ISBIN 978-84-695-4755-7 nº de regitro 201287877

Mesa 1. Virus BKVirus BK - Generalidades e importancia clínica en el Trasplante Renal Dra. Natalia Polanco, Dr. José María Morales

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Virus BK

Generalidades e importancia clínica en el Trasplante Renal

Introducción y Epidemiología

El virus BK, perteneciente a la familia de los poliomavi-rus, fue aislado por primera vez en la orina de un pacien-te portador de trasplante renal en 19711. Se trata de un virus pequeño con doble cadena circular de ADN (Figura 1) del que se han descrito hasta el momento tres genoti-pos diferentes: europeo, asiático y africano2.

Se ha descrito que el 60-80% de la población adulta ge-neral tiene a lo largo de su vida contacto con el virus BK, presentando anticuerpos contra el mismo. Dentro de la población de trasplantados renales se produce re-plicación viral en el 20-25% de los portadores de injerto renal presentando viremia positiva en algún punto de su evolución3. De este grupo, el 3-10% de los pacientes4, según las diferentes series, terminan desarrollando una nefropatía por BK (NBK). Esta incidencia ha ido incre-mentándose desde su descubrimiento hace 40 años, situando, en el momento actual, a la NBK en una de las causas más importantes de disfunción y pérdida de los injertos renales5.

El progresivo aumento de la NBK se ha intentado expli-car con distintas hipótesis. Por un lado en las últimas décadas se han perfeccionado los métodos diagnósti-cos y de screening y, con ello, una mayor atención a esta patología por parte de los expertos en trasplante, lo que conlleva un mayor número de pacientes diagnosticados. Por otro, a pesar de que los nuevos y más potentes in-munosupresores han dado lugar a una clara disminución en la incidencia de rechazos agudos, sobre todo a partir del uso generalizado del tacrolimus y el micofenolato en la década de los 90, se postula que estos agentes han tenido también una contribución deletérea en la mayor incidencia de infecciones en el trasplante, y en particu-lar, de la NBK. Sin embargo existen pocos estudios que establezcan la verdadera influencia de cada uno de los inmunosupresores de forma individualizada en la apari-ción de la enfermedad y ninguno de ellos randomizado. Uno de los trabajos más esclarecedores publicados es un estudio casos-control analizando la terapia inmuno-supresora de un grupo de pacientes con NBK frente a un grupo de trasplantados sin enfermedad. En el análisis se objetivó que tanto los niveles de tacrólimus como la dosis de esteroides los 3 meses anteriores al diagnós-tico eran mayores en el grupo de NBK concluyéndose la mayor influencia de ambos inmunosupresores. No se estableció relación con el micofenolato por lo que los autores recomiendan este fármaco como principal inmu-nosupresor en los pacientes que se diagnostiquen de NBK6. Sin embargo en este trabajo se criticó que en el análisis del Micofenolato no se tuvieron en cuenta los niveles del fármaco si no únicamente las dosis, con la variabilidad individual que este dato implica.

Además de la polémica contribución de la terapia inmu-nosupresora, se han intentado describir otros factores de riesgo que se pueden dividir en tres grupos7:

- En relación con el receptor: sexo masculino, edad su-perior a los 50 años y serología negativa para el virus BK previamente al trasplante.- En relación con el donante: serología positiva para el virus BK, tasa de incompatibilidades HLA, daño tubular o inmunológico del injerto.- En relación con el propio virus: carga viral latente, sero-tipo, capacidad replicativa.

Estos son los factores de riesgo que se han descrito hasta el momento aunque muchos de ellos son dudosos y no están claramente demostrados.

A pesar de no estar perfectamente definida su etiopato-genia, la realidad es que la NBK es una patología con una incidencia en aumento y relevante, especialmente por las fatales consecuencias que provoca en caso de no ser diagnosticado a tiempo para tomar las medidas adecua-das. Así, en el análisis realizado por la Clínica Mayo sobre las causas de pérdida de función del injerto renal se ob-jetivó que el 7.1% de éstas fueron causadas por la NBK8.

Presentación Clínica

La afectación por el virus BK en los portadores de injerto renal se produce de forma típica en el primer año postras-plante. El 50% de los pacientes que desarrollan viremia BK lo hacen en los primeros tres meses postrasplante y el 95% de los casos de NBK aparecen en el intervalo de los dos primeros años4.

A pesar de estar descrita en el trasplante cardiaco, pul-monar o pancreático, la NBK es típica de los portadores de injerto renal9. La NBK cursa de forma típica asintomá-tica y no se ha descrito sintomatología específica de la enfermedad, excepto el deterioro de función renal cuando ésta ya está establecida. Esta evolución es la típica de la NBK en los trasplantes de órganos sólidos ya que en el caso de los trasplantes de médula ósea el Poliomavirus puede provoca una cistitis hemorrágica, una complica-ción altamente infrecuente en el resto de los receptores10.

Una vez que un individuo tiene un primer contacto con el virus, lo que ocurre en la infancia en el 80% de los casos, quedan establecidos cinco patrones clínicos que descri-bimos a continuación11.

1. Infección primaria: en la mayoría de la población tiene lugar en la primera década de la vida. Cursa, como la mayoría de los procesos virales en esta eta-pa, de manera asintomática o como un cuadro pseu-

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dogripal. No implica ningún tipo de daño orgánico.

2. Infección latente: en los pacientes inmunocom-petentes el virus generalmente permanece latente en el epitelio del tracto genitourinario sin causar enfer-medad clínica.

3. Evidencia serológica de infección: se van for-mando anticuerpos contra el virus motivo por el que más del 80% de la población adulta son seropositi-vos. La tasa de anticuerpos creada no tiene corre-lación con la replicación viral y solo existe una débil asociación con la posibilidad de desarrollar la enfer-medad.

4. Activación viral: el virus empieza a replicarse de forma activa. Esta fase puede o no estar relaciona-da con la presencia de enfermedad. Viene definida como la presencia de tres citologías de orina conse-cutivas para virus BK o bien como una PCR del virus en sangre >10000.

5. Enfermedad por BK: en esta fase ya existe evi-dencia histológica de replicación viral cuyas mani-festaciones serían bien deterioro de función renal en órganos sólidos, bien cistitis hemorrágica en el tras-plante de médula ósea. A nivel del injerto renal los hallazgos más típicos de la NBK son las inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales, los signos de inflamación con tubulitis (hallazgos si-milares a los que aparecen el rechazo agudo media-dos por células T) con Inmunohistoquímica para el SV-40 positiva.

Desde el punto de vista estrictamente clínico podríamos establecer cuatro fases en el curso de la enfermedad que pueden definirse por hallazgos diagnósticos tanto en orina como en plasma que reflejan la evolución que se produce en los portadores de injerto renal que sufren una NBK4, 7 (Figura 2).

- Fase de Viuria: implica reactivación viral. En esta fase la función renal se mantiene estable y la PCR en plasma es negativa en la mayoría de los casos. Solo se puede establecer la sospecha diagnóstica por la presencia de las “decoy cells” en las citologías de orina o la PCR BK en orina positiva.

- Fase de Viremia: tras varias semanas con viuria positiva con PCR elevadas (>107 copias/ml en orina) se desarrolla la presencia de viremia. La presencia de viuria y viremia puede preceder en semanas o meses al daño tisular y a la elevación de la Crs, sin embargo viremias con PCR en plasma >104 copias/ml durante más de tres semanas indica a aquellos pacientes con alto riesgo de presentar

afectación parenquimatosa.

- Fase de Nefropatía por BK establecida: cuando la vi-remia se mantiene a las cargas previamente nombradas durante un tiempo prolongado se producirá daño tisular con deterioro de fx renal. En esta fase los hallazgos histo-lógicos de la biopsia son compatibles con la NBK.

- Fase terminal: si no se ha realizado un correcto diag-nóstico ni tomado las medidas preventivas y terapéuticas necesarias, la NBK produce daño irreversible con pérdida de función del injerto.

Diagnóstico

Como hemos explicado previamente la replicación del vi-rus BK es asintomática y no se correlaciona con deterioro de la función renal hasta que no existe daño tisular. Por otro lado no existen tratamientos claramente efectivos frente a la NBK por lo que es determinante la realización de un diagnóstico precoz para poder llevar a cabo activi-dades preventivas necesarias para evitar el desarrollo de la enfermedad.

Las tres herramientas que poseemos para realizar el diag-nóstico actualmente son la citología en orina con la pre-sencia de las decoy cells, la PCR tanto en orina como en plasma y la biopsia del injerto con inmunohistoquímica para el SV40.

La búsqueda en citologías de orina seriadas de células con cambios nucleares reactivos que pueden provocar confusión con células malignas (decoy cells), es señalada por algunos autores como el método adecuado de scree-ning para identificar al grupo de pacientes trasplantados con riesgo de desarrollar la NBK. Las decoy cells, con sus típicas inclusiones virales intranucleares, son únicamente un signo de la existencia de replicación viral en el tracto genitourinario. Su ausencia en el sedimento urinario tie-ne un valor predictivo negativo del 100%4. Sin embargo su correlación con la enfermedad es escasa teniendo, en algunas series publicadas, un valor predictivo positivo in-ferior al 20%12.

Por otro lado en el año 2000 Nickeleit et al. publicaron su experiencia con la detección por medio de la técnica de PCR de la presencia del virus BK en plasma y su correla-ción con la NBK13. Realizaron un estudio con 67 pacien-tes a los que determinaron la PCR del virus BK en plasma. Los resultados de su estudio, cuyo algoritmo se refleja en la Figura 3, objetivaron una sensibilidad de la técnica del 100% y una especificidad del 88% situando a la PCR en plasma como el método diagnóstico no invasivo con mayor fiabilidad. Estos resultados han sido abalados en múltiples trabajos posteriores14-17 y en este contexto las

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recomendaciones publicadas por la Sociedad Americana de Trasplante (KDOKI) en 2009 establecen la determina-ción de la PCR en plasma como el método recomendado de screening sugiriendo su determinación de forma se-riada en el primer año postrasplante tal y como se refleja en la Tabla 118. Determinaciones de PCR en plasma con >104 copias/ml de forma mantenida, y más aún el incre-mento del número de copias de forma progresiva, se han establecido como patognomónico de afectación paren-quimatosa y tienen una elevada correlación con daño his-tológico7, 17.

Frente a la PCR en plasma otros autores recomiendan realizar el screening por medio de la PCR en orina4, 19. El uso de la PCR de BK en orina tiene el acicate principal en el hecho que la viuria puede adelantarse en semanas e incluso meses a la aparición de viremia determinada por la PCR de BK en plasma7. Esto puede representar una ventaja a la hora de tomar medidas preventivas. Sin em-bargo la presencia de viruria sin viremia no está asociada a un incremento en el riesgo de sufrir una NBK, por lo que en caso de una PCR en orina positiva esto no necesaria-mente implicará un cambio terapeútico a no ser que se asocie una PCR en plasma también positiva. Aún así, es cierto que la presencia de cargas virales elevadas en orina (>107 copias/ml) de forma mantenida representa un riesgo elevado de desarrollo de viremia y posterior NBK, por lo que en estas circunstancias sí podría ser recomendable realizar cambios en el tratamiento del paciente20. Tanto la PCR en plasma como en orina han sido abalados como métodos adecuados no sólo de diagnóstico sino también como monitorización de la enfermedad una vez iniciadas las medidas terapéuticas21.

Aunque tanto la viremia como la viuria son herramientas diagnósticas imprescindibles en la evolución de la NBK, el diagnóstico definitivo de la enfermedad debe realizarse por medio de biopsia renal. Sin embargo este diagnóstico no siempre es sencillo dado que los hallazgos histológicos pueden ocasionar confusión con el rechazo agudo y el daño tisular en el parénquima renal secundario al virus BK es focal y heterogéneo por lo que biopsia de injerto renal falsamente negativas no son infrecuentes, especialmente en las fases más tempranas de la enfermedad20. Esto da lugar a que en algunas Unidades de Trasplante se realice el diagnóstico de NBK y se inicien medidas preventivas y cambios terapeúticos basándose en los hallazgos de las técnicas no invasivas (citologías, PCR en plasma y orina).

El espectro morfológico de la NBK viene definido por tres patrones histológicos (Tabla 2) que reflejan el estadio de la enfermedad y suelen correlacionarse con la carga viral en plasma11, 20, 22. La inflamación tubular provocada por el virus en el parénquima renal (tubulitis) es indistinguible de los hallazgos que nos encontraríamos en un rechazo agu-

do, lo cual puede dar lugar a un tratamiento inadecuado con un alto riesgo de pérdida del injerto por el uso de una mayor terapia inmunosupresora23. En las biopsias de los injertos renales la tinción positiva nuclear con la técnica de inmunohistoquímica para el antígeno SV-40 nos ayu-da a identificar al poliomavirus como responsable de la inflamación, descartar el diagnóstico de rechazo agudo mediado por células T, y confirmar el diagnóstico de NA-PBK2.

Tratamiento

Existen diferentes tratamientos antivirales (cidofovir, leflu-nomida, inmunoglobulinas, fluorquinolonas) utilizados en la NBK con resultado desigual según las distintas series publicadas. La eficacia de estos fármacos es difícil de de-terminar dado que la mayoría de los trabajos publicados son casos clínicos o series de casos con un escaso nú-mero de pacientes en los que el tratamiento se adminis-traba en combinación con una disminución de la terapia inmunosupresora24. Un resumen de sus mecanismos de acción, dosis y efectos secundarios queda recogido en la Tabla 3.

Cidofovir

Fármaco antiviral análogo de la citosina e inhibidor de la ADN-polimerasa que implica una inhibición de la repli-cación viral. Su indicación de uso está aceptada para la retinitis por citomegalovirus y la leucoencefalopatía multi-focal progresiva secundaria al poliomavirus JC.

Los estudios farmacocinéticos del objetivaron que el fár-maco alcanzaba unas altas concentraciones en el tejido renal y en la orina, lo que llevó a plantear la posible efica-cia del cidofovir en la NBK25. Su principal inconveniente es la alta tasa de efectos secundarios que presenta (rash cutáneo, toxicidad medular, uveítis severa), destacando la nefrotoxicidad que a dosis altas se presenta en un alto porcentaje de los pacientes (50% proteinuria, 24% eleva-ción de la Crs). Por esta causa en la NBK el cidofovir se utiliza a dosis bajas (0.25 – 1 mg/kg cada 1 – 3 semanas, dependiendo de la función renal) durante un periodo entre 6 semanas y 6 meses según la tolerancia y la respuesta de la carga viral26.

Como es común en los fármacos utilizados en la NBK, los trabajos publicados son únicamente series de casos que reflejan tanto resultados positivos con cidofovir a dosis bajas26 e incluso casos con mala evolución tras la dismi-nución de la inmunosupresión pero con buena respuesta al cidofovir27, hasta trabajos que describen un efecto de-letéreo del fármaco en la evolución del injerto28.

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Leflunomida

Inmunosupresor cuyo mecanismo se basa en su capaci-dad para inhibir la síntesis de pirimidinas. En realidad es una predroga que tras la administración oral se metabo-liza rápidamente en su metabolito activo (A77 1726) que inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana, necesaria para la síntesis de la uridina, ejerciendo así su actividad antiproliferativa. Su uso está ampliamente ex-tendido en la artritis reumatoide desde su aprobación en 1998.

Sumado a su efecto inmunosupresor se ha objetivado en estudios in vitro que la leflunomida inhibe la replicación viral por medio de la inhibición de la vía tirosin-kinasa29, 30. Estos hallazgos lo han convertido en uno de los fármacos con mayores expectativas para su uso en la NBK. Actual-mente se encuentra en proceso el primer ensayo clínico randomizado, controlado y multicéntrico para probar la superioridad del uso de la leflunomida en combinación con sirolimus comparado con la disminución de la inmu-nosupresión (suspensión del antimetabolito y disminución de la dosis del anticalcineurínico) en la NBK (BK viremia: Kinase Inhibition to Decrease Nephropathy Intervention Trial; ISRCTN40228609)30.

La dosis de la leflunomida en el trasplante no está clara-mente definida. Su efectividad como fármaco antiviral es dosis dependiente y varios estudios han tratado de definir la concentración de leflunomida necesaria para inhinir la replicación viral29, 31, 32. Sin embargo una de sus limitacio-nes más importantes es, nuevamente como en el caso del cidofovir, su toxicidad (síndrome de Stevens-Johnson, al-teración de las enzimas hepáticas, pancitopenia, anemia hemolítica, y enfermedad pulmonar intersticial) que tam-bién depende de la dosis especialmente de la de mante-nimiento. Con estas limitaciones es difícil establecer una dosis adecuada aunque la más ampliamente aceptada es una dosis inicial de 100 mg/día durante 3-5 días con una dosis posterior de mantenimiento de 20 mg/día, todo ello para conseguir unos niveles de 50-100 µg/ml en plasma33. Sin embargo se precisan más estudios para definir de for-ma más fiable la dosis que sea a la vez segura y eficaz.

Respecto a los trabajos publicados de nuevo la ausencia de trabajos de calidad limitan los resultados favorables publicados hasta el momento32, 33 aunque el ensayo clíni-co randomizado actualmente en marcha podrá esclarecer el papel que la leflunomida puede tener en la NBK.

Inmunoglobulina Humana Inespecífica (IVIG)

El uso de la IVIG está ampliamente extendido en el tras-plante renal por su uso en el tratamiento del rechazo agudo humoral. También se han publicado trabajos so-

bre su eficacia como tratamiento y fármaco preventivo de infecciones virales como el CMV y el parvovirus B1934,35. En el año 2003 los estudios in vitro de Puliyanda et al. evidenciaron la posible existencia de anticuerpos espe-cíficos contra el virus BK en la IVIG lo que apuntaba al posible papel de este fármaco en la NBK36. Estos resul-tados fueron posteriormente confirmados utilizando las preparaciones comercializadas de IVIG comprobándose su efectividad para neutralizar el virus BK37.

Basándose en estos hallazgos varios autores han utiliza-do la IVIG como tratamiento en pacientes con NBK con resultados positivos aunque su influencia en la buena evolución de los pacientes es controvertida al ir siempre asociada a un descenso del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento38, 39. Su utilización, por otro lado, está li-mitada por su alto coste y la necesidad de administración intrahospitalaria.

Fluorquinolonas

Grupo de antibióticos de amplio uso con capacidad anti-viral por inhibición de la ADN-topoisomerasa y el antíge-no-T de la helicasa asociado al poliomavirus lo que con-lleva a una inhibición de la replicación viral7, 40. La mayor ventaja de estos fármacos es su precio asequible y la baja incidencia de efectos secundarios severos a dosis profi-lácticas.

Existen referencias en la literatura en su uso tanto tera-peútico como preventivo41. En un trabajo retrospectivo publicado en el 2010 Gabardi et al. administraron fluor-quinolonas (levofloxacino 250 mg/día y ciprofloxacino 250 mg/día) en el primer mes postrasplante a un grupo de pacientes trasplantados con una clara disminución en el primer año de seguimiento de la viremia y la NBK en el dicho grupo en comparación con otro grupo no tratado. Estos mismos autores están actualmente realizando un estudio randomizado y controlado para confirmar los re-sultados obtenidos.

Tratamiento Inmunosupresor de Mantenimiento

Como ya señalábamos anteriormente la ausencia de es-tudios prospectivos y controlados impide un verdadero conocimiento de la efectividad de los fármacos antivirales actualmente en uso. Este hecho hace que aún en nuestros días la recomendación más aceptada para el tratamiento de la NBK siga siendo la disminución de la inmunosupre-sión. De hecho en las guías KDOQI publicadas en el 2009 el único tratamiento que figuraba era la modificación de la terapia inmunosupresora tal y como refleja la Tabla 418.

En la NBK los cambios de tratamiento inmunosupresor, como en cualquier otra circunstancia en el trasplante, de-

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ben llevarse a cabo de forma racional e individualizada teniendo en cuenta el mayor riesgo de sufrir un rechazo agudo que presenta el paciente al ajustar la terapia inmu-nosupresora. La actitud más extendida es la suspensión del fármaco antiproliferativo con la disminución de dosis del antiocalcineurínico. Las recomendaciones dadas en las guías KDOKI carecen de una fuerte evidencia y, de nuevo, no existen estudios controlados que abalen uno u otro tratamiento inmunosupresor. Egli et al. realizaron un análisis individualizado sobre la inhibición de las células T productoras de IFNγ específico contra el virus BK, que producían cada uno de los fármacos utilizados en el tras-plante. En este trabajo se objetivó que niveles de tacró-limus< 6 ng/ml o ciclosporina <150 ng/ml producían una inhibición de menos del 50% de las células T. En el caso del micofenolato, el sirolimus o la leflunomida no existía alteración en la función de dichas células42.

Por otro lado en los últimos años varios trabajos han des-crito los beneficios de una terapia basada en inhibidores de mTOR (i-mTOR) en relación con la NBK43-45. La conver-sión a i-mTOR parece restituir la inmunidad mediada por células T sumado al efecto antiviral directo de estos fár-macos, ya que se ha referido que inhiben los fenómenos de fosforilación necesarios para la replicación del virus30. Basado en estos estudios en nuestro centro iniciamos un protocolo de conversión a i-mTOR en los pacientes diag-nosticados de NBK siempre que no existieran contraindi-caciones para ello. En los últimos 4 años hemos diagnos-ticado 13 casos de NBK (incidencia 2.2%) de cuales en 8 realizamos la conversión a i-mTOR. Actualmente, tras un tiempo de seguimiento de 25±7 meses, la supervivencia del injerto es del 100% con mejoría o estabilización de la Crs en todos nuestros pacientes y negativización de la viremia en 6 de ellos con una disminución de la viremia de >80% en los dos restantes (Successful evolution of BK Virus Nephropathy Treated with Everolimus-based Immu-nosuppression, ASN Philadelphia 2011).

Nefropatía por BK y Retrasplante

Hasta el momento actual no existen recomendaciones específicas ni guías de consenso sobre el retrasplante en los pacientes que pierden el injerto por una NBK. Los es-tudios publicados hasta el momento describen una buena evolución del retrasplante aunque con ciertos matices a tener en cuenta46-48. Es recomendable haber conseguido negativizar la viremia previamente al retrasplante por el mayor riesgo de replicación viral y NBK visto en los pa-cientes trasplantados con viremia BK positiva47. En este sentido el papel de la trasplantectomia del injerto previo sigue siendo controvertida dado que la trasplantectomia puede ayudar a la desaparición de la viremia aunque no se han evidenciado claras diferencias entre la evolución de los pacientes sometidos a nefretomia del injerto o no.

La incidencia de viremia y NBK es similar al resto de la población trasplantada sin existir tampoco una recomen-dación sobre el tratamiento inmunosupresor ideal en es-tos pacientes.

Figura 1. Estructura del Poliomavirus BK (2)

Figura 2. Diferentes fases de la evolución clínica de la nefropatía por BK

Figura 3. Estudio de Nickeleit sobre la eficacia de la PCR en plasma como método diagnóstico de la NBK.

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Tabla 1. Recomendaciones de la KDOKI para el scree-ning de la NBK por medio de la PCR del virus BK en el periodo postrasplante.

Tabla 2. Patrones histológicos de la Nefropatía por BK

Tabla 3. Tratamientos antivirales actualmente en uso.

Tabla 4. Recomendaciones de las KDOKI sobre los cambios de inmunosupresión en la NBK.

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Generalidades e importancia clínica en el Trasplante Renal -

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Mesa 1. Virus BKVirus BK en el trasplante hepáticoDr. Fernando Casafont

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Introducción

El virus BK pertenece, junto al virus JC, a la familia de los poliomavirus. La primoinfección probablemente se ad-quiere en la infancia por vía oral o respiratoria y tras ella el virus se queda acantonado en las células de las vías uri-narias y en los linfocitos B. Aproximadamente el 60-80% de los adultos es seropositivo para el virus BK. Su reacti-vación se ha asociado en pacientes inmunosuprimidos al desarrollo de nefritis tubulointersticial, estenosis ureteral y cistitis hemorrágica. En los pacientes con trasplante (Tx) renal es donde se ha demostrado que tiene un mayor im-pacto, pudiendo provocar disfunción del injerto. Su papel en el trasplante de órganos sólidos (TOS) diferentes del renal, y concretamente en el Tx hepático, no está bien establecido.

En este capítulo se van a comentar los resultados de los estudios que se han realizado en los pacientes con Tx hepático.

Prevalencia y factores predisponentes de viruria/vire-mia en el trasplante hepático.

De forma global la prevalencia de infección por el virus BK en el Tx hepático oscila entre 7,8-24,3% valorada por la viruria y del 0-18% valorada por la viremia. Cifras en general menores que las publicadas en Tx renal donde la viruria llega a alcanzar el 68%.

Estos resultados se han obtenido en algunos casos me-diante estudios transversales, los más numerosos, y en otros mediante estudios longitudinales con múltiples de-terminaciones a lo largo del periodo postrasplante. Estos últimos probablemente son los más adecuados ya que se conoce que la viruria y la viremia suelen ser transitorias y asintomáticas y por tanto mas difíciles de identificar si se realiza una sola determinación.

- Estudios transversales

Antes de comentar los resultados de los estudios en pa-cientes con Tx hepático, merece la pena mencionar el único estudio donde se ha analizado la prevalencia antes del trasplante, en pacientes en lista de espera. En este trabajo publicado por Mitterhofer en 2011 se estudiaron 20 pacientes mediante PCR cuantitativa y únicamente en uno de ellos se detectó de forma simultanea viruria y vire-mia positiva, lo que sugiere una baja prevalencia en esta población(1).

En el año 2004 se publica el trabajo de Splendiani et al. realizado en 37 pacientes con Tx hepático, que fueron es-tudiados a una media de 4 años postrasplante(2). Se ob-servó una prevalencia de viruria del 3,5%, con solo 1 caso

(2,7%) de viremia positiva.

Un año más tarde, Muñoz et al. publica una serie de 156 pacientes con trasplante de diferentes órganos sólidos y entre ellos 64 con Tx hepático(3). Las muestras se obtu-vieron como media en el día 559 postrasplante, pero con un rango muy amplio entre 1 y 9481. La prevalencia de viruria fue del 7,8 % en los pacientes con Tx hepático y en ninguno se detectó viremia.

En ese mismo año, Randhawa et al. en un grupo de 44 pacientes con Tx hepático encuentra una mayor preva-lencia de viruria del 15,8%(4). En este estudio tampoco hubo ningún caso con viremia positiva.

En el año 2006 se publican otros 2 estudios. El realizado por Barton et al. incluye 34 pacientes con TOS con in-suficiencia renal de origen no aclarado, de los cuales 8 son trasplante hepáticos y en ninguno de este grupo se detectó ningún caso con viruria o viremia(5). En el estu-dio de Puliyanda et al. se incluyeron 37 pacientes con Tx hepático aislado y 5 con trasplante combinado hepático y renal(6). Se analizó únicamente la viremia, en muestras recogidas entre el 3º y 18 mes postrasplante, siendo la prevalencia del 4,6%. Al estudiar los posibles factores predisponentes, se observó que los pacientes virémicos estaban con más frecuencia con MMF, que los no virémi-cos. No hubo sin embargo diferencias en el porcentaje de pacientes con ciclosporina o tacrolimus.

Salama et al. en el año 2008, publica su serie de 41 pa-cientes con Tx hepático que fueron estudiados a una me-dia de 6,5 años postrasplante(7). La prevalencia de viruria es la más alta publicada hasta el momento, alcanzando el 24,3% , sin que se detectara ningún caso de viremia. Los autores sugieren que esta elevada prevalencia pueda ser debida a la mayor sensibilidad de la técnica de PCR cualitativa utilizada. No se observó ninguna relación de la viruria con el tipo de inmunosupresión ni con el tiempo desde el trasplante.

- Estudios longitudinales

En el año 2005 se publica el primer estudio longitudinal realizado por Razonable et al.(8). En este estudio se ana-lizó la viremia en 263 pacientes con TOS de los cuales 121 fueron hepáticos, encontrando una prevalencia del 4,1%. Las muestras se tomaron en los primeros 10 días después del trasplante y posteriormente de forma perió-dica hasta el primer año. Un dato, corroborado después por otros estudios, fue que la viremia fue más frecuente en los primeros meses postrasplante. En uno de los casos la viremia se detectó después de un episodio de rechazo, sugiriendo el posible papel de una mayor inmunosupre-sión en la reactivación del virus BK. La viremia se aso-

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ció con enfermedad por CMV en el 32% de los pacientes y fue más frecuente en los pacientes con profilaxis con ganciclovir oral (17,9%) que en aquellos con valganciclo-vir (8,9%).

En 2008 , Doucette et al. publica sus resultados en una serie de 25 pacientes con Tx hepático, con una preva-lencia de viruria del 12%(9). Las muestras se tomaron al mes, 3, 6 y 9 meses postrasplante. Ningún paciente pre-sentó viremia. La mayoría de los casos se detectaron en los primeros 3 meses postrasplante, coincidiendo con los resultados de Razonable.

Un año más tarde, Loeches et al. realizó un estudio pros-pectivo en 62 pacientes con Tx hepático en el que se realizaron determinaciones de viruria y viremia mediante PCR en la primera semana postrasplante, al mes y poste-riormente de forma trimestral hasta el mes 24(10). En este estudio se detectó una elevada prevalencia de viruria que alcanzó el 21%. La viremia fue positiva en el 18%, la ci-fra más elevada hasta ahora publicada. Hay que destacar que en 2 de los 11 casos de viremia, no se acompañó de viruria. Nuevamente se constata el hecho de una mayor prevalencia en los primeros meses postrasplante, ya que la mayor parte de los casos aparecieron en los 3 primeros. La viremia fue transitoria en la mayoría de los pacientes resolviéndose de forma espontánea, pero en 3 pacientes la viremia persistió durante al menos 3 meses. Del análisis de posibles factores predisponentes, se observó que la viremia fue más frecuente en los pacientes con episodios de rechazo (40% vs. 10,6%). No hubo diferencias en los datos demográficos, ni en el régimen inmunosupresor.

- Estudios comparativos de prevalencia con otros pacien-tes con TOS

En algunos de los estudios ya mencionados, los autores han incluido pacientes con trasplante de diferentes ór-ganos, lo que permite un análisis comparativo con el Tx hepático. Los resultados son variables, habiéndose ob-servado prevalencias similares en los distintos órganos, mientras que en otros estudios si se han obtenido diferen-cias significativas. Por ejemplo, en el estudio de Puliyan-da se incluyeron 173 pacientes con TOS aislado y com-binados, sin observarse diferencias estadísticas entre los mismos(6). Se detectó viremia en el 4,6% de los Tx renales (aislados y combinados), 2,8% de los Tx de corazón y 4,6 % de los hepáticos. La diferencia que se observó fue en la carga viral, que fue significativamente mayor en los pacientes con Tx renal aislado, comparada con los otros tipos de trasplante. Un aspecto importante fue que única-mente en estos pacientes con alta carga viral, fue donde se desarrollo una insuficiencia renal, demostrándose en 4 de ellos una nefropatía mediante biopsia.

Resultados similares se obtuvieron en el estudio de Dou-cette donde se comparó la prevalencia de viruria y viremia en 60 pacientes con TOS (25 hepático, 28 pulmón, 7 co-razón)(9). No se observaron diferencias significativas en la prevalencia de viruria en los 3 tipos de trasplante (12%, 17,8% y 14,3% respectivamente). No se detectó ningún episodio de viremia.

Por el contrario, en el estudio de Muñoz et al. la prevalen-cia de viruria fue significativamente mayor en los pacien-tes con trasplante renal (26,5 %) y de corazón (25,5%) que en el Tx hepático (7,8%)(3). Así mismo la viremia fue del 12,2%, 7% y 0% respectivamente.

En el estudio longitudinal de Razonable et al. se estudió la viremia en 263 pacientes con TOS de los cuales 92 fue-ron trasplantes renales, 45 de corazón, 121 hepáticos y 5 trasplantes combinados riñón-páncreas(8). La prevalencia de viremia fue mayor en el Tx renal (26,1%) comparada con el de corazón (6,7%), hepático (4,1%) y ningún caso en el trasplante combinado.

Impacto de la reactivación del virus BK en Tx hepático

A diferencia de lo que ocurre en el Tx renal y en el tras-plante de otros órganos, la reactivación del virus BK en los pacientes con Tx hepático parece tener muy poca re-levancia. En los estudios longitudinales se observa que la mayoría de los casos son transitorios y asintomáticos y se resuelven de forma espontánea.

Sobre el posible impacto en la función renal, práctica-mente en ningún estudio se ha observado ningún efec-to negativo sobre la misma, siendo la función renal igual en los pacientes con o sin infección por el virus BK. De hecho, no se ha publicado ningún caso de nefritis confir-mada histológicamente en pacientes con trasplante he-pático, aunque sí en otros órganos sólidos como corazón, pulmón y páncreas.

Únicamente en el estudio de Loeches, en los 3 pacientes en los que se observó una viremia persistente durante al menos 3 meses, se desarrolló insuficiencia renal, mien-tras que no hubo ningún caso en los pacientes en los que la viremia fue transitoria(10). Hay que resaltar, que en nin-guno de estos pacientes se realizó una biopsia renal, por lo que no puede asegurase que la alteración fuera por el virus BK. Un aspecto a favor de la posible relación causal, es que en estos 3 pacientes la carga viral fue más elevada que en aquellos con viremia transitoria, fenómeno que se ha observado en los pacientes con Tx renal y disfunción del injerto secundaria a este virus.

En resumen, la infección del virus BK en el Tx hepático tiene una prevalencia variable según el tipo de estudio

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realizado, pero que oscila entre el 0 y 24%, es más fre-cuente en los primeros meses postrasplante y no exis-ten unos claros factores predisponentes. Las viremias y virurias suelen ser transitorias y desaparecen de forma espontánea, por lo que su importancia clínica es muy poco relevante. Existe la duda si en casos prolongados con viremias elevadas, podrían contribuir al desarrollo de insuficiencia renal.

Por todo ello, no parece de utilidad su investigación ruti-naria en los pacientes con Tx hepático.

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Mesa 1. Virus BKVirus BK en trasplante cardiaco Dra. Elvira Barrios Garrido-Lestache, Dr. Juan F. Delgado

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Virus BK en el trasplante cardiaco

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Es un polyomavirus de la familia de los papovaviridae en-tre los que también se incluyen el Virus JC responsable de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, SV40, KI, WU y Merckel cell polyomavirus.

Se adquiere durante la infancia. No se conoce exactamen-te la vía de transmisión aunque si sabe que se trasmite de persona a persona y no entre especies, probablemente a través de fluidos respiratorios, urinarios y posiblemente haya una trasmisión feco-oral en la niñez. Se disemina hasta las riñones y tracto urinario donde permanecen de por vida, en el interior de las células endoteliales tubulares y células linfoides. Hasta el 80% de la población general contiene el virus de forma latente (1).

La reactivación viral ocurre entre el 0 y el 20% de los pa-cientes inmunocompetentes(2) y hasta en el 60% de los pacientes inmunosuprimidos, sobre todo cuando la inmu-nosupresión afecta a la inmunidad celular (3).

No suele causar enfermedad y la mayor parte de las per-sonas infectadas se mantienen asintomáticas o presentan síntomas leves como síndrome gripal o infección respi-ratoria y fiebre, con la excepción de las personas inmu-nodeficientes o inmunosuprimidas, como los pacientes con trasplante de algún órgano, donde la presentación suele ser más florida en forma de hematuria asintomáti-ca, nefritis túbulo – intersticial, estenosis ureteral o cistitis hemorrágica. En muy raras ocasiones puede cursar con vasculopatías, meningoencefalopatías, retinitis, neumoni-tis, hepatitis, colitis ulcerosa, lupus sistémico, síndrome de Guillain-Barré, neoplasias…(4)

Diagnóstico

Se dispone de datos indirectos como es la presencia de hematuria, datos de inflamación en el análisis de orina y la presencia de células decoy también en el análisis de orina. Son células caracterizadas por la presencia de nú-cleos de gran tamaño con inclusiones basófilas en el inte-rior, no son patognomónicas ya que se pueden observan en células tumorales, infecciones por otras familias de virus como el adenovirus o el citomegalovirus, y no per-mite distinguir entre los tipos de poliomavirus; además, la ausencia de estas células no excluye la reactivación o la enfermedad y es necesario complementar con otros datos como un análisis de orina con alto grado de infla-mación para aumentar la sospecha de enfermedad por virus BK, sin embargo es un técnica fácil y eficiente para el screening inicial (5).

Las técnicas directas más empleadas en el diagnóstico comprenden la determinación mediante PCR del virus en

orina (viruria), PCR del virus en sangre (viremia) y la biop-sia renal.

La detección de viruria es indicativo de replicación viral, reactivación del virus, pudiendo asociarse o no a expre-sión clínica. Mientras que la viremia en la mayor parte de los casos y en función de la cantidad, con niveles supe-riores a 104 copias / ml, se asocia a repercusión clínica, existiendo una alta correlación entre una viremia positiva y la afectación en la biopsia renal (5,6,7).

El diagnóstico definitivo de nefropatía por virus BK re-quiere de hallazgos histológicos compatibles y una in-munohistoquímica positiva para antisimian virus – 40 en la biopsia renal. Mientras que la inmunohistoquímica es patognomónina con casi un 100% de especificidad, los hallazgos histológicos no son patognomónicos de este virus y serían: inclusiones basófilas intranucleares, aniso-nucleosis, infiltrado intersticial mononuclear y polimorfo-nuclear, daño tubular con la presencia de muerte celular por apoptosis, descamación y denudación endotelial, penetración linfocítica en la membrana basal, también se han documentado casos de afectación vascular, arteritis. Una biopsia negativa no excluye el diagnóstico, sería ne-cesario repetir la biopsia siendo recomendable obtener una muestra de la médula renal, ya que en la mayor parte de los casos el virus está presente en esa localización (8).

Otras técnicas disponibles son el cultivo viral, la serolo-gía, la microscopía electrónica y la detección de antíge-nos virales.

El cultivo viral no es rentable por el lento crecimiento de semanas o meses y por la complejidad en la preparación de la muestra requiriendo líneas celulares que no están ampliamente disponibles.

La serología positiva no ayuda en el diagnóstico ya que la mayor parte de la población tiene una serología positiva, lo que ayuda en el diagnóstico es el aumento de la titu-lación o seroconversión. La formación de anticuerpos no protege, como mucho puede evitar el paso de la viruría a la viremia significativa.

En la microscopía electrónica la presencia de agregados del virus denominados Haufen tienen un sensibilidad y especificidad de casi el 100% para el diagnóstico de ne-fritis por virus BK y aunque todavía son necesarios más estudios permitirá distinguir la disfunción renal por virus BK frente a otras causas como la toxicidad por fármacos o en el caso del trasplante renal permitiría diferenciarlo del rechazo celular agudo.

Así el protocolo más ampliamente empleado en el diag-nóstico de enfermedad por virus BK es primero realiza-

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ción de un análisis de orina, con datos inflamatorios, he-maturia y /o células decoy, a continuación realización de PCR en orina y si es positiva con más de 107 copias / ml se realizará PCR en sangre y es positiva con más de 104 copias /ml se realizará biopsia renal con histología e in-munohistoquímica. Cuando la PCR es positiva pero no es niveles tan altos, el manejo dependerá de la función renal.

Lo más importante es el diagnóstico diferencial con otras causas de fracaso renal, ya que el descenso de la inmuno-supresión sin que esté confirmado el diagnóstico podría tener consecuencias negativas para el injerto y paciente.

En Pacientes con Trasplante de Órganos Sólidos

Se ha documentado viruria en el 27% de los pacientes con trasplante renal, 25,5% en el trasplante cardiaco y 8% en el trasplante hepático(9). Sin embargo, la presencia de viremia es menor: 12,2,% % en trasplantados renales, 7% en el trasplante cardiaco y 0% en el trasplante hepá-tico (9), aunque otros trabajos observacionales hablan de un porcentaje aún menor en el trasplante cardiaco.

La prevalencia de nefropatía por el virus BK es de un 5% en los pacientes trasplantados renales y es extremáda-mente raro en los pacientes con trasplante de órgano só-lido no renal, (en total se han documentado 6 casos, 4 cardiacos, 1 pulmonar y 1 páncreas), donde es probable se requiere de otra causa concomitante de daño renal que potencie el efecto perjudicial del virus BK, como el efecto nefrotóxico de los fármacos, la depleción de volumen, la hipertensión arterial, la inflamación (10).

El riesgo de nefropatía por el virus BK en pacientes con trasplante cardiaco es menor, pero cuando ocurre, el im-pacto sobre el deterioro de la función renal es mayor que en otros pacientes (9).

Entre los factores de riesgo independientes para el desa-rrollo de nefropatía son el trasplante renal, la presencia de replicación viral, el antecedente de enfermedad por CMV y el grado de inmunosupresión. Algunos trabajos hablan de mayor riesgo cuando se emplean determinados inmu-nosupresores como el micofenolato mofetil o el tacróli-mus, sin embargo en otros estudios no se ha encontrado una relación estadísticamente significativa (9,11).

El tiempo medio entre el trasplante y el diagnóstico de enfermedad por virus BK es de 4 a 12 meses, si bien en algunos el diagnóstico es inmediato tras el trasplante y en el trasplante cardiaco suele ser más tardío (hasta 9 meses después).

Tratamiento

Se han ensayado varios agentes terapéúticos (leflunomi-da, cidofovir, inmunoglobulinas intravenosas, ciprofloxa-cino) pero actualmente el tratamiento de elección en las infecciones sintomáticas por este virus es el tratamien-to sintomático y la reducción del tratamiento inmunosu-presor y como tratamiento de segunda línea, el que más estudios tiene en el momento actual es la leflunomida, un antiviral con propiedades inmunosupresoras y que ha demostrado reducir la replicación viral y estabilizar la función renal sin incrementos significativos en el riesgo de rechazo del injerto en pacientes trasplantados renales (12,13). En ausencia de tratamiento la progresión a fallo irre-vesible de la función renal es de hasta un 45% (14).

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PRESENTACIÓN

Virus BK





Mesa 1. Virus BKVirus BK y trasplante pulmonarDra. Piedad Ussetti Gil

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Virus BK

Virus BK y trasplante pulmonar

Introducción

Existen pocos estudios que analicen el impacto del virus BK en la función renal del receptor de trasplante pulmo-nar. Las cuatro series publicadas que incluyen un total de 191 pacientes (Tabla I) con un seguimiento que oscila entre 9 meses y 4.5 años, han observado relación entre la función renal, medida como creatinina o como filtrado glomerular, y la presencia de virus BK en orina (Figura 1)(1-

4) . En ningún paciente se observó la presencia del virus en sangre. La supervivencia de los pacientes con virus BK en orina fue significativamente menor que la de los pacientes que no presentaban el virus (Figura 2).

Además de las tres series de pacientes, existen tres ca-sos clínicos publicados que relacionan al virus con pato-logía renal, dos casos en adultos documentados median-te biopsia renal(5-6).

El papel del virus BK en la insuficiencia renal de los recep-tores de trasplante pulmonar está por definir.

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Tabla I Disfunción renal y virus BK: en el Trasplante pulmonar

Figura 1. Polyoma virus y aclaramiento de creatinina

Figura 2 Virus BK y supervivencia

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PRESENTACIÓN

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Diapositiva 2 Diapositiva 1

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