Introducción

La presión arterial (PA) es el resultado de la rela-ción entre la actividad de la bomba cardíaca, lacapacidad del sistema vascular y el volumen desangre. Por ello, su regulación consiste en elmantenimiento de un equilibrio entre estasvariables. La PA se describe como el productodel gasto cardíaco por las resistencias periféricastotales. El gasto cardíaco depende del volumenextracelular, que a su vez depende del conteni-do total de sodio del organismo. Las resistenciasperiféricas determinan la distribución relativadel volumen circulante entre los territorios arte-rial, capilar y venoso.La regulación de la PA es el resultado de unaserie de mecanismos complejos destinados almantenimiento de la homeostasis líquida delorganismo y a la provisión de flujo sanguíneo alos órganos y tejidos. El sistema nervioso autó-nomo es el responsable principal de los ajustes acorto plazo, pero cuando los cambios de PA sonmantenidos y/o tienen lugar de forma más lentapierde progresivamente su capacidad de controlen favor de la capacidad del riñón para regularel volumen de líquido extracelular. Como conse-cuencia del importante papel del riñón en laregulación a largo plazo de la PA, tradicional-mente se ha relacionado la patogénesis de lahipertensión arterial (HTA) esencial con una alte-ración de la capacidad renal para regular elvolumen de líquido extracelular. A pesar de queexiste un acuerdo general de que una alteraciónfuncional renal podría ser el origen de la HTA,ésta no parece ser una causa universal; además,suponiendo que hubiese un único origen de laHTA, todavía no se han descrito las alteracionesmoleculares específicas que conducirían a ésta.

En los últimos años ha tomado más peso el con-cepto de que las alteraciones de los sistemasvasoactivos de regulación serían los responsa-bles de las alteraciones funcionales renales yvasculares que inicialmente parecen estar en elorigen de la HTA.

Hipertensión arterial esencial

La HTA esencial, primaria o idiopática es unestado caracterizado por una PA anormalmenteelevada no asociada a enfermedades que cursansecundariamente con hipertensión o a un tras-torno monogénico hipertensivo. La HTA afecta amás del 95 % de los pacientes hipertensos. Apesar de los numerosos estudios de investiga-ción realizados todavía no es posible definir concerteza el origen de ésta y por ello actualmen-te se considera que es el resultado de un proce-so en el que intervienen dos tipos de factores:aquellos que inician la mala regulación de la PAo factores inductores y los que determinan laelevación de la PA o factores efectores. Se handescrito múltiples factores inductores y efecto-res, por lo que las interacciones posibles entrelos mismos son también múltiples. De manerageneral se considera que la HTA es el resultadode una interacción compleja entre factoresgenéticos y medioambientales. Ello determinacambios en factores y sistemas efectores queconducen a las alteraciones de las dos variablesfisiológicas de las que depende la PA: el gastocardíaco y la resistencia periférica total. Lasmodificaciones de estas variables llevan a laelevación de la PA, y finalmente, a través decambios funcionales y estructurales, al estable-cimiento de la HTA. La complejidad de los cam-bios que conducen a la elevación de la PAdeterminan la heterogeneidad patogénica yfenotípica de la HTA, y por tanto su carácter clí-nico de síndrome. Es, por tanto, difícil y arries-gado proponer no sólo el origen único de laHTA, sino un mecanismo único para su desarro-llo, y más bien se debería contemplar la existen-cia de una variedad de factores que participanen el desarrollo y mantenimiento de la HTA.

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Correspondencia:V. Lahera.Departamento de Fisiología.Facultad de Medicina. Universidad Complutense.28040 Madrid.Correo electrónico: vlahera@med.ucm.es

CONTROVERSIAS EN HIPERTENSIÓN

La alteración renal no es el principal mecanismo patogénico en el desarrollo

de la hipertensión arterialV. Lahera y V. Cachofeiro Ramos

Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España

Factores inductores de la hipertensión

Los factores ambientales que tienen la capaci-dad de ser hipertensivos pueden ser propios delindividuo o dependientes del medio. Entre losprimeros cabe destacar la raza, el envejeci-miento, el sexo masculino, la menopausia, laresistencia a la insulina, la obesidad y la disli-pidemia. Entre los factores hipertensivos quedependen del medio los hay relacionados conel estilo de vida del sujeto (elevada ingesta desal o alcohol, baja ingesta de potasio y/o cal-cio), factores psicosociales (estrés), relaciona-dos con la actividad física (sedentarismo), rela-cionados con un área geográfica (la HTA esmás prevalente en ciertas zonas del mundo eincluso dentro de un mismo país) y el nivelsocial, económico y cultural (que se relacionainversamente con la prevalencia y la morbi-mortalidad de la HTA). Es importante señalarque el impacto de los factores ambientalessobre la PA está condicionado por la cargagenética individual. La mayoría de las enferme-dades tienen un componente genético determi-nante, aunque complejo debido a que habi-tualmente existe más de un gen implicado ensu desarrollo o a que un mismo gen se expresade manera variable. Recientemente se hanpodido identificar numerosos genes cuyos poli-morfismos se asocian significativamente con laHTA; es decir, la prevalencia de HTA es signifi-cativamente mayor entre los portadores de esospolimorfismos que entre los no portadores. Éstosson los llamados genes candidatos, es decir,aquellos genes relacionados con la patogeniade la HTA. El valor patogénico de las asocia-ciones entre polimorfismos de genes candidatosy la HTA es limitado, ya que es muy probableque aún no se hayan caracterizado la mayoríade estos genes para el desarrollo de la HTA olos verdaderamente importantes. Además, lasinteracciones de los genes entre sí y/o con losfactores ambientales pueden estar condicio-nando la asociación de un gen concreto con laHTA. Por ejemplo, la ingesta alta en sal sóloeleva significativamente la PA en ciertos indivi-duos debido a que la capacidad hipertensiva deeste factor ambiental está modulada por la sen-sibilidad a la sal de cada sujeto, lo que a su vezestá ligado al control de la excreción renal desodio. Además, los factores del propio indivi-duo y/o del medioambiente influyen a su vezsobre los genes candidatos, condicionando sumayor o menor repercusión sobre la PA. Porello, dadas las inmensas y complejas posibili-dades combinatorias entre genes y medioam-biente, los intentos para elaborar modelossobre las interrelaciones entre variacionesgenéticas y factores ligados al ambiente estodavía especulativo.

¿Es una alteración renal el origen de la hipertensión arterial?

Tradicionalmente se ha descrito una cierta cro-nología en las alteraciones funcionales respon-sables de la HTA; inicialmente parece ser quepredominaría un incremento del gasto cardíacodebido a un aumento del volumen circulatorio,mientras que la resistencia periférica elevadasería la causa del mantenimiento de la HTA. Como es bien sabido, el riñón desempeña unpapel importante en la regulación de la PA a través del control del volumen extracelularmediante la excreción de sodio y volumen. Elaumento del volumen circulatorio, como faseinicial del desarrollo de HTA, parece ser debidoa una alteración de la capacidad del riñón pararegular la excreción de sodio y el volumen dellíquido extracelular. En este sentido, desde haceaños se han propuesto ciertas alteraciones rena-les estructurales y funcionales que conducen a laretención de sodio y al aumento del volumencirculatorio, que podrían participan de unamanera importante en el desarrollo de la HTA(ver artículo E. Poch en este mismo número).Como consecuencia del aumento de volumencirculatorio se produciría un aumento del gastocardíaco y una elevación de la PA media. Sinembargo, hay que considerar que, dado el pa-pel regulador del riñón sobre la PA a través de la regulación del volumen circulatorio, la eleva-ción de la PA, mediante el denominado meca-nismo de presión-natriuresis/diuresis, produciríaun aumento de la presión de perfusión renal y dela excreción de sodio y volumen, lo cual dismi-nuiría el volumen circulatorio, el gasto cardíacoy la PA, regresando a las condiciones iniciales. El mecanismo de presión-natriuresis/diuresis esel principal proceso renal que regula la homeos-tasis del volumen extracelular, y de manera aso-ciada la PA. Si este mecanismo de regulaciónfuncionase correctamente de la manera descritano existiría la elevación mantenida de la PA,sino períodos de PA elevada cuya duracióndependería de la duración de la reabsorción desodio y volumen exagerado. Sin embargo, sidicha alteración fuese permanente existiría unanecesidad de elevar la PA continuamente paralograr una homeostasis hidrosalina y del volu-men circulatorio. Éste podría ser el problema enlos hipertensos, y precisamente se ha propuestoque estos individuos podrían tener una altera-ción del mecanismo de presión diuresis/natriu-resis. De hecho, en los pacientes con HTA seobserva una desviación hacia la derecha de lacurva de natriuresis de presión; las característi-cas de la curva son similares a las normales,pero para obtener el mismo nivel de excreciónde sodio y volumen se debe mantener elevadala presión de perfusión renal. La alteración del

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mecanismo de presión-natriuresis/diuresis pre-sente en la HTA parece ser consecuencia de unaumento de la resistencia vascular renal princi-palmente en la arteriola aferente, aunque tam-bién se considera la existencia de una vaso-constricción de la arteriola eferente exagerada.La vasoconstricción preglomerular produce unareducción del flujo sanguíneo, que activaría laliberación de renina por las células yuxtaglome-rulares y la generación intrarrenal de angioten-sina II, la cual produciría una vasoconstricciónpreferente sobre las arteriolas eferentes, quereduciría más el flujo sanguíneo y aumentaría lafracción de filtración. Como resultado de estoscambios la sangre de los capilares peritubularescontiene menos sodio y agua y tiene una pre-sión oncótica más elevada, lo que favorece lareabsorción tubular . El sodio y el agua reteni-dos en esta situación contribuyen al aumentodel volumen extracelular, lo que provoca elaumento de la PA. Una vez alcanzado estenuevo nivel de PA más elevado, el mecanismode presión-natriuresis/diuresis volvería a equili-brar la excreción de sodio, pero a expensas delmantenimiento de la PA permanentemente ele-vada. De estos párrafos se deduce fácilmente un con-cepto: es necesaria una alteración vascular pre-glomerular y posiblemente posglomerular paraque se produzca una alteración del mecanismode presión diuresis /natriuresis. Por tanto, no setrata de negar la implicación funcional del riñónen el desarrollo de la hipertensión, sino de ante-poner una alteración funcional y/o estructuralvascular a nivel renal al desarrollo de la altera-ción del mecanismo de presión diuresis natriu-resis. La HTA no aparece de un día para otro,por el contrario es un largo proceso con uncomponente adaptativo, probablemente conse-cuencia de numerosos desequilibrios y reequili-brios en la homeostasis cardiovascular e hi-droelectrolítica. Con la información disponibleac-tualmente sobre la regulación cardiovasculo-rrenal es más fácil conceptualmente entenderque una paulatina alteración funcional y/o es-tructural de las arterias renales conduzca a alte-raciones lentas de la regulación del volumen yconsecuentemente a la instauración de PA máselevadas.

Alteraciones vasculares en el origen de la hipertensión arterial

Las interacciones entre los factores genéticos ylos ambientales afectan a aquellos agentes y sis-temas intermedios involucrados en la regula-ción de la PA, los cuales a su vez alteran losfactores finales de los que depende la regula-ción de la PA, el gasto cardíaco y la resistencia

periférica total. Por ello, la HTA puede conside-rarse como el resultado de un desequilibrio enla regulación de la PA.Entre los factores y sistemas intermedios regula-dores de la PA cabe destacar: el sistema nerviososimpático (SNS), el eje renina-angiotensina-al-dosterona, los factores endoteliales vasocons-trictores y vasodilatadores, especies reactivas deoxígeno, determinadas hormonas como insulinao leptina, etc., que participan en el control renaldel volumen del líquido extracelular, la contrac-tilidad miocárdica, el tono vasomotor y la estruc-tura de la pared arterial. Por tanto, en el desarro-llo de la HTA se pueden reconocer fenotiposintermedios como la hiperactividad simpática, ladisfunción endotelial, la retención renal de sal yagua, las alteraciones estructurales de la paredarterial y otros. En los últimos años se ha hechoespecial hincapié en la importancia de los facto-res vasoactivos derivados del endotelio y su in-teracción con la angiotensina II como una serie deprocesos principales responsables de modifica-ciones funcionales y estructurales de las arteriasque conducen al desarrollo de la HTA.

Disfunción endotelial, angiotensina II y remodelado vascular

La disfunción endotelial implica la alteración delas funciones del endotelio y la consiguientepérdida de la capacidad homeostática delmismo. Ésta es consecuencia, fundamentalmen-te, de cambios entre los factores con capacidadvasodilatadora y vasoconstrictora que participande manera decisiva en la regulación del tonovasomotor, y por consiguiente de las resistenciasperiféricas y de la PA. Actualmente se consideraque el óxido nítrico (NO) es el principal agentevasodilatador que antagoniza de manera fisioló-gica todas las actividades constrictoras, inclu-yendo los factores endoteliales, la angiotensina IIy el SNS. En concreto, una reducción en la disponibilidad de NO se considera el principalmecanismo que subyace a la disfunción endote-lial hipertensiva, lo que produce un aumento delas resistencias periféricas y el mantenimientode la HTA.Entre los principales mecanismos responsablesde la reducida disponibilidad de NO hay quedestacar de manera principal el llamado estrésoxidativo. Las células endoteliales, así comootros componentes de la pared vascular, produ-cen especies reactivas de oxígeno como losaniones superóxido (.O2–) a través del metabolis-mo oxidativo en las mitocondrias o de diversasactividades enzimáticas como las oxidasasdependientes de NADH/NADPH, la xantina oxi-dasa, las ciclooxigenasas 1 y 2, la citocromoP450 reductasa y la propia NO sintasa endote-lial. Los aniones .O2– son radicales libres con un

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electrón desapareado en su última órbita y tie-nen una gran capacidad para unirse al NO, quees otro radical libre, formando el peroxinitrito.Los peroxinitritos carecen de la actividad rela-jante del NO sobre el músculo liso y participanen procesos de daño celular (nitrosación de pro-teínas, peroxidación lipídica, alteraciones de losácidos nucleicos y de la expresión génica). La reducida disponibilidad de NO que caracte-riza a la HTA puede deberse también a una dis-minución de la producción de NO, que podríaser debida a una alteración en la enzima quecataliza su síntesis, una menor disponibilidadde su sustrato o incluso de alguno de los cofac-tores necesarios para su síntesis. La enzima quecataliza la síntesis endotelial de NO, la óxidonítrico sintasa endotelial (NOSe), presenta diver-sos polimorfismos genéticos. Entre ellos, el poli-morfismo Glu298Asp, que implica el cambiodel ácido glutámico en la posición 298 porácido aspártico, se ha asociado con elevadaincidencia de accidentes coronarios y con unaelevada tasa de morbimortalidad cardiovascu-lar. El hecho de que se observe una mayor pre-valencia del genotipo Glu298Asp en pacienteshipertensos esenciales que en los sujetos nor-motensos sugiere que esta alteración genéticapodría estar implicada no sólo en la disfunciónendotelial asociada a la HTA esencial, sino en eldesarrollo, mantenimiento y complicaciones dela HTA. Otro posible mecanismo implicado en la disponi-bilidad reducida de NO es la existencia de nive-les elevados de un inhibidor endógeno de laNOSe, la L-dimetil-arginina asimétrica (L-ADMA).La L-ADMA inhibe competitivamente la síntesisde NO al desplazar a la L-arginina de su sitio deunión en la NOSe, con la consiguiente produc-ción reducida de NO por las células endotelia-les. En pacientes con insuficiencia renal grave yen algunos pacientes con HTA severa, dislipidé-micos y diabéticos se han determinado niveleselevados de dicho inhibidor, que son mayores amedida que el factor de riesgo es más marcado.Sin embargo, no se conoce su posible papel enel origen de la HTA.Teniendo en cuenta el equilibrio que existeentre los factores endoteliales vasoconstrictoresy los vasodilatadores, una menor disponibilidadde factores vasodilatadores va a permitir la so-breexpresión de las acciones de los factoresvasoconstrictores tanto sistémicos (angiotensina IIy catecolaminas) como los producidos por elpropio endotelio (tromboxano A2, endotelina),incluso en presencia de valores normales deéstos. Un aumento en la disponibilidad de pros-tanoides de acción vasoconstrictora ha sidosugerido como uno de los mecanismos que sub-yacen a la disfunción endotelial asociada a HTA.En el caso de la endotelina aún no se conoce

con exactitud el papel que desempeña en lapatogénesis de la HTA y sus complicaciones, yaque existen datos poco concluyentes. Numerosos estudios han demostrado el papelimportante que desempeña la angiotensina II enla disfunción endotelial hipertensiva, ya que eltratamiento con fármacos que interaccionan conel sistema renina-angiotensina (inhibidores de laenzima de conversión de la angiotensina [ECA]o antagonistas de los receptores AT1 de angio-tensina) mejoran la función endotelial tanto enpacientes hipertensos como en modelos experi-mentales. Esta participación es mediada no sóloa través de su acción vasoconstrictora directa oindirecta, facilitando la transmisión adrenérgicay estimulando el tromboxano A2 como la endo-telina, sino también mediante la producción deespecies reactivas de oxígeno en la pared vas-cular al estimular diversas actividades enzimáti-cas como la NAD(P)H oxidasa. La disfunción endotelial suele estar acompaña-da de una serie de alteraciones estructurales;más aún, la disfunción endotelial podría ser res-ponsable, en gran medida, de las alteracionesestructurales vasculares, ya que los factoresvasoactivos endoteliales no sólo regulan el tonovasomotor, sino también controlan el creci-miento celular y la producción de matriz extra-celular (MEC) en la pared vascular. En concreto,los factores vasodilatadores inhiben el creci-miento y la secreción de MEC, mientras que losvasoconstrictores estimulan ambos fenómenos.La modificación de la estructura de la paredincluye a todos los segmentos del sistema arte-rial debido a alteraciones en la mayoría de loselementos histológicos y químicos que confor-man la pared vascular. Aunque las alteracionesson muy heterogéneas, en cada segmento vascu-lar se puede identificar una modificación prin-cipal, lo que ayuda a establecer algunas asocia-ciones fisiopatológicamente relevantes. En la pared de las arterias de resistencia y de lasarteriolas se producen una serie de alteracionesque afectan a las células del músculo liso vas-cular (CMLV) (hipertrofia, hiperplasia y remo-delado). La que tiene más relevancia fisiopato-lógica es el remodelado hipertrófico concéntrico,caracterizado por el incremento del grosor dela media y la consecuente disminución del diá-metro de la luz y el aumento del cociente. Estaalteración estructural favorece el incremento delas resistencias periféricas y la elevación de laPA diastólica (PAD) y de la PA media en el con-junto del sistema vascular.En el origen de las alteraciones de la CMLV res-ponsables del remodelado, además del compo-nente hemodinámico existe un componentehumoral, dependiente de factores de crecimien-to y sustancias vasoconstrictoras, entre los quecabe destacar la angiotensina II.

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ConclusiónEl concepto de la implicación de los cambiosvasculares en el origen de la HTA tiene nume-rosos apoyos en la literatura. Estudios experi-mentales con ratas espontáneamente hiperten-sas han demostrado que antes de que aparezcanniveles de PA anormalmente elevados ya existencambios estructurales y funcionales en las arte-rias que podrían estar en el origen de la HTA.Por tanto, no se trata de negar la importancia delas alteraciones de la función renal como unacausa del desarrollo de la HTA, sino más biende ampliar el origen de ésta hacia un conceptomas general y priorizar las causas que conducena dicha alteración. Numerosos datos publicadosen años recientes hacen pensar que son altera-ciones moleculares de los sistemas vasoactivoslas que serían responsables de las modificacio-nes vasculares funcionales y estructurales tantoa nivel sistémico como renal y por ello causan-tes primarios del desarrollo de la HTA.

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