La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue...
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La perfección se consigue cuando no hay
nada más que agregar, pero no hay nada más
que quitar…
Antoine de Saint Exupéry
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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En Medicina, la perfección
en el diseño de una molécula si importa…
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
GLP1 humano 7-37Polipéptido de 31 aa. 3.6 Kilo Daltons
Vida media: 2 minutos
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
DPP4
R-GLP1
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Jesper Lau et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Arg
Lys
His
7
AAb
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
AA-Butírico por Alanina en p 8
Protección vs DPP4
Ligador en p 26 con DAG de 18C
Favorece unión a Albumina
Semaglutida31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons
Vida media s.c 160 horas
Lys
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lisina por Arginina en p 34
Inhibe unión ectópica de DAG-18C R-GLP1
C
N
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Cortesía de Jesper Lau et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Amplificación
de la
interacción
Trp31, Gly35,
Arg36 y Gly37
con el dominio
extracelular del
receptor GLP1
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Semaglutida
El Súper* Análogo GLP1 que está
redefiniendo el éxito terapéutico en DMT2
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
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* Que sobresale entre otros de su misma clase por ser muy bueno, estupendo o magnífico.
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Dr. Luis Cueto Dr. Eduardo Meaney
Fundadores de AMPAC
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Dra. Leticia Sánchez y Dr. Guillermo Fanghanel
AMPAC 2020 rumbo al futuro
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Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
www.academiaelcic.com
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I*)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3
* CVOT: SELECT -NL- y SOUL
elcicags
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Presentar a Semaglutida SC como el nuevo y más eficaz integrante en el armamentariumpara el logro de la triple meta y la prevención cardiovascular en el individuo con Diabetes Mellitus y riesgo cardiovascular
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Objetivo
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. Anatomía y Fisiología de Semaglutida
. Programa fase II-III de Investigación Clínica
. Estudio -CVOT- SUSTAIN 6
. Posición en las Guías 2020
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Agenda
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Anatomía y Fisiología
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Glu
Lys
Arg
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
Arginina por Lisina en p 34
Inhibe unión ectópica de AG-16C
Glutamina por Lisina en p 26. Protege vs DPP4
AG-16C unido en p 26. Favorece unión a Albumina
Liraglutida31 aa. 97% de analogía. 3.75 Kilo Daltons
Vida media 14 horas
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Arg
Lys
His
7
AAb
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
AA-butírico por Alanina en p 8
Protección vs DPP4
Ligador en p 26 con DAG 18C
Favorece unión a Albumina
Semaglutida31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons
Vida media s.c 160 horas
Lys
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lisina por Arginina en p 34
Inhibe unión ectópica de DAG-18C R-GLP1
C
N
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el CICPara Vivir Más y Mejor Molécula T 1/2 T max
1. Exenatida 2 día 2.4 horas 0.6 horas
2. Lixisenatida 1 día 3 horas 1-3.5 horas
3. Liraglutida 1 día 13 horas 8-12 horas
4. Dulaglutida 1 sem 4 días 24-48 horas
5. Albiglutida 1 sem 5 días 3-5 días
6. Exenatida LE 1 sem 7-14 días 6-7 semanas
7/8. Semaglutida 1 sem 7 días 1-3 días
1. Byetta. Summary of Product Characteristics; 2. Lyxumia. Summary of Product Characteristics; 3. Victoza. Summary ofProduct Characteristics; 4. Barrington P et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–8; 5. Tanzeum. Prescribing Information; 6.Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74; 7. Marbury T et al. Diabetes 2014;63(Suppl.1):A260(1010-P); 8. KapitzaC et al. J Clin Pharm 2015;55:497–504.
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El tamaño también importa…
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el CICPara Vivir Más y Mejor
Jensen et al., Endocrinology 2017;159:665‒75.
Modelo tridimensional murino
utilizado para investigar la
existencia de receptors GLP1 en
cerebro
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Maximum intensity projection of average (n=4–5) semaglutide750 distribution in wild-type C57BL/6 mice (left) and Glp-1r-/- mice (right). AP, area postrema; ARH, arcuate hypothalamic nucleus; NTS, nucleus of the solitary tract; OV,vascular organ of the lamina terminalis; SF, septofimbrial nucleus; SFO, subfornical organ; VL, lateral ventricle.Jensen CB et al. Presented at the 77th American Diabetes Association Scientific Sessions, June 9–13, 2017, SanDiego, California, USA: Poster Presentation 1145-P.
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Más allá del efecto glucémico
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
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Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
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AR-GLP1
Activación Directa Secreción de Insulina
Inhibición Indirecta Secreción de Glucagon
Incremento Directo Saciedad
Retardamiento Vaciamiento Gástrico
GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)
CorazónEfectos trans-receptor o intracelular
. ↓ ROS
. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36
Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos
. ↑ VO2 max
. ↓ BNP
Crono e inotropismo
EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular
. ↑ CEP
. ↑ eNOS y ON
. ↓ Endotelina-1
Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1
Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta
Anti-adhesión/agregación
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
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Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
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Anti-LPRTReducción Permeabilidad Intestinal
Postprandial .
Ácidos grasos-triglicéridos .
AntinflamatorioReducción Permeabilidad Intestinal:
. Glándulas de Brunner
. Linfocitos intestinales intraepiteliales
Modelos: Apo E null/RLDL null
Aterosclerosis acelerada
Atenuación Aterosclerosis
Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Semaglutida
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Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Análisis de la expresión en aorta de 275 genes asociados al desarrollo de Aterosclerosis. Semaglutida en ambos
modelos murinos (Apor E null y RLDL null) activa la expresión de genes involucrados en el metabolismo lipídico
(viraje de azul a naranja) y atenúa la expresión (viraje de naranja hacia azul) de genes involucrados en
importantes vías de señalización inflamatoria.
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P Sema P Sema
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Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Atenuación del
desarrollo de
aterosclerosis
en modelos Apo
E null y RLDL
null con
Semaglutida
13.1%
04.0%
P <0.0001
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Semaglutida SC es un súper análogo GLP1, resistente a DPP4, afín a albumina, con una vida media de 160 horas. Sus mecanismos de acción lo perfilan como una molécula normoglucemiante, reductora de peso y con efecto anti-ateroscleroso
el CICPara Vivir Más y Mejor
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
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Programa fase II-III de Investigación Clínica
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Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2020
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. SUSTAIN 1: vs Pbo en naive
. SUSTAIN 2: vs Sita en MTF y/o TZD
. SUSTAIN 3: vs Exe en MTF y/o TZD y/o SU
. SUSTAIN 4: vs IGL en MTF y/o SU
. SUSTAIN 5: vs Pbo en INS c/s MTF
. SUSTAIN 6: Seguridad cardiovascular
. SUSTAIN 7: vs DLG en MTF
. SUSTAIN 8: vs Canagliflozina en MTF
. SUSTAIN 9: plus SGLT2 en MTF y/o SU
. SUSTAIN 10: vs LRG en MTF, SU y/o I-SGLT2
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SUSTAIN 1
-1.55%: p -0.0001
-1.45%: p -0.0001
DM2 en D-E ≥ 30 días s/Fx ≥ 90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 30%
A1c 7-10% (8.05%). 91.3kg. DM2: 4.2 años
Placebo-30 sem: 129
Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem: 128
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 130
Doble ciego. ITT modificado. Superioridad
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
-0.02%
1kg 2kg 3kg
-4.53kg: p -0.0001
-3.73kg: p -0.0001
-0.98kg%
4kg 5kg
Sorli Ch et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:251-260
Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P
A1c < 7.0% 74% 72% 32% <0.0001
A1c < 6.5% 59% 60% 13% <0.0001
Triple meta 66% 65% 19% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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-1.6%: p -0.0001ni-s
-1.3%: p -0.0001ni-s
DM2 en MTF, TZD, MTF/TZD ≥90 días
TFG ≥ 60ml/min/1.72m2
Hispano o latino: 17%
A1c 7-10.5% (8.1%) 89.5kg. DM2: 6.5 años
Sitagliptina 100 mg/día-56 sem: 407
Semaglutida 0.5 mg/sem-56 sem: 409
Semaglutida 1.0 mg/sem-56 sem: 409
Doble ciego. ITT modificado. NI-S
-0.5%
-6.1kg: p -0.0001
-4.3kg: p -0.0001
-1.9kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 2
Parámetro S 0.5 S 1.0 Sita P
A1c < 7.0% 69% 78% 36% <0.0001
A1c < 6.5% 53% 66% 20% <0.0001
Triple meta 63% 74% 27% <0.0001
Ahren B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:341-354
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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Exenatida. Exendina 4 sintética39 aa. 53% homología al GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons
Múltiples diferencias
22 aminoácidos diferentes al GLP1 humano
Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407
Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35
SUSTAIN 3
Heloderma Suspectum
Mounstro de Gila
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-1.50%: p -0.0001ni-s
DM2 en MTF, TZD y/o SU ≥ 90 días
TFG ≥60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 24%
A1c 7-10.5% (8.3%). 95.8kg. DM2: 9.2 años
Exenatida LE 2.0 mg/sem-56 sem: 405
Semaglutida 1.0 mg/sem-56 sem: 404
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-0.9%
-5.6kg: p -0.0001ni-s
-1.9kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 3
Ahmann AJ et al. Diabetes Care. 2018: 41:258-266
Parámetro S 1.0 E 2.0 P
A1c < 7.0% 67% 40% <0.0001
A1c < 6.5% 47% 22% <0.0001
Triple meta 56% 28% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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-1.64%: p -0.0001ni-s
DM2 en MTF c/s SU ≥90 dias
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 20%
A1c 7-10% (8.17%). 93.45kg. DM2: 6.3 años
Glargina con TTT-30sem (29.2UI): 360
Semaglutida 0.5 mg/sem-30sem:362
Semaglutida 1.0 mg/sem-30sem: 360
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-0.83%
-1.21%: p -0.0001ni-s
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-5.17kg: p -0.0001
+1.15kg
-3.47kg: p -0.0001
SUSTAIN 4
Parámetro S 0.5 S 1.0 Glar P
A1c < 7.0% 57% 73% 38% <0.0001
A1c < 6.5% 37% 54% 18% <0.0001
Triple meta 47% 64% 16% <0.0001
Aroda V et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:355-366
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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-1.8%: p -0.0001
DM2 en Insulina >20 UI c/s MTF ≥90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: NA
A1c 7-10% (8.4%). 91.7kg. DM2: 13.3 años
Placebo-30 sem: 133
Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem:132
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 131
Doble ciego. ITT modificado. Superior
-1.4%: p -0.0001
-0.1%
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-6.4kg: p -0.0001
-3.7kg: p -0.0001
-1.4kg
SUSTAIN 5
Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018: 103:2291-2301
Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P
A1c < 7.0% 61% 79% 11% <0.0001
A1c < 6.5% 41% 61% 5% <0.0001
Triple meta 54% 67% 7% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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FC
IgG4
Dulaglutida. Análogo GLP162 aa. 2 GLP1 unidos con sustitución de 3 aa
Unión a FC de IgG4. 59.67 Kilo Daltons
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
SUSTAIN 7
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-1.8%: p -0.0001ni-s
DM2 en MTF ≥1500mg y ≥90 días
TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 12%
A1c 7-10.5% (8.4%). 95.5kg. DM2: 7.5 años
Dulaglutida 0.75 mg/sem-40 sem: 299
Semaglutida 0.5 mg/sem-40 sem: 301
Dulaglutida 1.5 mg/sem-40 sem: 299
Semaglutida 1.0 mg/sem-40 sem: 300
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-1.4%
-1.5%: p -0.0001ni-s
-1.1%
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-6.5kg: p -0.0001ni-s
-3.0kg
-4.6kg: p -0.0001ni-s
-2.3kg
SUSTAIN 7
ParámetroD
0.75S 0.5 D 1.5 S.1.0 P
A1c < 7.0% 52% 68% 67% 79%<0.0001
0.0021
A1c < 6.5% 34% 49% 47% 67%<0.0001
<0.0001
Triple meta 44% 64% 58% 74%<0.0001
0.0001
Pratley RE et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2018: on line January 31
Reducción en kg de peso corporal
Reducción % de HbA1c
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-1.50%: p -0.0001s
DM2 en MTF ≥1500 mg, ≥ 90 días
TFG ≥60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 24%
A1c 7-10.5% (8.3%). 90.2kg. DM2: 7.4 años
Canagliflozina 300 mg/día-52 sem: 394
Semaglutida 1.0 mg/sem-52 sem: 394
Doble ciego/dummy. ITT modificado. Sup
-1.0%
-5.3kg: p -0.0029 s
-4.2kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 8
Lingvay I et al. Lancet Dabetes and Endocrinology. 2019; on line September 17
Parámetro S 1.0 C 300 P
A1c < 7.0% 66% 45% <0.0001
A1c < 6.5% 53% 24% <0.0001
Triple meta 60% 40% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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-1.50%: p -0.0001s
DM2 en I-SGLT2 ≥ 90 días c/s MTF y/o SU
TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 7.3%
A1c 7-10% (8.0%). 91.7kg. DM2: 9.7 años
Placebo-30 sem: 151
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 150
Doble ciego. ITT modificado. Superior
-4.7kg: p -0.0001s
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 9
Zinman B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019: on line March 1st
Parámetro S 1.0 Pbo P
A1c < 7.0% 78.9% 18.7% <0.0001
A1c < 6.5% 56.1% 3.9% <0.0001
Triple meta 69.2% 15.5% <0.0001
-0.1%
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
-0.9kg
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-1.7%: p -0.0001s
DM2 en MTF, SU y/o I-SGLT2 ≥ 90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: NA -Europa-
A1c 7-11% (8.2%). 96.9kg. DM2: 9.3 años
Liraglutida 1.2 mg/día-30 sem: 287
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 290
Etiqueta Abierta. ITT modificado. NI-S
-5.5kg: p -0.0001s
-2.0kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 10
Capehorn M et al. Presented at Diabetes UK Annual Conference 2019. P 439
Parámetro S 1.0 L 1.2 P
A1c < 7.0% 80.4% 45.9% <0.0001
A1c < 6.5% 58.5% 24.8% <0.0001
Triple meta 75.6% 36.8% <0.0001
-1.0%
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
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Semaglutida SC en los estudios SUSTAIN 1, 2, 3, 7 y 8 es superior a Placebo, Sitagliptina, Insulina glargina, Dulaglutida, Canagliflozina y Liraglutida en el logro de la triple meta metabólica: A1c <7%, sin hipoglucemia y sin incremento ponderal-con perdida ponderal
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 5 en adición a insulina vs Placebo mostró ser unacombinación eficaz, sinérgica y segura
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 9 en adición a I-SGLT2 -dapa, empa y canagliflozina-vs Placebo mostró ser una combinación eficaz, sinérgica y segura
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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SUSTAIN 6Un paradigma en prevención cardiovascular
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Semaglutida y Desenlaces Cardiovasculares en Diabetes Mellitus Tipo 2Steven Marso, Stephen Bain, Agostino Consoli y Cols
N Engl J Med 2016. Published online Septiembre 16Research Medical Center, Kansas City, MO
Steven P Marso
Cardiólogo
el CICPara Vivir Más y Mejor
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. Objetivo
. Estadística
. Perfil SUSTAIN 6
. Resultados
. Conclusión
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Demostrar que no existe un exceso de riesgodel 3MACE: muerte cardiovascular, infartomiocárdico o stroke con Semaglutida vs placebo en individuos con DMT2 y riesgo alto de ECA o ECA y/o ERC en tratamiento SoC
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Objetivo
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Diseño de no inferioridad vs placebo
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Estadística
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Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador activo
Fase preaprobatoria
1.3 1.81.0No-Inferior No-Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
el CICPara Vivir Más y Mejor
H.R para 3 MACE
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. Hombre o mujer
. DM2*
. HbA1c ≥7%
. Riesgo cardiovascular alto**
. Enfermedad cardiovascular y/o ERC***
DMT2: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *
60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **
50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, ERC III-V y/o ICC II-III, excepto eventos ocurridos 90 días antes de la selección ***
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Perfil SUSTAIN 6
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Selección
. DM2 +
. ECA-ERC1
. FR-ECA2
3,2972,735: 83.0%1
562: 17.0%2
Seguimiento:
. Promedio de seguimiento 2.1 años
1,649 Placebo
1,648 Semaglutida
Placebo 0.5 y 1.0mg S.C/sem
Semaglutida 0.5 y 1.0mg S.C/sem
MACE
. MCV
. Infarto cardiaco
. Infarto cerebral
MACE
Objetivo 1º:
. Comité
Independiente
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Resultados
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. Edad promedio: 64 años y 40% femenino
. Duración media DM2: 13.9 años
. HbA1c promedio: 8.7%
. Riesgo cardiovascular alto: 17%
. Enfermedad cardiovascular y/o ERC: 83%
. 1940: 58.8%: ECA
. 353: 10.7%: ERC
. 442: 13.4%: ECA + ERC
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Resultados
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Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
3-MACE. H.R: 0.74: 0.58-0.95
. R.R.R: 26%
. P N.I: <0.001
. P S: 0.02
el CICPara Vivir Más y Mejor
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6.6108/1648
8.9146/1649
3-MACE anualizado 4.23% R.R.R: 26% R.R.A: 2.3%P N.I: <0.001P S: 0.02NNT 43/2.1 añosNNT 18/5.0 años*
Semaglutida
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
2.3
Reducciones similares del 3MACE y sus componentes
entre Semaglutida 0.5 y 1.0 mg
Asumiendo un comportamiento lineal *
el CICPara Vivir Más y Mejor
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2.744/1648
2.946/1649
Placebo Semaglutida
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
Muerte Cardiovascular
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
H.R 0.98: 0.65-1.48
P: 0.92
2.947/1648
3.964/1649
H.R 0.74: 0.51-1.08
P: 0.12
Infarto Miocárdico
1.627/1648
2.744/1649
H.R 0.61: 0.38-0.99
P: 0.04
Stroke
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Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador activo
Fase Preaprobatoria
1.3 1.81.0No-Inferior No-Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
el CICPara Vivir Más y Mejor
H.R para 3 MACE
![Page 60: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/60.jpg)
Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador activo
1.3 1.81.0No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008 el CIC
Para Vivir Más y Mejor
H.R para 3 MACE
0.740.58-0.95
0.8 0.90.6 0.70.5
![Page 61: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/61.jpg)
HR 0.74: 0.5-0.95 = Superioridad
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Conclusión
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Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 6 demostró reducción significativa del objetivo primario compuesto por muerte cardiovascular, infarto miocárdico y stroke
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Control glucémico y ponderalCambio a la semana 104 en A1c y peso en kg
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
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-0.4%
-0.4%
-1.4% Δ 1.0%: P <0.001
-1.1% Δ 0.7%: P <0.001
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-0.5
-0.7
-4.9kg Δ 4.3kg: P <0.001
-3.6kg Δ 2.9kg: P <0.001
SUSTAIN 6
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line September 16, 2016
A1c: 8.7%
A1c: 8.7%Semaglutida 0.5mg
Semaglutida 1.0mg
Placebo 0.5mg
Placebo 1.0mg
92.1kg
92.1kg
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Posición en las Guías 2020
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
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Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Las Evolución de las Guías 2018-2020…..el CIC
Para Vivir Más y Mejor
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Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).
Primeros 13 CVOT en DMT2. 2013-2018
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020el CICPara Vivir Más y Mejor
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Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).
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Resultado Superior (protector) en ERC e ICC.
Saga de CVOT en DMT2. 2019-…
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020el CICPara Vivir Más y Mejor
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Riesgo Cardiovascular Absoluto Anualizado en CVOT en DM2
3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0
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2.1
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020el CICPara Vivir Más y Mejor
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MTF
ECA
ICC ERC
Peso Hipo
DM
DM
DM
DM
DM
Perfiles de Riesgo en DMT2Guía-Consenso ADA-EASD 2028
Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes
Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-1007/s00125-018-4729-5.
ECA: Enfermedad Cardiovascular Aterosclerosa
ERC: Enfermedad Renal Crónica
ICC: Insuficiencia Cardiaca Congestiva
Peso: Obesidad como problema central
Hipo: Hipoglucemia como problema central
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ECA
AR-GLP1*. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
y/o
I-SGLT2*. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
si HbA1c > meta agregar:
. I-DPP4 si no AR-GLP1
. Insulina basal
. Glitazona
. Sulfonilurea
DM
Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ECAStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
A1c*
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A1c
ICC
I-SGLT2*. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1*. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
si HbA1c > meta agregar:
. I-DPP4 si no en AR-GLP1 y no saxagliptina
. Insulina basal
. Sulfonilurea
. Nunca glitazona
DM
Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ICCferStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
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ERC
I-SGLT2*. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1*. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
si HbA1c > meta agregar:
. I-DPP4 si no en AR-GLP1
. Insulina basal
. Sulfonilurea
. Nunca glitazona si coexiste ICC
DM
Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ERCStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
A1c*
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Peso
AR-GLP1. Semaglutida
. Liraglutida
. Dulaglutida
. Exenatida
. Lixisenatida
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
si HbA1c > meta agregar:
. I-DPP4 si no en AR-GLP1
. Precaución: Insulina basal, Sulfonilurea y Glitazona
DM
Estrategia para DMT2 y AdiposidadStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
A1c
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Hipo
I-DPP4
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
GlitazonaPracaución: Insulina basal y Sulfonilurea
DM
Estrategia para DMT2 e HipoglucemiaStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
A1c
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$
Sulfonilurea
Glitazona
Insulina . NPH
. Análogas
Considerar:. I-DPP4
. I-SGLT2
. AR-GLP1
DM
Estrategia para DMT2 y Acceso LimitadoStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
A1c
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A1c
Invalidez:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
2008
Evolución de la Cardio Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
ECA
ICC
ERC
Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico
. ↓ Infarto cerebral
. ↓ Muerte cardiovascular
. ↓ Hospitalización ICC
. ↓ Progresión ERC
2020
Empagliflozina 2015
Liraglutida 2016
Semaglutida s.c 2017
Canagliflozina 2017-19
Dapagliflozina 2018-19
Dulaglutida 2019
Semaglutida oral 2023
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![Page 79: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/79.jpg)
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
www.academiaelcic.com
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I*)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3
* CVOT: SELECT -NL- y SOUL
elcicags
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En Medicina, la perfección
en el diseño de una molécula si importa…
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020
el CICPara Vivir Más y Mejor
![Page 81: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/81.jpg)
![Page 82: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/82.jpg)
Respaldo-Seguridad
![Page 83: La perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · La perfección se consigue cuando no hay nada más que agregar, pero no hay nada más que quitar… Antoine de](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042605/5f57db4f1d1f984fe044e50e/html5/thumbnails/83.jpg)
a) Incremento significativo de complicaciones de retinopatía: 50 (3.0%) vs 29 (1.8%): H.R 1.76: 1.11-2.78 con P 0.02b) Reducción significativa de nefropatía: 62 (3.8%) vs 100 (6.1%): H.R 0.64: 0.46-0.88 con P 0.005c) Reducción de PAS de 3.4 y 5.4 mmHg vs 2.2 y 2.8 mmHg con delta de -1.3 y -2.6 mmHg con P de 0.10 y <0.001 en los brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0mg respectivamented) Incremento de 2.1 y 2.4 lpmin vs 0.1 lpmin con delta de 2 y 2.3 lpmin con P <0.001 para ambos brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0 mg respectivamentee) Los síntomas gastrointestinales fueron más frecuentes en ambos brazos de Semaglutida; no hubo exceso de pancreatitis, colelitiasis, malignidad (incluyendo páncreas y tiroides), inmunogenicidad e hipoglucemia
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line September 16, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor