75 mg día75 mg día

Dosis estudiada 150 mg 150 mg

Rifampicina 600 mg600 mg

Cmáx ↓↓80 %80 %

AUC ↓↓90 %90 %

Cmin ↓↓89 %89 %

• La reducción de los parámetros PK del TMC 278 contraindica su uso con rifampicina.

• No se dispone de estudios con rifabutina.

Interacción inhibidores integrasa y Interacción inhibidores integrasa y rifampicina.rifampicina.

Iwamoto, Iwamoto, [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. Glasgow Nov 26-27. 2006 Glasgow Nov 26-27. 2006

Raltegravir

(Isentress ®)*Elvitegravir / r

Dosis habitual 400 mg c/12h400 mg c/12h 50 mg EVG + 100 50 mg EVG + 100 mg RTVmg RTV

Dosis estudiada 400 mg día400 mg día

Rifampicina 600 mg día600 mg día NDND

Metabolismo UDP glucoronil UDP glucoronil transferasatransferasa CYP3A4CYP3A4


AUC ↓↓40 %40 % NDND



Considerar 800 mg BID raltegravir con Considerar 800 mg BID raltegravir con rifampicina 600 mg día †rifampicina 600 mg día †

Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 mg/día †mg/día †

† † Monografía de producto (MSD)Monografía de producto (MSD)

Interacción IP y rifamicinas.Interacción IP y rifamicinas.

Rifampicina Rifabutina

Indinavir ↓↓89 %89 % ↓↓32 %32 %

Nelfinavir ↓↓82 %82 % ↓↓32 %32 %

Ritonavir ↓↓35 %35 % NDND

Saquinavir ↓↓80 %80 % ↓↓40 %40 %

Amprenavir ↓↓81 %81 % ↓↓14 %14 %

Lopinavir/r ↓↓75 %75 % ↓↓15 %15 %

Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):120-153

Interacción rifabutina - IP.Interacción rifabutina - IP.

Rifabutina

Indinavir ↑ ↑ 204 %204 %

Nelfinavir ↑ ↑ 200 %200 %

Ritonavir ↑ ↑ 4 x4 x

Saquinavir SG ↑ ↑ 44 %44 %

Amprenavir ↑ ↑ 204 %204 %

Lopinavir/r ↑ ↑ 300 %300 %

Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):120-153

Interacción Atazanavir y rifampicina.Interacción Atazanavir y rifampicina.

Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-33423336-3342

Atazanavir/r (reyataz ®)

Dosis estudiada300/100 mg 300/100 mg

díadía300/200 mg día

400/200 mg día

Rifampicina 600 mg día600 mg día

Cmáx ↓ ↓ 53 %53 % ↓ 40 % ↓ 18 %

AUC ↓ ↓ 72 %72 % ↓ 31 % -

Cmin ↓ ↓ 98 %98 % ↓ 91 % ↓ 60 %



díadía300/200 300/200 mg díamg día

400/200 mg 400/200 mg díadía


Cmáx ↓ ↓ 53 %53 %

AUC ↓ ↓ 72 %72 %

Cmin ↓ ↓ 98 %98 %

Interacciones entre Atazanavir y Interacciones entre Atazanavir y rifampicina.rifampicina.

Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-3342.3336-3342.

Atazanavir 400 mg/díaAtazanavir 400 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/día Atazanavir/r 300/100 mg/día

+ rifampicina+ rifampicina

Atazanavir/r 300-400/200 Atazanavir/r 300-400/200 mg/día + rifampicinamg/día + rifampicina

Interacción Atazanavir y rifampicinaInteracción Atazanavir y rifampicina

Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-33423336-3342



díadía300/200 300/200 mg díamg día

400/200 mg 400/200 mg día*día*


Cmáx ↓ ↓ 53 %53 % ↓ ↓ 40 %40 % ↓ ↓ 18 %18 %

AUC ↓ ↓ 72 %72 % ↓ ↓ 31 %31 %

Cmin ↓ ↓ 98 %98 % ↓ ↓ 91 %91 % ↓ ↓ 60 %60 %

* Efectos adversos al medicamento 8 %* Efectos adversos al medicamento 8 %

Interacción Atazanavir y rifabutina.Interacción Atazanavir y rifabutina.

Agarwala S. 9th CROI. 2002. Abstract 445-WAgarwala S. 9th CROI. 2002. Abstract 445-W

atazanavir

(Reyataz ®)*Rifabutina

Dosis estudiada ATV 400 mg díaATV 400 mg día

Rifabutina 150 mg día por 14 días150 mg día por 14 días

Cmáx -- ↑ ↑ 1.5 x1.5 x

AUC -- ↑ ↑ 2.3 x2.3 x

Cmin -- NDND

* Comprimidos 200 mg* Comprimidos 200 mg

Cuando se administre rifabutina Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.150 mg cada 48 horas.

Interacción Darunavir/r y rifamicinas.Interacción Darunavir/r y rifamicinas.

Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto.Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto.

Rifampicina Rifabutina

(Prezista ®)*DRV 600/RTV 100 mg DRV 600/RTV 100 mg

cada 12 horascada 12 horas

Dosis estudiada

No se dispone de No se dispone de estudios estudios

((CONTRAINDICADO)CONTRAINDICADO)150 mg cada 48 horas150 mg cada 48 horas

* Comprimidos 300 mg* Comprimidos 300 mg

Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la CYP3A, es sustrato de la glicoproteína-P y del

transportador MRP1

Interacción Tipranavir/r y rifamicinas.Interacción Tipranavir/r y rifamicinas.

Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2):130-139Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2):130-139Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract 1-456. 2004Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract 1-456. 2004

Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto.Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto.

Tipranavir

(Aptivus ®)*Rifampicina

Dosis habitualTPV 500/RTV 200 mg TPV 500/RTV 200 mg

cada 12 horascada 12 horas

Metabolismo

Tiene un metabolismo Tiene un metabolismo extenso a través de: extenso a través de:

CYP3A, Sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1

Comentarios No se dispone de estudios No se dispone de estudios ((CONTRAINDICADO)CONTRAINDICADO)

• Comprimidos 250 mgComprimidos 250 mg

Tipranavir

(Aptivus ®)*Rifabutina

Dosis habitualTPV 500/RTV 200 mg TPV 500/RTV 200 mg

cada 12 horascada 12 horas150 mg dosis única150 mg dosis única

Cmax ↑ ↑ 70 %70 %

AUC ↑ ↑ 200 %200 %

Cmin NDND

• Comprimidos 250 mgComprimidos 250 mg

No se modificoNo se modificoND No disponibleND No disponible

Cuando se administre rifabutina Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.150 mg cada 48 horas.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Las interacciones farmacológicas entre las rifamicinas los nuevos antirretrovirales son complejas y están lideradas a través de la potente inducción del complejo enzimático P450 (CYP450) por parte de las rifamicinas

Es importante garantizar una adecuada adherencia al tratamiento para evitar la aparición de cepas multirresistentes. Ello es especialmente importante cuando se realizan ajustes de dosis

CONCLUSIONESCONCLUSIONESINTERACCIONES FARMACOCINETICASINTERACCIONES FARMACOCINETICAS

RIFAMPICINARIFAMPICINA

NONO SISI

VICRIVIROCVICRIVIROC

ETRAVIRINAETRAVIRINA

RILPIVIRINERILPIVIRINE

ELVITREGAVIRELVITREGAVIR

ATAZANAVIRATAZANAVIR

DARUNAVIRDARUNAVIR

TIPRANAVIRTIPRANAVIR

ENFUVIRTIDEENFUVIRTIDE

MARAVIROC (600 mg c/12h)MARAVIROC (600 mg c/12h)

ALPRICITABINEALPRICITABINE

ELVUCITABINEELVUCITABINE

RACIVIRRACIVIR

RALTEGRAVIR (800 mg c/12h)RALTEGRAVIR (800 mg c/12h)

RIFABUTINARIFABUTINA

NONO SISI

VICRIVIROCVICRIVIROC

RILPIVIRINERILPIVIRINE

ETRAVIRINA sin ∆ ETRAVIRINA sin ∆ [[RFBRFB]]

RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) sin sin ∆ ∆ [[RFBRFB]]

IPS ∆ IPS ∆ [[RFBRFB] A 150 mg c/48h] A 150 mg c/48h

Agradecimientos.Agradecimientos.

Montse Tuset.

Servicio de Farmacia del Hospital Clínico.

Dr. José María Miró M.

Servicio de Enfermedades Infecciosas.

Hospital Clínico de Barcelona.

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