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Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 1

INTERPRETANDO LA INFERENCIA CAUSAL EN LOS ESTUDIOS

OBSERVACIONALES (Importancia de las variables “confundidoras”)

Dr. Hernán Doval

Una de las cuestiones más importantes en la “investigación clínica”, es encontrar que una asociación entre dos variables representa una inferencia verdadera de relación de causa a efecto. En esta presentación discutiremos como sortear el riesgo de que ciertas asociaciones en los estudios observacionales son espurias, o aún siendo reales no son causales; y al mismo tiempo conocer las distintas formas en que las observaciones, diseños y análisis pueden reforzar la inferencia “causa-efecto”. Los así llamados “Estudios Observacionales” -debido a que no se realiza ningún tipo de intervención- son muy útiles en aquellas investigaciones en que existe un tiempo relativamente breve entre la “exposición” del agente causal y la “enfermedad” resultante; o sea, entre la causa y el efecto. Es el clásico método que utilizaron los primeros epidemiólogos, que se dedicaban a descubrir las causas de los brotes epidémicos. Por ejemplo, encontraban que en comparación con las personas “no afectadas”, una proporción mucho mayor de “pacientes” habían bebido agua de determinado origen, en una epidemia de fiebre intestinal (enfoque retrospectivo de casos y controles, fundamental en los casos de epidemia). En cambio, en las enfermedades crónicas, con las que lidiamos en la actualidad, la “causa” (la exposición al agente) puede preceder al “efecto” (la enfermedad) en muchos años. De modo que la verdadera relación entre ambos es mucho más difícil de detectar, y por el tiempo transcurrido pueden surgir asociaciones “espurias o indirectas”, no causales, que confunden (los así llamados “confundidores”) la cuestión de cual es la causa de la enfermedad. Por lo tanto, ahora estaríamos en condiciones de definir a lo que llamaremos un confundidor:

““CCoonnffuunnddiiddoorr”” es toda variable que puede causar una asociación real entre otras dos variables, siendo la asociación entre estas dos últimas variables no causal. Utilicemos un ejemplo hipotético en el que un ““ccoonnffuunnddiiddoorr”” , como el “fumar cigarrillos”, pueda causar una asociación espuria o real pero aparente, entre el beber café y el infarto de miocardio. Supongamos que un estudio demuestra que hay una asociación entre el beber café y la presencia de infarto de miocardio. Una de las posibilidades es que


realmente exista una relación causal entre el beber café y el hallazgo del infarto de miocardio (IM). Pero antes de llegar a esa importante conclusión, debemos considerar las otras 4 posibilidades rivales, que pueden llegar a explicar esa asociación sin que exista una verdadera relación de causalidad. ASOCIACIONES ESPURIAS Hay 2 asociaciones posibles que no son reales asociaciones, o sea que son asociaciones espurias (*). Una asociación espuria se puede deber al azar, y esta se descarta con la utilización de la estadística (figura 1) (*). Imaginemos que en el universo de todos pacientes con IM el 60% son tomadores de café. Si ahora seleccionamos una muestra aleatoria de 20 pacientes con IM, deberíamos esperar que 12 de ellos (60% de los 20 pacientes) resultaran bebedores de café. Pero debido solamente al azar pudiera ser que encontráramos que 19 pacientes de los 20 totales de la muestra resultaran bebedores. La asociación que encontraríamos sería espuria y no real y se debería a un error aleatorio debido al azar. Podríamos descartarlo midiendo el error tipo I, como nos permite la estadística probabilística, cuando lo analiza con las pruebas de significación. Se puede minimizar ese error aleatorio en la fase de diseño, si aumentamos el tamaño de la muestra como indican los métodos para su cálculo, como ya fue discutido en las entregas anteriores.

Inferencia Causal en EstudiosObservacionales

Tipo de asociaciones espúreas

1. Azar (Error aleatorio)Beber café e IM no están relacionados

2. Sesgo (Error sistemático)Beber café e IM no están relacionados


Figura 1

Una asociación espuria se puede deber a un sesgo sistemático, y esta se descarta con la utilización de un diseño de estudio correcto, donde la pregunta a investigar en el estudio se corresponda con la pregunta que se realiza para despejar la incertidumbre en el universo (figura 1) (*). Durante la fase de diseño, la muestra elegida debe representar la población que se desea estudiar, la medición de la variable predictora debe informar de manera segura sobre la variable de interés y el punto final del estudio debe ser eficaz para representar el resultado de interés en el universo. Todos los sesgos sistemáticos que pueden mostrar una asociación no real, ya fueron discutidos extensamente en las clase inicial de “Ecología de los Ensayos Clínicos”. Ahora discutiremos con más detalle la posibilidad de asociaciones reales, es decir que existen, pero que no son causales en el análisis de los estudios observacionales. ASOCIACIONES REALES PERO SIN RELACIÓN CAUSA-EFECTO

Una vez que se han descartado las asociaciones espurias o no reales, debemos considerar los otros 2 tipos de asociaciones reales, pero que no representan una relación causa a efecto (figura 2) (*).

Inferencia Causal en Estudios Observacionales

Tipo de asociaciones reales

3. Efecto-Causa

(Carro delantedel caballo)

Bebercafé

I.M.

4. Efecto-Efecto

(Confundidor)Bebercafé

I.M.

Fumar

5. Causa-Efecto

(Causa y efecto)Bebercafé

I.M.


Figura 2 Relación “efecto-causa”. Una de las posibilidades causales es que coloquemos el carro delante del caballo (figura 2) (*); o sea que el punto final o resultado (el infarto de miocardio) produce o “causa” a la variable predictora (el beber café) (*). La relación “efecto-causa” es un problema real en los estudios donde no interviene un tiempo de seguimiento, como son los estudios de cortes transversales (encuestas) y los estudios caso-control. La relación causal efecto-causa es un problema menos común en los estudios observacionales longitudinales o de cohorte, donde se inicia el seguimiento luego que se descartó previamente el punto final (la enfermedad) y se busca la aparición de la misma con el transcurso del tiempo. Pero aun así, en las enfermedades con un largo período de latencia, puede existir el fenómeno “efecto-causa” si existe una enfermedad previa asintomática. Quizás un buen ejemplo es la asociación encontrada en muchos estudios de cohorte, entre los niveles bajos de colesterol y el aumento de mortalidad por cáncer. Un análisis mas detallado de dichos estudios longitudinales, permite observar que el exceso de mortalidad por cáncer se encontraba presente solamente en los 5 primeros años a partir de la medición del colesterol, sugiriendo que un cáncer oculto preexistente “causaba” los bajos niveles de colesterol; la hipótesis inversa de lo que habíamos supuesto. Todos los ensayos clínicos randomizados grandes realizados en forma doble ciego con estatina contra placebo, no mostraron ningún aumento de ningún tipo de cáncer en el grupo estatina, que tenía niveles francamente disminuidos de colesterol. Este claro ejemplo hace que en la evaluación “causa-efecto” de los estudios de cohorte debemos medir el efecto de la variable predictora en distintos momentos del seguimiento. Además, en otras ocasiones, la relación efecto-causa no es plausible desde el punto de vista biológico. A la mayoría de la gente, quizás sacando a las empresas de cigarrillos, no les parecería posible que el cáncer de pulmón oculto “cause” el hábito de fumar. Relación “efecto-efecto” (confundidores). La otra explicación rival de una asociación real no causal es la relación “efecto-efecto”, (*) que ocurre cuando hay otra variable confundidora, un factor extrínseco que está aassoocciiaaddoo ccoonn llaa vvaarriiaabbllee pprreeddiiccttoorraa yy aa ssuu vveezz eess ccaauussaa ddee llaa vvaarriiaabbllee ddee rreessuullttaaddoo oo ppuunnttoo ffiinnaall (figura 2) (*). El “fumar” cigarrillos es un posible “confundidor” (*) porque se asocia a aquellas personas que beben café y además es causa de “infarto de miocardio”.


Una vez que se deja de lado las asociaciones debido a un “sesgo”, la relación “efecto-efecto” es probablemente la única explicación alternativa a la explicación “causa-efecto” (figura 2) (*), la más importante y que más desafíos causa para poder descartarla antes de aceptar la inferencia causal (*). Al tratar de borrar, en lo posible, el efecto de los confundidores en los resultados de una observación (estudio caso-control o estudio longitudinal de cohorte), el investigador debe elegir entre desarrollar una estrategia en la fase de diseño o en el análisis de los resultados. Enfrentando los “confundidores” (relación efecto-efecto) durante la fase de diseño. Hay dos estrategias en para anular los confundidores en la fase de diseño, la especificación o el balanceo (matching). Ambas situaciones implican realizar cambios en el selección de los pacientes, para que las muestras de los casos y los controles o de los expuestos o no expuestos, resulten con el mismo valor de variables confundidoras conocidas, y de esta manera remover la variable confundidora como explicación de la asociación que se observó entre “predictor” y “resultado”. Especificación: Es la estrategia de diseño más simple, implica que en el diseño de los criterios de inclusión se especifique un valor de la variable confundidora y se excluya el otro. Por ejemplo, en el estudio de café e IM, si se piensa que el fumar es una variable confundidora, se puede especificar que solo las personas no fumadoras se incluyan en el estudio; obviamente con esta condición la asociación no puede deberse al cigarrillo. Tiene dos problemas importantes por los cuales es poco utilizado. Si en la población existen muchos fumadores va a resultar difícil reclutar un gran cantidad de no fumadores (problema con la muestra); además el hecho que el café no cause IM en los no fumadores, no implica que pueda producirlo en los fumadores (el fenómeno del efecto diferente en los fumadores y no fumadores es llamada una interacción), e impide la “generalización” del resultado a toda la población. Balanceo (matching): Cuando se realiza un estudio caso-control, el “balanceo” (matching) selecciona para cada caso un control con el mismo valor de la variable confundidora. Siguiendo en el ejemplo café-IM, si un caso fuma 20 cigarrillos por día (un paquete), el control seleccionado también debe fumar un paquete por día. De esta forma terminamos comparando casos y controles con los mismos valores de la variable confundidora que hemos balanceado; y así preservamos la “generalización” de los resultados a todo los valores de la variable confundidora explorada.


“Ventajas del balanceo (matching)”: es una manera muy efectiva de prevenir confundidores por factores constitucionales como el sexo y la edad que intervienen fuertemente en el resultado, no se pueden modificar y es muy posible que no sean un intermediario en la vía causal. Puede a su vez, aumentar la precisión de las comparaciones y en otras ocasiones puede controlar factores que no podía hacerse de otro modo, cuando se balancea hermanos gemelos, uno con otro, se puede controlar la variación genética. “Desventajas del balanceo (matching)”: Requiere un esfuerzo y gasto adicional para conseguir los controles que puedan balancear los casos. Debido a que el balanceo es una estrategia en el diseño de la muestra, es irreversible, aun cuando uno se arrepienta, e impide conocer si la variable confundidora es en realidad modificada por el predictor considerado. Para aclarar este concepto, podemos fijarnos en la figura 3 (*), donde se grafican los 3 modelos de relación posible entre la variable confundidora (fumar) y la predictora (café). En el modelo de la izquierda (*) el “hábito de fumar” (*) está asociado a que la gente beba más café (*); en el gráfico central (*) no hay relación directa entre “beber café” y “fumar” (*)(*) y ambos son consecuencias de un tercer factor (*) (por ejemplo la “ansiedad”). En estas dos situaciones el balanceo (matching) puede ser de ayuda, porque previene que el investigador observe una asociación entre beber café y el IM, que en realidad no es una relación causal. En el modelo de la derecha (*), sin embargo, el “beber café” (*) causa (*) que la gente fume más cigarrillos (*) (esta asociación puede ser un hábito cultural) (*). En esta situación el balanceo (matching) puede ser indeseable y dañino, (*) porque impide observar la relación causa-efecto del café en la producción del IM, mediada por la variable intermedia que es el “fumar cigarrillos”; y se desconocería que un objetivo terapéutico adecuado sería la suspensión del café para disminuir los cigarrillos y así disminuir la posibilidad de IM.


Tres formas en la que la variable confundidora (fumar) puede actuar

Café Fumar

I.M.

Café Fumar

I.M.

Ansiedad

FumarCafé

I.M.

El balanceo (matching)puede ser de ayuda

El balanceo (matching)es dañino

El confundidorasocia “causa”y “efecto

3° factor asocia confundidor y causa

El confundidorparte de la cadena causal

Figura 3

En los estudios con balanceo (matching), no se deben utilizar las técnicas de análisis estadísticos ordinarias, ya que el análisis correcto de datos balanceados requiere técnicas analíticas especiales. Las técnicas de balanceo en el muestreo de los datos, puede crear lo que se llama un sobre-balanceo (overmatching), esto significa “balancear” un factor que en realidad no es un confundidor, y por lo tanto reducir el poder de detectar un factor causal. Enfrentando los “confundidores” (relación efecto-efecto) en el momento del análisis de los resultados. Las dos estrategias utilizadas en el análisis de resultados, son la estratificación y el ajuste estadístico. Su análisis es diferido hasta que, en el momento de “mirar” los datos, ponemos a prueba cuales de las variables son realmente “confundidoras” (asociadas independientemente con el predictor y el resultado) y la presunta variable predictora está asociada con el resultado solamente porque, a su vez, están relacionados con otros factores causales confundidores y no se encuentra asociada en forma independiente. A veces hay varias variables predictoras, y cada una puede actuar como confundidora de la otra. Volviendo a nuestro ejemplo, aunque el café, fumar, sexo, estado depresivo, tipo de personalidad pueden estar asociadas con el IM, también pueden estar asociadas con cada una de las otras. En esta parte discutiremos las ventajas y desventajas de los métodos de análisis


multivariados que se utilizan para evaluar la contribución independiente de una variable predictora en los estudios observacionales. Estratificación: El método consiste en separar los sujetos en diferentes estratos (subgrupos), según el nivel de la variable que se considera potencialmente confundidora; y de esa manera analizar la relación entre el predictor y el resultado separadamente en cada estrato.

El confundidor confundidor “fumar” y la asociación real pero aparente entre beber café y el I. M.

• Si ignoramos la variable “fumar”, el beber caféy el I. M. Pareciera estar relacionados.

(Fumadores y No fumadores)I.M. No I.M.

Café 90 60No café 60 90

OR=90 x 90

60 x 60= 2.25

Figura 4 Realicemos un ejercicio posible de análisis estratificado en nuestro ejemplo entre el café y la producción de IM (*). Si ignoramos la variable potencialmente confundidora de “fumar cigarrillos” (*), el análisis de una tabla de contingencia de 2x2 (*), muestra (*) 150 pacientes con IM (resultado) de los cuales 90 beben café (predictor) (*), y otros 150 sin IM (resultado) de los cuales 60 toman café (predictor) (*). El OR (odds ratio) de los que toman café (*) entre los que tienen IM comparado con los que no tienen IM es de 2,25 veces; o sea el café y la presencia de IM se hallan asociados. Analicemos esta asociación entre los “estratos” de fumadores y no fumadores (*), para dejar sin efecto la variable potencialmente confundidora de “fumar”. Entre (*) los 150 IM hay 100 fumadores y entre los 150 no IM solamente 50 (*). La tabla 2x2 del estrato de los fumadores (*) muestra 80 bebedores de café entre los 100 IM (*) y 40 bebedores de café entre los 50 que no tenían


IM (*), es obvio que ambos grupos tienen 80% de bebedores y como se observa en la figura 5 el OR es 1 (*) (no hay ninguna asociación).


• Pero en fumadores y no fumadores, el beber café y no está asociado no está asociado con el I. M.

Fumadores No fumadoresI.M. No I.M. I.M. No I.M.

Café 80 40 10 20No café 20 10 40 80

OR=80 x 10

20 x 40= 1 OR=

10 x 80

40 x 20= 1

Figura 5

A su vez, en el la tabla 2x2 del estrato de los no fumadores (*), muestra 10 tomadores de café entre los 50 IM (*) y 20 bebedores entre los 100 sin IM (*), también es obvio que el porcentaje de bebedores de café es igual y del 20% en los pacientes con y sin IM no fumadores y el OR (*) es 1 (ausencia de asociación). ¿Cómo puede suceder que el café y el IM tengan un OR de 2.25, y a su vez el análisis por estrato de fumadores y no fumadores muestre un OR de 1.0, sin ninguna asociación?. (*) El dilema se aclara cuando analizamos como se encuentra asociado el “fumar cigarrillo” (variable confundidora), con el beber café (variable predictora) y el IM (variable de resultado). (*) En toda la población con y sin IM, en una tabla 2x2 (*) que relacione “fumar” con el “café” (*); de los 150 bebedores de café 120 son fumadores (*) y de los 150 que no toman café solo 30 son fumadores (*). O sea que los que toman café (variable predictora) tienen un OR (*) 16 veces mayor de ser fumadores (variable confundidora) que aquellos que no toman (figura 6). Si ahora analizamos toda la población que bebe o no café, en una tabla 2x2 que relacione “fumar” con el IM (*); de los 150 que tienen IM 100 son fumadores (*) y de los 150 que no tienen IM solo 50 son fumadores (*). O


sea que los que presentan IM (variable de resultado) tienen un OR (*) 4 veces mayor de ser fumadores (variable confundidora) que aquellos que no tienen un IM (figura 6).


• El “fumar” es un confundidor confundidor porque está fuertemente asociadoasociado con el beber café ycon el I. M.

(I.M. Y No I.M.) (Café y No café)Café No café I.M. No I.M.

Fumadores 120 30 100 50No fumadores 30 120 50 100

OR=120 x 120

30 x 30= 16 OR=

100 x 100

50 x 50= 4

Figura 6

Con este análisis nos damos cuenta, que la variable confundidora “fumar” esta fuertemente relacionada con la variable resultado de IM, y aun más con la variable predictora de beber café.



beber café

fumar

I. M.

O.R. = 2.25

O.R. = 16

O.R. = 4

Figura 7

En la figura 7 (*)(*)(*) puede observarse que el hábito de fumar es la variable confundidora que se asocia realmente (*) 16 veces más con la variable predictora de beber café, y 4 veces más con la variable resultado de IM; y esto produce una asociación real pero no causal entre el beber café y el IM, que nos dimos cuenta cuando lo analizamos por estrato de fumadores y no fumadores. Hay que hacer notar que la relación no causal (café-IM) es la más débil (OR = 2.25), y se dice que para considerar una asociación de variables como probablemente causal en un estudio observacional, debe presentar un OR > 3.0, para que resulte poco posible que el efecto observado se deba a un confundidor, como ilustramos en este ejemplo didáctico. La ventaja principal de esta elemental técnica de multivariado, es su flexibilidad para realizar múltiples análisis estratificados, resolviendo el investigador qué variable va a considerar confundidora y estratificando por ella e ignorando las otras posibles. Y fijándose rápidamente si el resultado del análisis estratificado difiere del no estratificado, por ejemplo en un análisis de Mantel-Hanzel, porque de esa manera “ajusta” por la variable confundidora. La principales desventajas del análisis estratificado es el limitado número de variables que se pueden controlar simultáneamente. El número necesario de estratos se calcula elevando el número de niveles de estrato de cada variable a la potencia del número de variables consideradas. Por ejemplo si en la asociación de beber café y el IM quisiéramos considerar como confundidores a la edad, la presión sistólica, el colesterol en sangre, fumar cigarrillos y cantidad


de alcohol, dividiendo estas 5 variables en 3 niveles cada una, se requerirían 243 estratos (35 = 243). Por otro lado si los niveles del estrato elegido son muy amplios, no podemos conocer si existen diferencias dentro del estrato; por ejemplo si consideramos fumadores y no fumadores, no podemos conocer si la diferencia ocurre dentro de algún nivel de fumar cigarrillos o si hay efecto distinto entre fumar 5 o 40 cigarrillos. Ajuste estadístico: Los posibles factores “confundidores” pueden ser controlados por una de las variadas técnicas de ajuste estadístico. Estas técnicas crean diferentes modelos para anular “estadísticamente” el efecto del confundidor. Las ventajas de las técnicas de “análisis de ajuste estadístico multivariado” es, como su nombre lo indica, la capacidad que tienen de controlar la influencia de múltiples confundidores simultáneamente. Otra ventaja también interesante, distinto que en el análisis estratificado, es que las “variables continuas” se pueden utilizar en el modelo directamente en forma completa sin hacer ninguna reducción. Hay que mencionar que es una técnica de análisis es tan flexible y por supuesto tan reversible como el análisis estratificado. Las técnicas de análisis multivariado no deben aceptarse en forma acrítica. Siempre debe considerarse que para su realización se acepta un “modelo de ajuste estadístico”, y que el mismo puede no ser el adecuado. Los paquetes estadísticos para computadoras actuales, han hecho tan accesible y fácil para el investigador la realización de diferentes análisis multivariados, que éste no se detiene a pensar si está haciendo un uso apropiado de ciertas pruebas. Por ejemplo, las pruebas más habituales, asumen que la “relación es lineal” entre el predictor independiente y el resultado dependiente. Para que su utilización sea apropiada y el efecto independiente medido no sea incorrecto, el investigador debe buscar si la relación entre la variable independiente y la dependiente es en realidad lineal. Otro detalle importante es que el control de los confundidores en el modelo utilizado puede ser incompleto, si se desconocen las investigaciones previas de la existencia de otras variables confundidoras, que no se han relevado o considerado en el análisis multivariado llevado a cabo. Por último, los resultados una vez expresados, son difícil de entender fácilmente. El “coeficiente de regresión logística” dividido por su error estándar es menos comprensible para la mayoría de nosotros, que cuando se expresan los resultados en una simple tabla de 2x2.


ESTRATEGIAS DE EVIDENCIAS POSITIVAS PARA DETECTAR LA RELACIÓN CAUSA-EFECTO Hasta ahora nos hemos acercado a la posibilidad que la asociación fuera una verdadera relación causa-efecto en forma negativa, descartando las 4 explicaciones de asociaciones que no se deben a una relación de causalidad, las 2 asociaciones espurias (debido al azar o al sesgo) y las 2 asociaciones reales pero no causales (relación efecto-causa y efecto-efecto o confundidores). Una estrategia complementaria y más comprensible es la que brinda “evidencias positivas” para permitir detectar si existe una verdadera relación causa-efecto. (*)

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALESEL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

La pregunta que surge ante una asociación evidente y

significativa de la enfermedad y alguna característica es:

¿ RELACIÓN CAUSALCAUSAL O MERA ASOCIACIÓNASOCIACIÓN?Lista de factores a considerar planteados por:

Sir Austin Bradford Hill

Magnitud de la asociaciónMagnitud de la asociaciónConstanciaConstanciaEspecificidadEspecificidad

Relación en el tiempoRelación en el tiempoGradiente biológicoGradiente biológico

Plausibilidad biológicaPlausibilidad biológicaCoherenciaCoherencia

El experimentoEl experimentoRazonamiento por analogíaRazonamiento por analogía

Figura 8

Sir Austin Bradford Hill que fue el creador de los modernos ensayos clínicos randomizados (que no era médico, sino economista), analizó la existencia de una serie de elementos de evidencia positiva, para considerar que la relación no era una simple asociación sino una relación causal (*). Se enumeran en la figura 8 los 9 factores considerados (*): magnitud de la asociación, constancia, especificidad, relación en el tiempo, gradiente biológico, plausibilidad biológica, coherencia, el experimento, y el razonamiento por analogía.


Magnitud de la asociación: Bradford Hill coloca en primer término (*) la magnitud de la asociación (*) o, para decirlo de otro modo, la incidencia relativa del estado que se estudia en las poblaciones comparadas (*).


Lista de factores a considerar planteados por:Sir Austin Bradford Hill

Magnitud de la asociaciónMagnitud de la asociación

Esto significa que cuanto mayor es el grado o“magnitud”de la asociación, es más fácil aceptar como explicaciónprobable la causalidad directa que un “confundidor”. RR=10 entre fumadores/no fumadores para Ca. Pulmón.

En el primer análisis epidemiológico de John Snow en

1854 sobre la epidemia de cólera. La tasa de mortalidad

de los clientes que recibían el agua contaminada de la

Southwark & Vauxhall Company fue de 71 muertes por

10.000 casas, 14 veces14 veces la de 5 muertes por 10.000 casas

abastecidas por agua sin contaminación cloacal de la

Lambeth Company, su competidora.

Figura 9

Ya discutimos previamente que la magnitud importante de una asociación, medida por un OR (odds ratio) mayor de 2.5 o 3.0, hace más difícil que esa asociación se deba a un confundidor. (*) Para tomar un ejemplo, las investigaciones prospectivas sobre tabaquismo demuestran que la tasa de muerte por cáncer de pulmón es 9 a 10 veces mayor en los fumadores de cigarrillos que en los no fumadores, y aún más, en los grandes fumadores aumenta 20 a 30 veces. Para explicar este marcado exceso por algún confundidor (ambiental o cualquier otro), haría falta una variable tan íntimamente relacionada con el hábito de fumar, que sería fácilmente detectada aun por cualquier investigador distraído. Como no conocemos ninguna, lo más fácil es aceptar como explicación la causalidad directa del cigarrillo; a menos que fuéramos dueño de una empresa de cigarrillos y quisiéramos defender nuestras ganancias. Convendría recordar como utilizó John Snow la magnitud de asociación para detectar la causa de la epidemia de cólera en Londres en 1854 (ver lectura complementaria). La tasa de mortalidad por cólera en las casas de los clientes del agua contaminada de la Southwark & Vauxhall company fue de 71 muertes


por 10.000 casas, 14 veces la cifra de 5 muertes por 10.000 casas de las casas abastecidas por el agua limpia de la Lambeth Company, que había mudado su toma de agua en el Támesis río arriba, en zona no contaminada. Constancia: La segunda característica (*) que consideró, fue la constancia (*) de la asociación observada. Si se repite en diferentes lugares, por distintos investigadores y en diversas circunstancias y momentos (*).



ConstanciaConstancia

Existe constancia constancia si la asociación fue observada repetidasveces por distintos investigadores, en distintos lugares, endistintas circunstancias y en distintos momentos.Hay que asignar mayor significación a los resultadossimilares, obtenidos de maneras muy distintas, como eninvestigaciones prospectivas y retrospectivas, por ejemploRetomando el ejemplo, la Comisión Asesora del Cirujano

General del Servicio de Salud Pública de EEUU halló

asociación entre tabaquismo y cáncer de pulmón en 29

investigaciones retrospectivas y en 7 prospectivas.

Figura 10

Por ejemplo (*), la Comisión Asesora del Cirujano General del Servicio de Salud Pública de EE UU afirmó una relación causal entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, porque esa asociación se encontró en 29 investigaciones retrospectivas y en 7 investigaciones prospectivas. La lección que brindaba es que se obtuvo la misma respuesta en una variedad muy grandes de diseños de investigación y en variadas situaciones; por lo cual se podían descartar errores o sesgos, ya que estos no podían afectar a todas las investigaciones por igual. Especificidad: (*) La tercera característica (*) considerada es la especificidad (*) de la asociación.




EspecificidadEspecificidad

Se piensa que existe mayor posibilidad de que la asociación sea causal, si existe especificidadespecificidad entre laenfermedad y la característica que se considera.

No se debe exagerar la importancia de este factor ya

que, por ejemplo, la leche fue portadora de una

constelación de múltiples infecciones tan dispares como

la escarlatina, difteria, tuberculosis, fiebre ondulante,

faringitis, disentería y fiebre tifoidea; y antes que se

descubriese el origen bacteriano de la enfermedad,

habría sido dañoso enarbolar la especificidad.

Figura 11

(*) Si existiera una asociación que se limita solamente a determinados trabajadores que manipulan una sustancia y determinado tipo de enfermedades, y si no hay asociación entre esa ocupación del trabajador y otras formas de enfermedades y muertes, no cabe duda que tenemos un firme argumento, debido a la especificidad, a favor de la relación causa-efecto; aun cuando no conociéramos el agente etiológico. No se debería exagerar la importancia de esta característica o factor, ya que en la crítica inicial a las investigaciones prospectivas de tabaquismo y cáncer de pulmón (como el estudio longitudinal del hábito de Doll y Peto), se hablaba de la ausencia de especificidad del cigarrillo; ya que la tasa de mortalidad por cigarrillo se veía en diferentes enfermedades (cáncer de esófago, bronquitis crónica, cáncer de vejiga, etc.) además del cáncer de pulmón. Pero no existía ninguna duda que la magnitud de asociación más grande, por lejos, era con el cáncer de pulmón. Por lo cual, de cierta manera, se podía hablar que existía especificidad, era la especificidad en la magnitud de la asociación. Relación con el tiempo: La cuarta característica (*) que consideró, fue la relación temporal (*) de la asociación observada: ¿cuál es el carro y cual es el caballo?. (*) Este tema de las asociaciones reales pero no causales debido a una relación efecto-causa, ya la hemos discutido extensamente (*).




Relación en el tiempoRelación en el tiempo

Que relación temporal existe entre la asociaciónobservada: ¿cuál es el carro y cuál el caballo?Este problema temporal puede no plantearse a menudo,pero, por supuesto, es necesario recordarlo.La pregunta es: ¿Una dieta determinada conduce a la

enfermedad o las etapas iniciales de la enfermedad

conducen a determinados hábitos dietéticos? ¿Alguna

ocupación favorece la infección por el bacilo de Koch, o

los que eligen ese tipo de trabajo son más propensos a

adquirir tuberculosis, o ya lo tienen de antemano?

Figura 12

Gradiente biológico: (*) El quinto factor (*) es si la relación entre el predictor y el resultado se presenta un gradiente biológico (*) o una curva dosis-respuesta.



Gradiente biológicoGradiente biológico

Hay que buscar si la asociación presenta una curvadosis-respuesta, o sea revela un gradiente biológicogradiente biológico.Una curva de dosis-respuesta nítida admite unaexplicación sencilla, y esclarece mejor el argumento.

Por ejemplo, el hecho de que la tasa de mortalidad por

cáncer de pulmón muestre un ascenso lineal de acuerdo

con el número de cigarrillos que se fuman por día,

refuerza mucho la evidencia más simple de que los

fumadores tienen una tasa de mortalidad más alta que

los no fumadores.

Figura 13


(*) Supongamos que encontramos cierta asociación entre un polvillo que se detecta en cierto tipo de fabrica y el aumento de incidencia de una enfermedad específica. Si podemos establecer que a mayor polvo en diferentes lugares de la empresa aparecen un mayor número de obreros enfermos, podemos establecer una curva dosis-respuesta directa entre el polvo y la incidencia de la enfermedad, por lo cual establecimos un gradiente biológico que refuerza la relación causal. En nuestras investigaciones debemos esforzarnos en encontrar mediciones cuantitativas de la variable predictora que estamos considerando, para que nos permita explorar si existe una curva de dosis-respuesta. Plausibilidad biológica: (*) Lo que es “plausible desde el punto de vista biológico”, (*) depende de los conocimientos biológicos de la época (*). Snow estableció la transmisión por el agua contaminada del cólera, muchos años antes que Koch descubriera el vibrión colérico. La vacuna antivariólica se utilizó siglos antes que conociéramos siquiera la palabra inmunidad.



Plausibilidad biológicaPlausibilidad biológica

Es mejor que la causa que sospechamos seabiológicamente plausiblebiológicamente plausible, aunque esta característica nopuede ser exigida.

En el siglo XX no había conocimientos biológicos que

corroborasen la evidencia de los efectos que ejerce

sobre el feto la rubéola en la mujer embarazada.

La asociación registrada puede ser nueva para la

medicina, pero no por eso se la debe desechar con

ligereza por absurda y hasta imposible.

Figura 14

Por lo cual, si bien sería útil que la causa que sospechamos sea biológicamente plausible, esta no debe ser una característica que pueda ser exigida siempre. Bradford Hill cita un hecho histórico (*). “La falta de conocimientos biológicos en el siglo XIX fue lo que indujo a un famoso ensayista, refiriéndose a la


utilidad y a la falacia de las estadísticas, a llegar a la conclusión de que, entre otras asociaciones “absurdas”, era ridículo que el forastero que había pasado la noche en el camarote de tercera clase de un barco atribuyese el tifus que adquirió allí a los piojos con los cuales podrían estar infestados los cuerpos de los enfermos.” Coherencia: Que la causalidad (*)(*) que se postula tenga coherencia, (*) significa que la asociación encontrada no debería confrontar con los hechos generalmente conocidos sobre la evolución natural y biológica de la enfermedad.



CoherenciaCoherencia

La interpretación causal de una observación no debeestar muy reñida con los hechos generalmenteconocidos sobre la evolución natural y biológica de laenfermedad. Es decir debe tener coherenciacoherencia.

Puede aducirse, entonces, que la asociación del cáncer

de pulmón con el hábito de fumar es coherentecoherente con el

aumento temporal registrado en las dos variables en la

última generación y con la diferencia sexual en la

mortalidad.

Figura 15

El aislamiento en el humo del cigarrillo de factores cancerígenos para la piel de los animales de laboratorio, y el hallazgo de alteraciones histopatológicas del epitelio bronquial de los fumadores, contribuyen a la coherencia de la relación causal del tabaco y el cáncer de pulmón. Sin embargo, a pesar que esos datos de laboratorio refuerzan enormemente la relación causal, su ausencia no puede negar la evidencia de los hallazgos epidemiológicos o clínicos (*). Una vez más, la hipótesis de la propagación del cólera por el agua de John Snow era cierta, aunque los referentes de su época no lo aceptaran. Hubieran aceptado sin discusión la evidencia de Snow, si Koch si hubiera adelantado 30 años en demostrar el agente causal.


El experimento: A veces (*)(*), no en todas las ocasiones, se puede recurrir a las evidencias experimentales (*). Encontramos en múltiples estudios observacionales de cohorte que las mujeres que luego de la menopausia toman estrógenos, presentan la mitad de eventos cardíacos isquémicos.



El experimentoEl experimento

A veces, se puede apelar a evidencias experimentalesexperimentales,que son la base más sólida de las hipótesis de causas yefectos.

Por ejemplo si debido a la asociación independiente de

otros factores de riesgo, entre homocisteina y

enfermedad vascular, se planifica un ensayo controlado

de ácido fólico que disminuye la homocisteina; y esto

disminuye significativamente la enfermedad vascular.

Figura 16

En esa situación se planificó un ensayo clínico randomizado doble ciego, asignando un grupo al tratamiento (estrógeno) y el otro a no tratamiento (placebo). Esto se realizó en el estudio HERS, que no demostró beneficio, a pesar del significativo mejoría que mostraban los estudios de seguimiento longitudinal (*). En este curso se discute extensamente que los ensayos clínicos randomizados, que son experimentos clínicos, son la base más sólida para demostrar la relación causa-efecto. Razonamiento por analogía: (*) La última característica considerada (*), es que en algunas circunstancias es útil razonar por analogía (*). (*) El conocer lo que pasó con un fármaco autorizado como la talidomida, que produjo alteraciones congénitas severas como la focomelia, lleva a que estemos más alerta y dispuestos a aceptar evidencias menos claras para evitar suministrar una droga durante el período del embarazo.


Por ejemplo es conocido que las drogas inhibidoras de la enzima convertidora de la angiotensina producen alteraciones genéticas en el feto. Por lo tanto, a las nuevas drogas que interfieren el eje renina-angiotensina, como lo bloqueadores del receptor de la angiotensina, se las excluye en el tratamiento de la hipertensión arterial en las mujeres en edad fértil, por el riesgo de que queden embarazadas; aun cuando no hay evidencias clínicas de malformaciones fetales. Este es un buen uso del razonamiento por analogía.



Razonamiento por analogíaRazonamiento por analogía

A veces, en algunas circunstancias, sería justo juzgarpor analogíaanalogía.

Al haber padecido los efectos de la talidomida, que es

una droga, y de la rubéola, que es una enfermedad,

estaríamos dispuestos a aceptar evidencias menos

destacadas, pero similares con otras droga o con otra

enfermedad viral en el embarazo.

Figura 17

Consideraciones finales del problema de las relaciones causales de los estudios observacionales. La mejor manera de finalizar este tema apasionante, (*) es citando textualmente las sencillas y, a su vez, profundas reflexiones de Sir Austin Bradford Hill (*):

“Es evidente que ninguno de estos 9 puntos de vista aporta una evidencia indiscutible en pro o en contra de una hipótesis de causas y efectos, y que tampoco ninguno de ellos es imprescindible como condición ssiinnee qquuaa nnoonn. Sin embargo, contribuyen a esclarecer estas cuestiones fundamentales: ¿¿HHaayy aallgguunnaa oottrraa mmaanneerraa ddee eexxpplliiccaarr eell ccoonnjjuunnttoo ddee hheecchhooss qquuee tteenneemmooss aannttee nnoossoottrrooss?? ¿¿EExxiissttee aallgguunnaa oottrraa rreessppuueessttaa mmááss pprroobbaabbllee qquuee llaa ddee ccaauussaass yy eeffeeccttooss??””..

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