JULIO 2014 ATENEO NEUROMUSCULARES
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JULIO 2014
ATENEO NEUROMUSCULARES
A. Perna, H. Hackembruch, M. Legnani
Sexo masculino, 35 años, procedente de Montevideo, diestro.
Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.
Dos años de evolución de fatiga de MMII y trastorno de la marcha, con progresión lenta. En la evolución agrega disminución de masas musculares en MMII.
Al examen físico:
Sin alteraciones en lo extraneurológico:
-No dismorfias faciales, no alteraciones raquídeas.
-Examen cardiovascular y pleuropulmonar normales.
Caso clínico 1
En lo neurológico:
Pares craneales normales.
No cefaloparesia. Tronco s/p. No escápula alada.
MMSS: No amiotrofias. Tono normal. Fuerzas conservadas. Reflejos normales. Sensibilidad conservada.
MMII: Amiotrofias globales, bilaterales, con predominio proximal e izquierdo. Tono normal. Paresia leve grado 4 en grupos musculares de articulación de cadera y rodilla, con fuerzas conservadas distales. Relejo idiomuscular abolido bilateral. ROT normales. Sensibilidad conservada.
Estática y marcha: Marcha parética.
Caso clínico 1
Sexo masculino, 30 años, ingeniero, procedente de Montevideo, diestro.
Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.
A los 15 años de edad nota dificultad para practicar deportes que antes realizaba sin dificultad (fútbol, basketball, natación), con lenta progresión en el correr de los años. En la evolución nota disminución de masas musculares a nivel de ambas pantorrillas, que luego avanza proximal.
Al examen físico:
- Sin alteraciones en lo extraneurológico.
Caso clínico 2
Amiotrofia del supraespinoso e hipertrofia del deltoides.
Apariencia excavada del biceps braquial.
Amiotrofia global. Rodillas en hiperextensión.
EVALUACIÓN CLÍNICA
1. Síntomas positivos y negativos.
2. Evolución temporal: inicio, duración, progresión.
3. Historia familiar.
4. Factores desencadenantes o precipitantes.
5. Síntomas o signos sistémicos asociados.
6. Distribución de la afectación muscular.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
+ -
Mialgias (episódicas o constantes)
Fatigabilidad
Calambres musculares Disminución de fuerzas o debilidad muscular (sobre todo proximal pero también distal, con o sin afectación craneal)
Dificultad en la relajación muscular (miotonía), s/t en manos y párpados
Intolerancia al ejercicio
Contractura muscular Atrofia muscular
Hipertrofia muscular
Orinas hipercoloreadas (mioglobinuria)
1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
MIALGIAS MIOTONÍA MIOGLOBINURIA
M. Mitocondriales Distrofia miotónica Ejercicio intenso prolongado
M. Inflamatorias Miotonía congénita Infecciones V/B
M. Infecciosas Paramiotonía Drogas/Tóxicos: OH
M. Inducidas por fármacos: estatinas
M. Miotónica proximal Sd. neuroléptico maligno
M. Hipotiroidea Parálisis periódica hiperK+
Trauma
M. Hipotiroidea Disturbios metabólicos severos. Fiebre prolongada
M. Metabólicas
Algunas DGM
M. Inflamatorias (raro)
2. EVOLUCIÓN TEMPORAL
• Inicio?
Nacimiento, 1er década, 2da década, 3er década o >
• Síntomas constantes o periódicos?
• Progresión?
Aguda/Subaguda, Crónica, Lenta
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍA BASADO EN LA EDAD DE INICIO
Miopatías presentes al nacimiento
Distrofia miotónica congénita
Miopatía centronuclear (miotubular)
Enfermedad core central
Miopatía Nemaline
Distrofia muscular congénita
Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)
Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)
Miopatías de inicio en la infancia
Distrofias musculares – Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Facioescapulohumeral, De cinturas, Congénita
Miopatías inflamatorias – dermatomiositis, polimiositis (muy rara)
Miopatías congénitas – Nemaline, Centronuclear, Central Core
Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)
Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)
Miopatías mitocondriales
Enfermedades endócrino-metabólicas – hipoK+, hipoCa++, hiperCa++
DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍ A BASADO EN LA EDAD DE INICIO
Miopatías de inicio en la edad adulta
Distrofias musculares– De cinturas, Facioescapulohumeral, Becker, Emery-Dreifuss
Miopatías inflamatorias - polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión, viral (HIV)
Miopatías metabólicas – déficit maltasa ácida, lipidos, debrancher, déficit fosforilasa b quinasa
Miopatías mitocondriales
Miopatías endócrinas – tiroides, paratiroides, suprarrenales, adenohipófisis
Miopatías tóxicas – alcohol, corticosteroides, colchicina, cloroquina
Distrofia miotónica
Miopatías distales
Miopatía Nemaline
Miopatía centronuclear
3 HISTORIA FAMILIAR DE PATOLOGÍA MUSCULAR
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
Ligadas al X AD AR Transmisión materna
Duchenne FSH DGM tipo 2 Miopatías Mitocondriales
Becker DGM tipo 1 Miopatías metabólicas
Emery Dreifuss DOF Miotonía Becker
Distrofia miotónica
Parálisis periódica
Paramiotonía congénita
4. FACTORES PRECIPITANTES DE LOS EPISODIOS DE DEBILIDAD MUSCULAR O MIOTONÍA
• Ejercicio
• Fiebre
• Comidas ricas en carbohidratos + reposo
• Frío
• Drogas/Tóxicos
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
INFLAMATORIAS NECROTIZANTES/VACUOLARES
RABDOMIÓLISIS Y MIOGLOBINURIA
DÉFICIT DE MIOSINA
Cimetidina Hipolipemiantes Hipolipemiantes Esteroides
D- penicilamina Alcohol Alcohol Atracurio
Procainamida Colchicina Heroína
L-dopa Labetalol Anfetaminas
Ciclosporina/ Tacrolimus
Cocaína
Ácido isoretinoico Tolueno
Vincristina
DROGAS ASOCIADAS A MIOPATÍAS TÓXICAS
5. SÍNTOMAS Y SIGNOS SISTÉMICOS ASOCIADOS
• Patología cardíaca, arritmias
• Insuficiencia respiratoria
• Hepatomegalia
• Cataratas, calvicie frontal, RM
• Dismorfias faciales
• Rush cutáneo
• Amiloidosis, sarcoidosis, endocrinopatías, colagenopatías, enfermedad infecciosa
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
6. DISTRIBUCIÓN DE LA AFECTACIÓN MUSCULAR
• Ocular
• Facial
• Bulbar
• Cuello
• Tronco
• Cintura escapular
• Antebrazo/mano
• Cintura pélvica
• Pierna/pie
• Músculos respiratorios
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
10 PATRONES DE AFECTACIÓN:
Proximal, con afectación de cinturas
Distal
Escápuloperoneal
Distal en MMSS y proximal en MMII
Ptosis palpebral con o sin oftalmoplejia
Extensores (c/ o s/ flexores) de cuello
Bulbar
Dolor, debilidad muscular y mioglobinuria episódica
Debilidad muscular episódica sin relación con el ejercicio
Miotonía y dificultad para la relajación muscular
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 1: AFECTACIÓN DE CINTURAS ESCAPULAR Y PÉLVICA
• Afectación generalmente simétrica
• Musculatura distal a menudo afectada pero en menor extensión
• Aparece en la mayoría de las miopatías tanto hereditarias como adquiridas, siendo el menos específico a la hora de conducirnos a un diagnóstico en particular
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 2: AFECTACIÓN DISTAL
• Involucra musculatura distal de MMSS y MMII (compartimiento anterior o posterior), con o sin afectación proximal.
• Generalmente el compromiso es simétrico.
• Siempre considerar diferencial con las neuropatías!
• Incluye:
Miopatías distales: A) De inicio adulto temprano: Nonaka, Miyoshi, Laing; B) De inicio adulto tardío: Welander, Markesbery.
Miopatía miofibrilar
Distrofia miotónica
Miopatía inflamatoria por cuerpos de inclusión
Algunas miopatías metabólicas y otras congénitas
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 3: AFECTACIÓN ESCÁPULOPERONEAL
• Compromiso proximal de MMSS con escápula alada y distal de MMII con afectación del compartimiento anterior de la pierna
• Puede ser asimétrica
• Si asocia compromiso facial, altamente sugestivo de distrofia FSH
• Otras miopatías asociadas: Distrofia escápulo-peroneal, Emery Dreifuss, LGMD 1B, 2A y 2 C-F, miopatías congénitas y algunas metabólicas
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 4: AFECTACIÓN DISTAL EN MMSS Y PROXIMAL EN MMII
• Distal en MMSS: Flexores de manos y dedos de la mano
• Proximal en MMII: Extensores de pierna
• Compromiso de otros músculos es variable. Músculos faciales generalmente respetados
• Compromiso frecuentemente asimétrico, raro en miopatías
• Casi patognomónico de miositis por cuerpos de inclusión
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 5: PTOSIS PALPEBRAL CON O SIN OFTALMOPLEJIA
• Compromiso facial y afectación de extremidades es variable.
• Ptosis sin oftalmoplejia: Distrofia miotónica (paresia facial), Miopatía miofibrilar, Miopatías congénitas.
• Ptosis con oftalmoplejia: Distrofia óculo-faríngea (disfagia), Miopatía óculofaringodistal, Miopatías mitocondriales, Enf. Unión neuromuscular.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 6: AFECTACIÓN PREDOMINANTE DE EXTENSORES DE CUELLO
• “Sd. de cabeza caída”
• Compromiso de flexores de cuello y de extremidades variable, según la patología
• Ejemplos: Miopatía de extensores de cuello aislada, Polimiositis, Dermatomiositis, Miositis por cuerpos de inclusión, Déficit carnitina, Distrofia FSH, Distrofia miotónica, Miopatía congénita, Hiperparatiroidismo. También: MG, ELA
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 7: DEBILIDAD MUSCULAR BULBAR
• Si bien varias miopatías pueden presentarla, la DOF es la que presenta compromiso bulbar como una de las primeras manifestaciones
• También pueden iniciar por lo bulbar algunas LGMD (1A) y las miopatías inflamatorias, aunque es raro
• Recordar MG, ELA!
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 8: DOLOR, DEBILIDAD MUSCULAR Y MIOGLOBINURIA EPISÓDICA
• Mioglobinuria/rabdomiólisis
• En relación con el ejercicio: Glucogenosis musculares, Trastornos en metabolismo lipídico
• Sin relación con el ejercicio: Hipertermia maligna, Drogas/Tóxicos, Trauma, Dermato y Polimiositis (raro), Infecciones V/B, Estatus epiléptico.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 9: DEBILIDAD MUSCULAR EPISÓDICA SIN RELACIÓN CON EL EJERCICIO
• Parálisis periódica:
Causas hereditarias (AD): Canalopatías Na+ (hiperK+), Canalopatías Ca++ (hipoK+)
Causas secundarias: tirotoxicosis
• Otras: Enfermedades unión neuromuscular
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
PATRÓN 10: MIOTONÍA Y DIFICULTAD EN LA RELAJACIÓN MUSCULAR
• Incluye a todas las miopatías con miotonía y paramiotonía
• 3 tipos: A) Que mejoran con el ejercicio: Canalopatías Na++ y Cl-, B) Que empeoran con el ejercicio: Paramiotonía congénita (Canalopatía Na+), C) Con déficit fijo: Distrofia miotónica (DM 1), Miopatía miotónica proximal (DM 2)
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
EN SUMA:
CASO 1: PATRÓN 1, con afectación de cinturas
CASO 2: PATRÓN 2, con afectación inicial distal
SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica
CK total en sangre:
Es el estudio paraclínico más útil para evaluar pacientes con sospecha de miopatía
Está elevada en la mayoría de los pacientes con patología muscular, pero puede ser normal en las miopatías lentamente progresivas
El grado de elevación puede ser de ayuda al momento de distinguir las diferentes miopatías, por ej. están muy elevadas en algunas LGMD 1 C, 2 A, 2 B (disferlinopatías)
También aumenta en otras patologías
No son útiles otras enzimas musculares: TGO, TGP, LDH, CK-MM, CK-MB
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
CK total en sangre
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
MIOPATÍAS NEUROPATÍAS ENF. MOTONEURONALES
OTROS (transitorios y < 5 veces lo N)
D. Musculares CMT ELA Enf. Virales
M. Congénitas Sd. GB Atrofia muscular espinal
Medicamentos
M. Metabólicas Sd. post polio Cirugía
Canalopatías Trauma: I/M, S/C, EMG
M. Inflamatorias Ejercicio extremo
Drogas/Tóxicos Sexo, Raza
HipoT4, HipoparaT4
HiperCKemia idiopática
CK total en sangre
CASO 1: 13.ooo
CASO 2: 37.000
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
ELECTROFISIOLOGÍA
Estudio de neuroconducción y electromiograma, ambos!!
Confirma que el músculo es el sitio de lesión y que la afectación muscular no se debe ni a una neuropatía, enfermedad motoneuronal ni de la unión neuromuscular.
NC típicamente normal.
EMG puede ser normal, por lo que debe interpretarse en el contexto clínico del paciente.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
ELECTROFISIOLOGÍA
- CASO 2:
El EMG mostró un patrón miopático a nivel de ambos músculos tibiales anteriores, así como en el vasto lateral izquierdo y en el extensor corto de los dedos homolateral.
El estudio de la neuroconducción motora y sensitiva fue normal.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
BIOPSIA MUSCULAR
- CASO 2:
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
HE: Gran variabilidad en tamaño de las fibras. Necrosis. Regeneración. Infiltrado linfocitos y macrófagos.
IH: Ausencia de disferlina en la mayoría de las fibras.
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES
CASO 1:
Genotipo compatible con distrofia muscular LGMD 2B, enfermedad de herencia autosómica recesiva.
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES
CASO 2:
Western blot:
Ausencia de disferlina
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES
CASO 2:Análisis genético:
Cromosoma 2: Exon 12/ Intron 12:c.1180_1180+7delAGTGCGTG (r.1054_1284del; p.Glu353_Leu429del) heterozygous and Exon 50:c.5601C>A(p.Phe1867Leu) heterozygous
SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica
DISFERLINOPATÍAS
DISFERLINOPATÍAS Las disferlinopatías primarias son un grupo heterogéneo y poco frecuente de
distrofias musculares de herencia autosómica recesiva, causadas por mutaciones en el exon 55 del cromosoma 2, que codifica la proteína DISFERLINA.
Esta proteína de 237 kDa
está localizada a nivel del
sarcolema y del citoplasma
del miocito.
Está separado del complejo
distrofina-glicoproteína.
Su rol esencial parece ser
el de reparación
de la membrana
de la fibra muscular.
DISFERLINOPATÍAS Diferentes presentaciones:
Miopatía de Miyoshi
80%
Miopatía distal con inicio tibial anterior
Distrofia muscular de cinturas 2B 8%
Otras: Formas mixtas proximales-distales, HiperCKemia aislada (6%), Presentación con movimientos coreicos.
Existe heterogeneidad fenotípica significativa entre estos pacientes, a pesar de que compartan la misma mutación en el gen DYSF; pudiéndose observar MM, LGMD2B o DMAT en miembros de una misma familia. Existe por tanto, variabilidad inter e intrafamiliar.
DISFERLINOPATÍAS
La CK-T está generalmente muy elevada
El diagnóstico se realiza ante la ausencia o disminución de disferlina en las células musculares, lo cual se puede poner en evidencia por técnicas de inmunohistoquímica o inmunoblotting.
Cuando la disferlina está ausente (0%) o reducida (en más del 20%) mediante la técnica de Western Blot (en células musculares o monocitos), se puede concluir que alteraciones en el gen DYSF son probables responsables del cuadro clínico.
El análisis genético molecular posterior del gen de la disferlina, confirmará el diagnóstico.
DISFERLINOPATÍAS
CARACTERÍSTICAS COMUNES:
Inicio en adolescencia
o adultez temprana.
Signo del “diamante en el cuádriceps”.
Posible error diagnóstico con
miopatías inflamatorias.
Generalmente no presentan
afectación cardíaca.
Se asocia a personas deportistas.
Progresión variables: media de 15 años
para uso de bastones y de 22 años para silla de ruedas.
DISFERLINOPATÍAS LGMD 2B
Inicialmente debilidad muscular (dificultad para caminar, correr, subir escaleras) y atrofia en músculos de cintura pélvica: glúteos, tensor de la fascia lata y muslos: aductores, isquiotibiales.
La cintura escapular se afecta mas tardíamente.
Deltoides a menudo conservados,
incluso con hipertrofia.
Es frecuente la asimetría del cuadro clínico.
Los músculos de la cintura escapular:
supra e infraespinosos y de los brazos: biceps braquial;
están menos frecuente y más levemente afectados.
Se ha descrito compromiso cardíaco con cardiomiopatía dilatada.
DISFERLINOPATÍAS
MM
Presintomático: Atrofia moderada de gemelos.
Dificultad para pararse en puntas de pie
y no sobre talones.
Debilidad muscular y amiotrofia en
compartimiento posterior de pierna: sóleo y
gemelos. Steppage. Subluxaciones de tobillo.
Afectación generalmente simétrica.
Sector proximal de MMII y brazos
se involucran más tardíamente. “Calf-heads”.
DISFERLINOPATÍAS
DMAT
Miopatía distal anterior que inicia con caída del antepie y marcha en steppage.
Debilidad muscular en:
MMII: Componente anterior: Tobillo > Rodilla
Distal > Proximal
MMSS: Proximal
TRATAMIENTO
Aún no existe tratamiento curativo.
Es controversial la práctica de deportes.
Corticoides se han demostrado ineficaces.
Ig i/v y rituximab han tenido eficacia en casos aislados.
Ensayos en animales con terapias génicas: inhibidor de mutaciones sin sentido de la disferlina, con resultados prometedores.
The Jain Foundation: estudio prospectivo multicéntrico.
DISFERLINOPATÍAS
Amato A. Neuromuscular disorders. The McGraw-Hill Companies, Inc, (2008).
Jackson C. Approach to patients with myopathy: a pattern recognition approach. University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX. American The American Academy of Neurology, (2014).
Neuromuscular Disease Center, Washington University, St. Louis, MO, USA. En http://neuromuscular.wustl.edu/
Vernengo L, Carrasco L, Angelini C, Rodriguez MM, Dysferlinopathies. J Genet Syndr Gene (2013).
Vernengo L et al., Novel ancestral Dysferlin splicing mutation which migrated from the Iberian peninsula to South America, Neuromuscul Disord (2011).
BIBLIOGRAFÍA