Investigación del medicamento

7/23/2019 Investigacin del medicamento

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Desarrollo de un medicamento.Investigacin preclnica y clnica.

Procedencia de los medicamentos.

Procedencia histrica:

Plantas medicinales, sustancias minerales, preparados deprocedencia animal.

Cultivos microbiolgicos (hongos).

Desarrollo qumico-farmacutico:

Sntesis qumica, seleccin de grupos funcionales, modificacinde radicales en la molcula. Rastreo de molculas eficaces.

Sntesis qumica asistida por ordenador

Medicamentos avanzados (biotecnolgicos):

Tcnicas de biologa molecular recombinante.

Diseo y vehiculacin de genes.


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Fases del desarrollo de un medicamento

Fases del desarrollo de nuevos frmacos en Estados Unidos. IND: solicitud de nuevo frmaco eninvestigacin; NDA: solicitud de nuevo frmaco; PD: estudios farmacodinmicos; PK: estudiosfarmacocinticos.

De Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacologa Humana, 5 ed.

Objetivo:

Proporcionar informacin sobre el perfil de toxicidad del medicamento.

Contribuir a conocer el mecanismo de accin del medicamento y susacciones farmacolgicas.

Comenzar a desentraar la farmacocintica (cmo los seres vivosprocesan el medicamento a lo largo del tiempo que est en el organismo).

Mtodos:

Estudios en el animal de experimentacin.

Estudios en cultivos celulares.

Estudios en preparaciones funcionales, in vitro, etc.

Investigacin preclnica


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Estudios de toxicidad

Estudios de dosis nica y dosis mltiples.

Valoracin de la toxicidad aguda, subaguda y crnica.

Dosis letal 50. Estudios funcionales.

Estudios de carcinogenicidad.

Estudios de mutagenicidad.

Estudios de reprotoxicidad.

Fertilidad. Teratogenicidad.

Estudios de tolerabilidad.

Los estudios de toxicidad se llevan a cabo antes del inicio de laexperimentacin clnica, y se continuan a lo largo de ella, para aquellasfases (toxicidad crnica, carcinognesis) de mayor duracin.

Objetivo:

Saber si el medicamento tiene en las personas los efectos favorablessospechados en la fase de obtencin del medicamento, y comprobados en lafase de desarrollo preclnico.

Determinar si se obtiene una respuesta teraputica eficaz.

Constatar la ausencia de efectos adversos importantes (presuncin deseguridad).

Mtodos:

Estudios de farmacologa humana.

Ensayos clnicos.

Exploratorios.Confirmatorios.

De uso clnico.

Investigacin clnica


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Fase I

Objetivos: Verificar la seguridad del nuevo frmaco y establecer un rango de

dosis seguras. Tambin se estudia la farmacocintica para estimar una posible

pauta de administracin. Mtodos:

Se realizan en voluntarios sanos. Slo excepcionalmente puedenhacerse en pacientes (ej., antineoplsicos).

Se excluye a los sujetos que toman drogas o medicamentos, a losnios, ancianos y embarazadas para evitar factores de confusin.

Requiere consentimiento informado. Se administran dosis nicas crecientes y, despus, dosis mltiples

hasta llegar al nivel estable. Se realizan en un nmero reducido de sujetos, en Unidades de Fase

I, con estricto control mdico, y son de corta duracin. Al principio son abiertos no controlados.

Fase II Objetivos:

Demostrar la eficacia y delimitar un intervalo de dosis teraputicas,as como la variabilidad en la respuesta.

Tambin sirven para confirmar la seguridad y la farmacocinticaen pacientes.

Mtodos: Se realiza en pacientes con una patologa muy definida. Se excluye a los pacientes con patologas poco definidas, con otras

patologas, as como a los nios, ancianos y embarazadas paraevitar factores de confusin. Excepcionalmente puedenconfirmarse en nios, ancianos o embarazadas.

Requieren consentimiento informado. Suelen ser pacientes resistentes a otros tratamientos a los que se

aade el nuevo, por lo que deben descartarse las interacciones.

Se realizan en un nmero pequeo de pacientes, con estrictocontrol mdico y del cumplimiento, y son de corta duracin.

En la fase IIa suelen ser abiertos no controlados y en la IIbcontrolados y ciegos.


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Fase III

Objetivos: Verificar la eficacia y seguridad del nuevo medicamento a ms

largo plazo, en mayor nmero de pacientes y en condiciones de

uso ms prximas a las de su futura utilizacin. Se concretan otros datos como intervalo de dosis, nmero de

tomas, duracin del tratamiento, preferencia del paciente ycontroles analticos.

Tambin puede compararse con otros tratamientos. Mtodos:

Debera realizarse primero en adultos, pero despus debenestudiarse en las subpoblaciones en las que se vaya a utilizar.

Deben ser controlados , aleatorios y ciegos. Diseo de dosis fija y diseo de dosis ajustadas a la respuesta. Estudios multicntricos.

Fase III

Objetivos: Verificar la eficacia y seguridad del nuevo medicamento a ms

largo plazo, en mayor nmero de pacientes y en condiciones deuso ms prximas a las de su futura utilizacin.

Se concretan otros datos como intervalo de dosis, nmero detomas, duracin del tratamiento, preferencia del paciente ycontroles analticos.

Tambin puede compararse con otros tratamientos. Mtodos:

Debera realizarse primero en adultos, pero despus debenestudiarse en las subpoblaciones en las que se vaya a utilizar.

Deben ser controlados , aleatorios y ciegos. Diseo de dosis fija y diseo de dosis ajustadas a la respuesta.

Estudios multicntricos.


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Fase IV

Objetivos:

Vigilar la aparicin de reacciones adversas poco

frecuentes o crnicas, as como los efectos teratgenos. Tambin se valora la efectividad en la prctica clnica,

el lugar en la teraputica comparndolo con otrasopciones, la influencia y la dosificacin encircunstancias especiales y las interacciones.

Mtodos:

Son muy variados, incluyendo ensayos clnicos y

estudios observacionales.

El ensayo clnico

Se trata de una investigacin experimental (el estudio determina lo queva a recibir cada paciente-sujeto del estudio).

Es siempre prospectivo (valoramos lo que hacemos a partir del iniciodel ensayo, y no lo que ha pasado con anterioridad).

Son estudios comparativos (queremos valorar el efecto de unaintervencin; comparamos las respuestas en los sujetos que reciben laintervencin el medicamento a probar- con las respuestas de lossujetos que no reciben el medicamento a probar).

Requiere que los efectos puedan ser atribuibles al medicamento y no aotras causas (sesgos o factores de confusin), por lo que debelograrse que los grupos de comparacin sean homogneos.

Se llevan a cabo en personas: debe garantizarse que se realizan encondiciones de seguridad y respeto a los derechos de las personas(garantas ticas).


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Diseo del ensayo clnico El ensayo debe asegurar que sus resultados son demostrativos y

concluyentes. Para ello es necesario que:

La muestra sea extrapolable a la poblacin (criterios de inclusin). Se eviten los factores de confusin (criterios de exclusin). Se comparen muestras homogneas (asignacin aleatoria, estudios

cruzados). Se evite el efecto placebo (ensayos controlados con placebo). Se evite la subjetividad del paciente (ensayos simple ciego) y del

mdico (ensayos doble ciego). Ventajas y limitaciones de los ensayos:

Son el estndar de la medicina basada en la evidencia. Suponen un coste y un retraso en la disponibilidad de nuevos

frmacos. La efectividad puede ser diferente de la eficacia.

Ensayos no controlados y controlados En un ensayos controlado se comparan simultneamente el grupo

estudio con el grupo control tratado con placebo o con otrotratamiento. Se compara con placebo cuando se quiere demostrar que el

tratamiento es eficaz en s mismo. (ej., cuando no hay ningntratamiento de eficacia demostrada). Cuando la enfermedad es grave y existe un tratamiento de eficacia

demostrada debe compararse con el mejor tratamientoconvencional posible.

Tambin se compara con otros posibles tratamientos cuando sequiere demostrar que es mejor.

Un ensayo no controlado es un estudio prospectivo en el que secomparan los resultados con un grupo histrico. No pueden serconcluyentes debido a la variabilidad metodolgica.


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Ensayos aleatorios

Se asigna a los pacientes mediante mtodos

aleatorios (ej., tablas de nmeros aleatorios) yenmascarados.

Pueden hacerse en una proporcin de 1:1, 3:2 o2:1.

Cuando hay factores conocidos que influyen en larespuesta (ej., la gravedad de la enfermedad), es

importante estratificar a los pacientes en funcinde estos factores.

Ensayos ciegos

Se enmascara el tratamiento para que el paciente (simpleciego) o el paciente y el mdico evaluador (doble ciego) no

conozcan el tratamiento que se est administrando. Dificultad en realizar un buen enmascaramiento.

Cuando es necesario ajustar la dosis, controlar lasinteracciones y el cumplimiento teraputico puede haberun mdico que conoce el tratamiento y lo controla y otroque lo desconoce y evala la respuesta.


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Protocolo de un ensayo Resumen, ndice e informacin general. Justificacin y objetivos.

Tipo de ensayo y diseo. Seleccin de los individuos: criterios de inclusin y exclusin. Descripcin del tratamiento: dosis, intervalos, criterios para modificar

las pautas y tratamientos concomitantes. Desarrollo del ensayo y evaluacin de la respuesta: variable principal y

variables secundarias y visitas y pruebas a realizar. Acontecimiento adversos: recogida y notificacin de los mismos. Aspectos ticos: normas de tica, tipo de consentimiento e informacin

que se dar al paciente, confidencialidad y pliza de seguros.

Consideraciones prcticas: responsabilidades de los participantes,archivo de los datos, conservacin de muestras y condiciones depublicacin.

Anlisis estadsticos: pruebas estadstica y anlisis intermedios.

El paciente, sujeto de la investigacin clnica

Condiciones de la investigacin clnica: la proteccin delsujeto de investigacin:

El paciente no puede verse perjudicado por su partici-

pacin en la investigacin,No se puede aplicar una medida daosa.

Se debe controlar el efecto de lo probado.

No se puede dejar de aplicar un procedimientonecesario (dudas acerca del placebo).

El paciente debe verse potencialmente beneficiado por suparticipacin (beneficio directo).


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El voluntario sano, caso particular

No existe beneficio directo. Debe evitarse todo riesgo excesivo:

El conocimiento previo de la naturaleza del procedimiento.

La evaluacin de las condiciones previas del voluntario.

La vigilancia de los efectos del procedimiento.

La evitacin de motivaciones personales: el efecto de lacompensacin econmica,

Cuanta de la compensacin. Mantenimiento de una compensacin si se retira.

La proteccin de los sujetos de un ensayo clnico

Los beneficios esperados para el sujeto y/o la sociedad justificanlos riesgos. Valoracin continuada de este principio.

Disponer de datos cientficos previos a la investigacin en

personas, que no sugieran riesgo inadmisible. Se presuma un avance significativo en el conocimiento (norealizacin de investigaciones obsoletas o repetitivas).

El diseo del estudio minimice los riesgos de los participan-tes; reduzca al mnimo el dolor, la incomodidad o el miedo(especial atencin a poblaciones vulnerables).

Los riesgos previstos sean ponderados respecto a los benefi-cios previsibles para el sujeto y/o futuros pacientes.


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Respeto a la voluntad: el consentimiento informado

Condiciones para un consentimiento vlido: informacin, com-prensin, competencia y voluntariedad.

Entrevista previa: objetivos del ensayo, riesgos e inconvenien-tes, condiciones de realizacin, derecho a retirarse del ensayolibremente, en cualquier momento, sin obligacin de justifica-cin causal, y sin menoscabo de la atencin sanitaria posterior.

Documento de consentimiento informado:

Hoja de informacin relevante, redactada en la lengua del

sujeto, expresada en trminos claros. Documento de consentimiento.

El CEIC como garante de la proteccin del sujeto

El investigador es el primer responsable de la proteccin del sujeto deinvestigacin. Las garantas para dicha proteccin deben estar contenidas enel protocolo de estudio. El Comit de tica en Investigacin Clnica (CEIC)acta validando dichas garantas y vigilando su ejercicio.

La definicin dada por la norma para un CEIC es: organismo independiente,constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargadode velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de lossujetos que participen en un ensayo y de ofrecer una garanta pblica alrespecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad delos investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodosy los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos con el finde obtener su consentimiento informado. En el caso de ensayos clnicosmulticntricos, el Comit tico de Investigacin Clnica encargado de emitirel informe se denomina Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia.


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Funciones de los CEIC; su acreditacin

Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de losensayos clnicos que les sean remitidos.

Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clnicosautorizados.

Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta larecepcin del informe final.

Son acreditados por la autoridad sanitaria competente en cadaComunidad Autnoma, segn la legislacin general y auton-

mica. La acreditacin debe tener renovacin peridica, y sercomunicada a la Agencia Espaola de Medicamentos y ProductosSanitarios

Composicin del CEIC

Deber estar constituido al menos por nueve miembros, demanera que se asegure la independencia de sus decisiones, ascomo la competencia y experiencia en relacin con los

aspectos metodolgicos, ticos y legales de la investigacin,la farmacologa y la prctica clnica asistencial en medicinahospitalaria y extrahospitalaria.

Compuesto por mdicos (un farmaclogo clnico), unfarmacutico de hospital y un diplomado universitario enenfermera. Al menos un miembro ajeno al Centro. Al menosdos miembros ajenos a las profesiones sanitarias, de los

cuales uno licenciado en derecho.


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Composicin del CEIC

Cuando exista Comit de tica asistencial o Comisin deinvestigacin, un miembro de cada una de ellas deberformar parte del CEIC.

Cuando carezca de experiencia para evaluar un determinadoensayo clnico debe recabar la ayuda de alguna personaexperta externa.

Cuando el ensayo se refiera a menores o incapacitados,contar con el asesoramiento de al menos una persona conexperiencia en el tratamiento de la poblacin que se incluya

en el ensayo.Las personas con inters directo en un ensayo no pueden

participar en su evaluacin, aunque sean miembros delCEIC.

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