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INTRODUCCCIÓN A LAS INMUNOTERAPIASRodney Macedo Gonzales

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Bioterapias

• Definición: Métodos terapéuticos basados en el uso de organismos vivos (células, virus, etc) o sustancias producidas o recolectadas de organismos vivos (hormonas, tejidos, etc).

• Tipos– La bioterapia molecular: proteínas recombinantes, hormonas, mAbs,

Citocinas, Receptores solubes.– La terapia genética: ADN, ARN, ARNi, genes, porciones de genes,

secuencias nucleicas.– La terapia celular: transferencia adoptiva de células, medicina

regenerativa (Stem Cells)– La terapia tisular: transplante de tejidos y órganos– Las inmunoterapias: mAbs, IFNs, citocinas, vacunas.

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Ubicación de las Inmunoterapias

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I. Introducción• Definición

– Sentido Estricto: herramientas dirigidas contra un blanco específico de la reaccion inmune

– Sentido Amplio: aplicado a las herramientas inmunológicas.• Acción de la Inmunoterapia

– Inmunoestimulación : activación del sistema inmune– Inmunsupresión : supresión del sistema inmune y la inflamación

• Tipos de Inmunoterapias– Inmunoterapia adoptiva: susbstitución del sistema inmunitario– Inmunoterapia activa: modulación del sistmea inmunitario

• Herramientas– Células del sistema inmune– Células madre– Antígenos– Citocinas– Anticuerpos

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II.1. InmunosupresiónPrincipios

• Bloquear la respuesta inmunitaria o limitar los mecanismos inflamatorios.– Antiinflamatorios : corticosteides

• Bloquear la estimulación antigénica linfocitaria– Interacción molecular– Transducción de señales

• Inhibir la activación linfocitaria/expansión clonal– Moléculas citostáticas– Sistema de destrucción específica condicional (genes suicida,

inmunotoxinas)• Detener o desviar las funciones efectrices

– Supresión celular: Treg, Tr1, Th3, Tgd, NKT, citocinas– Desviación inmunitaria: Th1, Th2, Th3, Th17, citocinas.

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II.2. InmunosupresiónNo específica

1. Antiinflamatorios– Corticosteroides: glucocorticoides esteroideos que actúan sobre

receptores intracelulares. Actúa en células endoteliales.

2. Inhibidores de señal de activación– Ciclosporina A, FK506, Rapamicina: péptidos cíclicos hidrofóbicos que se

unen a inmunofilinas y bloquean la calcineurina. Interrumpen la transcripción de IL-2 y otros. Actúa sobre células activadas.

3. Moléculas citostáticas– Ciclofosfamida: Agente alquilante que induce lesiones bioquímicas del

ADN, bloqueando la replicación. Conduce a la muerte de células en división (ANTIMITÓTICO)

– Azatioprina, Metrotexate: Antimetabolitos que interfieren con el metabolismo de las purinas. Inhiben la expansión clonal de Linfocitos T activados.

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II.3. Inmunosupresión Específica Modalidades

1. Anticuerpos monoclonales: bloqueo de interacciones moleculares.

2. Citocinas inmunosupresivas3. Desviación inmunitaria (ex. desensibilización) Antígenos4. Linfocitos T supresores o reguladores: Treg5. Eliminación de células activadas– Inmunotoxinas– Genes suicidas

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II.3. Inmunosupresión Específica A. ANTICUERPOS MONOCLONALES

• Historia– 1970: se descubre que el mieloma múltiple (cáncer de LB) produce grandes

cantidades de anticuerpos idénticos.– 1975: técnica de obtención de mAb (Kohler et Milstein, Nature).– 1984: mAb quiméricos ratón/humano.– 1986: primer mAb puesto en el mercado (Muromomab: Anti CD3)– 1989: mAb humanizados– 1994: producción de mAb humanos por ratones transgénicos o

transcromosómicos

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Producción de mAb Técnica del hibridoma

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Desventaja: Producción de

Ab humanos contra Ab murinos

HAMA (Human

AntiMouse Ab)

mAb murinos Reacción xenogénica... entonces … disminuir inmunogenicidad.

mAb quimérico

c

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mAb quiméricoAnticuerpos anti-TNF

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mAb humanizados

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mAb humanizados

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mAb humanizadosCDR : région déterminante complémentaire SDR : résidu déterminant spécifique (Aa des régions CDR critique dans l’interaction antigène-anticorps)CDR abrégés : portions des CDR contenant les résidus SDR

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mAb humanos

mAb humanos

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Otros mAb

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Otros mAb

30Modo de acción

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Terapias inmunosupresivas por mAb

32mAb conjugados

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II.3. Inmunosupresión EspecíficaB. CITOCINAS

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38Anti - TNF

Bloqueo de IL-1 R

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II.3. Inmunosupresión EspecíficaC. LINFOCITOS T REGULADORES

Linfocitos T con funciones reguladoras

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nTregiTreg

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III.1. InmunoestimulaciónModalidades

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III.2. Inmunoestimulación. A. SEROTERAPIA

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III.2. Inmunoestimulación. B. ADOPTIVA

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III.2. Inmunoestimulación. C. VACUNACIÓN E INMUNIZACIÓN TERAPÉUTICA

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Vacunas de Ayer y Hoy

A. Virus salvaje. B. Vacunas clásicas.

• Virus vivos atenuados• Virus muertos• Vacunas subunitarias

C. Vacunas ADND. Vectores vivos recombinantesE. Pseudopartículas virales (VLP)

• Homólogos• Heterólogos

F. PlasmoVLP• Homólogos• Heterólogos

G. Targeting de DCs

53Adyuvantes

Inmunoestimulación sola de adyuvante (sin Ag)

55Inmunoterapias antitumorales

56Citocinas recombinantes proinflamatorias

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III.2. Inmunoestimulación. D. BLOQUEADORES DE INMUNOSUPRESIÓN

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Immune homeostasis in normal individuals is in part maintained by CD4+CD25+Foxp3+ Treg cells that emerge from the thymus and exert regulatory control on effector T-cell responses to self-antigens.The introduction of TLR agonists during infection or sterile inflammation promotes interleukin (IL)-10 and IL-12 production by dentrite cells (DCs) (and other innate immune cells), and as a consequence activation of IL-10-secreting Treg cells as well as effector Th1 cells.

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During the development of cancer, tumour cells express a range of immunosuppressive molecules, including IL-10, TGF-b, indoleamine 2-3 dioxygenase (IDO), VEGF, Cox- 2/ PGE2, or induce anti-inflammatory molecule production by DCs.These help to expand the population of IL-10-secreting Treg cells and convert CD4+CD25 T cells to CD4+CD25+Foxp3+ Treg cells, which inhibit the induction and function of ffector T cells allowing tumour progression.

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Administration of TLR agonists alone or with tumour antigens can help to break tolerance to the tumour antigen, but can stimulate the production of anti-inflammatory molecules that promote further Treg cell expansion. However, inhibition of immunosuppressive molecules induced by the tumour during TLR immunotherapy should allow selective expansion of effector T cells and the development of antitumour immunity.

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La teoría de la simbiogénesis resulta revolucionaria y atractiva por muchos motivos, entre otros porque coloca la cooperación entre organismos distintos en el centro del proceso evolutivo.

Para quienes han estudiado la evolución en la enseñanza secundaria, la palabra que siempre aparece al referirse al darwinismo es la de "lucha", y si no "competencia"; en parte se debe a los términos elegidos para exponer las versiones más simplistas de la teoría de la evolución.

Quizás la resistencia a la teoría de la simbiogénesis tiene que ver con la necesidad de un cambio de vocabulario.

Lynn Margulis