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Liberación controlada deFármacos

El concepto de Sistema de Liberación Controlada de Fármacos surgió en la década de los 70, en el cual su función principal es mejorar laspropiedades terapéuticas de los fármacos incorporándoles en un sistema que permita su liberación a la velocidad adecuada y en el entornoadecuado del organismo. Con estos sistemas se pretende evitar alguno de los inconvenientes que tienen las formas de dosificaciónconvencionales existentes hoy por hoy.

Crear tecnologías de liberación controlada es cada vez más importante y necesario en el áreafarmacéutica ya que los fármacos de liberación controlada presentan ventajas de dosificación conrespecto a otras formas farmacéuticas, entre ellas se encuentran la disminución de los efectos tóxicossecundarios, el tiempo de actividad prolongado, y el brindar protección a fármacos sensibles aataques enzimáticos o por degradación ácida.

Existen diversos tipos de partículas poliméricas empleadasen la administración de medicamentos. En función de sutamaño, se pueden clasificar en micro- y nanopartículas.Las micropartículas son partículas poliméricas esféricas

con tamaños que oscilan desde 1 a 250 mm (idealmente diámetros < 125 mm). Dentro de estegrupo se incluyen las microcápsulas, que son sistemas vesiculares en los que el fármaco estáconfinado en una cavidad rodeada de una única membrana polimérica; y las microesferas que sonsistemas matrices en los que el fármaco está disperso en la partícula. Las nanopartículas sonsistemas poliméricos submicrónicos (< 1 mm). De acuerdo con el proceso empleado para prepararnanopartículas, pueden obtenerse nanocápsulas o nanoesferas, éstas son las equivalentesmorfológicas de las microcápsulas y de las microesferas, respectivamente.

Estos materiales son biocompatibles, lo que significa que no deben causar ninguna respuesta adversasignificativa del medio fisiológico que dañe el biomaterial; tras la interacción con los tejidos y fluidos corporales,

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significativa del medio fisiológico que dañe el biomaterial; tras la interacción con los tejidos y fluidos corporales,deben biodegradarse en componentes no tóxicos, tanto química como físicamente, o por una combinación deambas.

Existen muchas desventajas asociadas al empleo de fármacos. Éstos se distribuyen en el organismo según suspropiedades físicas, tales como la solubilidad, coeficiente de partición y carga. En consecuencia, los fármacospueden alcanzar niveles que se encuentren fuera de su intervalo terapéutico, que sean inactivos, o que su acciónsea indeseada o nociva, y por tanto, con efectos secundarios negativos.

Actualmente existen dos métodos para mejorar la acción de los fármacos:

Liberación controlada: que trata de eliminar o reducir los efectos secundarios produciendo una concentración terapéutica del fármacoque sea estable en el organismo.Liberación dirigida hacia lugares específicos:que pretende asegurar que el fármaco es liberado en el lugar requerido, y al mismotiempo mantiene el fármaco inactivo en cualquier otro lugar del organismo.

Los sistemas avanzados de liberación controlada ofrecen un grado significativo de elegir el lugar de aplicación.Mientras que muchas medicamentos tradicionales deben ser inyectadas o ingeridas, los sistemas poliméricos deliberación controlada pueden ser localizados virtualmente en cualquier cavidad corporal, de modo que estossoportes de fármacos pueden situarse en el organismo, o cerca de la zona afectada, pueden ser implantados, opueden ser adheridos externamente a la piel, gracias a ello han aparecido nuevas rutas posibles de administraciónde fármacos.

Se han de tener presentes una serie de consideraciones farmacéuticas en el desarrollo de estos sistemas deliberación controlada:

Tipo de material.Ruta de preparación.

Tamaño de las partículas.Cantidad de fármaco incorporado.Carga.Fármaco liberado (in vivo e in vitro).Estabilidad del fármaco.Estabilidad del sistema de liberación.Efecto del almacenamiento.Propiedades de la superficie.Presentación.Antigenicidad.Biofase y toxicidad del sistema de liberación.Fármaco y biocinética del sistema deliberación.

En la actualidad resulta posible conseguir una adecuada eficacia en eltratamiento de la enfermedad, no sólo es necesario disponer de moléculas conelevada actividad farmacológica, sino que el vehículo, soporte o sistema en elque dichas moléculas van incorporadas (forma galénica o forma farmacéutica)desarrolla un papel fundamental en el éxito final del medicamento.

RUTA TRANSDERMAL:

Las enfermedades de la piel se suelen tratar con cremas. Esta es una formaconvencional de liberar el medicamento de forma rápida, es fácilmenteeliminable, pero de administración imprecisa.

La liberación transdermal, donde el sistema de liberación se adhiere externamente a la piel, es una de las rutas de administración de fármacoscomercialmente más aceptadas. Mediante estos sistemas es posible obtener efectos sistémicos, evitando el efecto de primer paso por elmetabolismo hepático (una de las principales desventajas de los sistemas de liberación orales).

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La piel funciona como una barrera contra los virus y otros invasores potenciales, es relativamenteimpermeable y por tanto una vía de entrada pobre para terapias sistémicas. El paso a través de lapiel es un proceso complejo, por lo que las sustancias capaces de atravesarla requieren cumplir unaserie de características:

Deben tener un bajo peso molecular.Adecuada liposolubilidad del fármaco, que difunda con facilidad a través de la piel.El medicamento debe ser potente, es decir, ejercer su acción terapéutica a dosis bajas.No irritante para la piel.

El proceso de absorción transdermal depende de muchos factores,como la concentración del fármaco, el tipo de sistema, el área superficial de contacto, la oclusión, la regiónanatómica de aplicación, las condiciones de la piel, edad, metabolismo en la piel, grado de irrigación sanguíneaen la misma, etc. Aunque las ventajas de la medicación transdermal son evidentes, existen ciertas limitaciones.Entre las limitaciones de estos sistemas cabe destacar la inducción de ciertas reacciones de irritación osensibilización de la piel. Éstas pueden deberse al fármaco o al material empleado en la fabricación deldispositivo transdermal, algunas de estas reacciones de la piel son producidas por el dispositivo transdermal yno por los fármacos empleados.

Un importante avance para evitar o minimizar los efectos adversossobre la piel es el uso de biopolímeros compatibles y no antigénicos, tales el caso de ciertos hidrogeles poliméricos. Los hidrogeles, desde quefueron introducidos en el campo de la Biomedicina, han demostradotener muy buenas características de biocompatibilidad, debido a suspropiedades físicas, que los hacen semejantes a los tejidos vivos,especialmente por su alto contenido en agua, sus consistencia es blanda y elástica.

Los dispositivos transdermales, en líneas generales constan de los siguientes componentes: envasesellado o lámina soporte, reservorio para el fármaco, membrana controladora de la liberación, capaadhesiva que se pegue a la piel y una lámina protectora o de revestimiento. Los sistemastransdermales necesitan poseer determinadas características para poder traspasar la epidermis, si setiene en cuenta que la permeabilidad de la piel no es idéntica en toda su superficie y que varía de unos

individuos a otros. Con los nuevos sistemas se regula la penetración a través de la piel conjugando la permeabilidad y la regulación deliberación del principio activo. La absorción de fármacos a través de la piel es muy compleja y ocurre en varias etapas:

Liberación del principio activo y difusión hasta la superficie cutánea, condicionado por las características del principio activo.Penetración en la capa superficial y permeabilización en la epidermis.Incorporación a la microcirculación dérmica.

La liberación transdermal ofrece una serie de ventajas y desventajas frente a la administraciónconvencional, entre las que cabe destacar:

Ventajas:

Liberación controlada.Se evita el efecto metabólico de primer paso.Duración de acción prolongada.Aumento del intervalo de tiempo de actividad, reducción de dosis y por tanto, de reacciones adversas.Comodidad de administración.De gran interés en aquellos fármacos con una corta semivida de eliminación.Posibilidad de eliminar el sistema de administración de forma instantánea.Eliminación de la variabilidad asociada a la vía oral.

Desventajas:

Reducido número de fármacos que pueden atravesar la piel.Reacciones adversas locales en la zona de administración.

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RUTA PERORAL

El tracto gastrointestinal (GI) es una vía de administración bastante común debido a la facilidad para ingerir losmedicamentos. Aún así, existen muchos factores adversos que influyen en la disolución y absorción de fármacos,que incluyen la movilidad intestinal, la masa y el pH de las sustancias contenidas en el intestino, y las condiciones enlas que se encuentran las superficies absorbentes situadas a lo largo de todo el tracto intestinal.

El periodo de tiempo necesario para una liberación de fármacos efectiva desde un sistema de liberación peroralcontrolada, está limitado por el tiempo de tránsito gastrointestinal, que es de aproximadamente 16 horas enhumanos.

Se han realizado diferentes sistemas de liberación en el tracto GI durante largos periodos de tiempo; por medio depastillas que se adhieren a las paredes del estómago; pastillas y cápsulas que flotan en los fluidos del tracto GI; ocon formas y tamaños diferentes que los retienen por más tiempo. Los sistemas de liberación controlada empleanrecubrimientos de distintos espesores y tamaños, para alcanzar un tiempo de tránsito más predecible y reducir elpeligro de dosis efectivas.

RUTA ORAL

Las membranas mucosas están sujetas a enfermedades y lesiones crónicas.Muchos tratamientos necesitan ser empleados frecuentemente. Las pastillasde disolución lenta proporcionan un método para prolongar la liberación delfármaco en la mucosa.

La liberación oral ofrece una accesibilidad excelente, de modo que lossistemas de liberación de fármacos pueden ser incorporados y eliminados confacilidad. La membrana mucosa de la boca también proporciona una ruta de

administración para las terapias sistémicas. Los tres sistemas de liberación comunmente usadosincluyen pastillas adhesivas, geles adhesivos y parches adhesivos.

OTRAS RUTAS.

Existen otras rutas de administración de fármacos como la pulmonar, ocular, nasal, rectal, cerebral, etc.En principio, sus mecanismos de liberación son similares a los de otras rutas, y se basan en disolución ydifusión de los fármacos. Sin embargo, deben tenerse en cuenta algunos aspectos fisiológicos y anatómicos, como el pH, el volumen de fluído,presencia de enzimas, propiedades adhesivas y la velocidad del flujo sanguíneo en la zona de administración.

PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS DE LOS FÁRMACOS.

Es importante evaluar cuidadosamente las propiedades fisico-químicas de un fármaco que es un potencial candidato para su empleo en

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sistemas de liberación controlada. Esta evaluación se basa en las características del sistema de liberación y en lafisiología y/o anatomía de la zona de aplicación en el organismo.

El material debe presentar especificaciones estrictas respecto a los siguientes aspectos: propiedades organolépticas(color, sabor, olor); pureza, densidad, forma cristalina; tamaño/distribución de partículas (tamaño medio,homogeneidad, factor de forma, área superficial).

Solubilidad. En general, para que un fármaco sea absorbido debe presentarse en forma de disolución acuosaen el lugar de absorción. Esto es así en todos los mecanismos de absorción excepto en la pinocitosis donde laabsorción es en forma de gotas o pequeñas partículas. En particular, para los sistemas de liberación peroraleses necesario determinar no sólo la solubilidad del fármaco en agua y otros disolventes sino también a variospHs.Peso molecular. Probablemente, más del 95% de los fármacos, son transportados a través de membranas, pordifusión. En este caso, el fármaco debe presentarse en forma de disolución acuosa verdadera fuera de lamembrana, luego debe poderse disolver en el material de la membrana durante el proceso de transporte através de ella, y después de ser expulsado debe ser soluble en el medio acuoso del otro lado de la membrana.Elpeso molecular también es importante en la distribución del fármaco en el organismo, ya que debe atravesarporos que no son del mismo tamaño en todas las partes del cuerpo. Los poros más grandes se encuentran en los capilares hepáticos.

NANOTECNOLOGIA

La Nanotecnología permite que la liberación del fármaco sea mínimamente invasiva ya que posibilitala fabricación de dispositivos a escala nanométrica, tamaño que permitea estos dispositivosatravesar poros y membranas celulares. Otra gran ventaja que haaportado la Nanotecnología a laliberación de fármacos es que se ve incrementada laefectividad del medicamento mediante elcontrol preciso de la dosis requerida y deltamaño, la morfología y las propiedades superficiales delcompuesto. Lasnanopartículas, al ser liberadas de forma específica sólo en los órganos, tejidosocélulas dañadas, disminuyen la toxicidad asociada al fármaco. Por otra parte, al serposible laliberación paulatina del medicamento de acuerdo con las necesidades delpaciente, se consiguendisminuir los posibles efectos adversos que puedan producirsecomo consecuencia de la ingestamasiva del fármaco.

Mediante el uso de la Nanomedicina se ha conseguido hacer frente a alguno de losproblemas que muestran los fármacos tradicionales.Algunos ejemplos de este tipo deproblemas son:

La necesidad de añadir al principio bioactivo del medicamento deciertos excipientes que aumenten la solubilidad del fármacoLa característicahidrofóbica de ciertos medicamentos hace que éstos puedan precipitar en unmedioacuoso.La salida involuntaria de medicamentos citotóxicos que producen dañoen los tejidos.Algunos medicamentos pueden ser eliminados muy rápidamente porórganos como el hígado,requiriéndose altas dosis del fármaco.Otros medicamentostienen distribuciones generalizadas por el organismo y pueden afectar a tejidossanos.La distribución del medicamento por tejidos sanos produce efectos colaterales quelimitan la cantidadde medicamento que puede ser liberada.Concentracionesbajas de medicamentos en los tejidos producen una disminución de losefectosterapéuticos del fármaco.

Frente a todos estos problemas comunes que muestran los fármacos tradicionales, los Nanofármacos plantean una serie de soluciones

Se pueden diseñar nanopartículas que permanezcan un mayor tiempo circulando por el organismo de modo que puedan encontrar el tumor ypenetrar en él. De hecho partículas más pequeñas se acumulan con mayor facilidad en los tumores. Muchas de las nanopartículas que seencuentran actualmente en estudio presentan mecanismos para controlar la liberación del fármaco. Estos mecanismos se basan en la roturade enlaces de unión entre la molécula del fármaco y la nanopartícula que la porta. Además algunos de los nuevos sistemas de nanopartículaspueden entrar en la célula pudiendo actuar sobre tumores que con resistencia a fármacos establecida vía modificaciones en transportadoresde membrana, como es el caso de la nanopartícula.

Además del diseño de nanopartículas que se acumulen en los tumores de forma pasiva, simplementepueden atravesar los capilares que irrigan los tumores debido a su pequeño tamaño, se estándiseñando también nanopartículas que contienen ligandos específicos para receptores que seencuentran sobreexpresados en las células tumorales permitiendo de este modo un reparto del fármacomás selectivo disminuyendo los posibles efectos secundarios. Uno de los ligandos que más seemplean en el diseño de estas nuevas nanopartículas es la transferrina ya que el receptor para latransferrina se encuentra sobreexpresado en muchos tipos de cáncer.

Los sistemas de liberación de fármacos están constituidos por un principio activo yun sistema transportador, el cual garantiza que puede se pueda dirigir la liberación del fármaco al lugar

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un sistema transportador, el cual garantiza que puede se pueda dirigir la liberación del fármaco al lugarque lo necesite y en la cantidad adecuada. Los transportadores de fármacos son sistemas cuyafunción es transportar el fármaco hasta el lugar donde debe ser liberado de manera específica. Además,estos deben cumplir con ciertas características, como lo son la baja toxicidad, propiedades óptimas parael transporte y liberación del fármaco y una larga vida media en el organismo. Todas estas

características son auxiliadas por la aplicación de la nanotecnología, la cual permite que por medio de la obtención de dispositivos aescala nanométrica, se libere el fármaco de la forma menos invasiva y toxica para tejidos y células que no necesiten del tratamientofarmacológico. Es decir, la escala nanométrica permite que dichos dispositivos de trasporte, poros y membranas celulares de maneraselectiva.

Otra ventaja que ofrece la nanotecnología a la liberación de fármacos el evidente aumento de la efectividad delmedicamento, por medio del control preciso de la dosis requerida, del tamaño, la morfología y las propiedadessuperficiales del compuesto farmacológico a utilizar. Al liberarse nanopartículas de forma específica sólo enórganos, tejidos o células que lo necesiten, se disminuye la toxicidad asociada al fármaco. Por otra parte, ennecesario tener en cuenta que los sistemas de administración de fármacos permiten la liberación sostenida delmedicamento de acuerdo con las necesidades del paciente; lo que permite la disminución de posibles efectosadversos que puedan presentar como consecuencia de la administración masiva y prolongada de un fármacodeterminado.

Otra de las expectativas que se pueden lograr con la nanomedicina será sin duda lamodificación de material genético humano y por consiguiente la cura de lasenfermedades genéticas asociadas. Aunque la ingeniería genética es la que seencarga de la investigación en especial de esta molécula, la nanotecnología va a serla encargada de proporcionar las herramientas necesarias para la manipulación detan preciada molécula.

HIDROGELES

Los hidrogeles son materiales con un excelente potencial para esta aplicación, puesto que suscaracterísticas físicas (grado de hidratación, porosidad, densidad de entrecruzamiento, resistenciamecánica, etc.) pueden alterarse y controlarse fácilmente, con el fin de modificar la velocidad de liberaciónde un fármaco determinado.

Estos materiales han sido utilizados como vehículos para inmovilizar, encapsular y liberar de maneracontrolada un gran número de sustancias con actividad fisiológica, tales como: antibióticos, anticoagulantes,antineoplásicos, anticuerpos, antagonistas de fármacos, anticonceptivos, etc. En la mayoría de los sistemasde liberación controlada, el fármaco se introduce en el interior de lo que se denomina transportador, siendoéste normalmente un material polímero.

La velocidad de liberación de la sustancia deseada está prácticamente controlada por las propiedades del polímero,aunque por otra parte, existen otros factores de menor influencia, tales como el pH del medio en el que se va arealizar la liberación. Teniendo en cuenta estos factores, es posible conseguir sistemas de liberación que actúenlentamente y de forma continua durante largos periodos de tiempo.

Para que la sustancia que se va a liberar alcance el lugar de liberación deseado, en primer lugar, se tiene queproducir la difusión de la misma desde la superficie de su transportador hasta el medio que lo rodea y a partir deahí, mediante un marcador alcanzará el lugar sobre el que deberá ejercer su efecto.

Desde su desarrollo como sistemas de liberación controlada de sustancias bioactivas, los hidrogeles poliméricos ycopoliméricos han sido utilizados para liberar una gran variedad de sustancias.

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BIOMATERIALES

Se han conseguido grandes avances en la liberación controlada de agentes bioactivos mediante el empleo de sistemas poliméricosbiodegradables. Muchos de estos sistemas emplean compuestos de homo- y copolímeros biodegradables.

Se define biomaterial como cualquier sustancia o combinación de sustancias, de origen natural o sintético,diseñadas para actuar interfacialmente con sistemas biológicos con el fin de evaluar, tratar, aumentar osustituir algún tejido, órgano o función del organismo humano. Estos materiales deben ser biocompatibles, loque significa que no deben causar ninguna respuesta adversa significativa del medio fisiológico que dañe elbiomaterial; tras la interacción con los tejidos y fluidos corporales, deben biodegradarse en componentes notóxicos, tanto química como físicamente, o por una combinación de ambas.

La liberación del agente incorporado depende de la velocidad de degradación del material polimérico. Ladegradación heterogénea ocurre en la superficie del material que está en contacto con el medio fisiológico.En este caso, la velocidad de degradación es constante y el material no degradado mantiene su integridadquímica durante el proceso. Lógicamente, aquellos materiales que poseen alta relación superficie/volumen sedegradarán más rápido que sus equivalentes con una relación menor. Sin embargo, la degradaciónhomogénea supone un deterioro aleatorio en toda la masa de la matriz polimérica.

MICROESFERAS

Fueron introducidas a mediados de 1970. Son partículas esféricas sin una distinción entre cubierta ynúcleo y con un tamaño de partícula entre una y varias decenas de micras.Tienen una estructuramonolítica, el fármaco queda incorporado dentro de una matriz polimérica, preparada a partir demateriales biocompatibles y con un gran espectro de velocidades de cesión y propiedadesdegradativas.

En cuanto a la liberación in vitro pasiva de fármacos desde microesferas monolíticas, ésta escaracterísticamente bifásica, con una liberación inicial grande y rápida (efecto“burst”), seguida de unaliberación mucho más lenta. También se ha comprobado, cómo la liberación del fármaco desdemicroesferas de menor tamaño, resulta mayor y más rápida durante la fase de liberación lenta.Probablemente, ello sea debido a que exhiben una mayor área superficial para la liberación. El uso detamaños pequeños está indicado para la quimioembolización en la terapia del cáncer.

Propiedades fisicoquímicas de las microesferas

Las propiedades fisicoquímicas requeridas para las microesferas están gobernadas por el tipo de fármaco y la aplicación in vivo para la quese van a emplear.

Tamaño de partícula. Es un factor importante, ya que la ruta de administración determinará el tamaño requerido para las microesferas.Área superficial/porosidad. Las matrices de porosidad variable facilitan la modulación de la liberación del fármaco. Las microesferasporosas son esenciales para la liberación de sustancias de elevado peso molecular que no pueden difundir desde una matriz no-porosa;también son útiles para liberar sustancias que presentan elevada afinidad hacia el polímero y que no se liberan a menos que la matriz sedegrade. La degradación del polímero puede ser controlada alterando la porosidad de la matriz, y de este modo también se controla laliberación del fármaco.Contenido de fármaco/liberación del fármaco. Estas dos variables dependen de la dosis y la velocidad de dosificación del fármaco.Tiempos de biodegradación. El tiempo requerido para degradar las microesferas completamente viene dirigido por la ruta deadministración y la frecuencia de las dosis.

Aplicaciones de las microesferas

Una de las aplicaciones farmacéuticas más importantes de las microesferas es en la liberación demedicamentos. La investigación actual en farmacología está enfocada en dos áreas diferentes perocomplementarias: sistemas de liberación controlada y vectorización.

La vía de administración más ventajosa en principio para sistemas microencapsulados poliméricos deliberación controlada es la parenteral, es decir, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal ointramuscular. Una vez suministradas, las microesferas pueden actuar como pequeños sistemas dereserva liberando lentamente el fármaco.

Los materiales más adecuados para esta vía de administración son losbiodegradables ya que van a ser eliminados por el organismo a través deproductos de degradación biocompatibles que se transforman en CO2 yH2O por las vías metabólicas usuales.

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La gran ventaja de estos sistemas microparticulados frente a solucionesalternativas como implantes es que, debido a su pequeño tamaño,pueden ser inyectados con una jeringa convencional, no necesitando portanto intervención quirúrgica.

Son sistemas muy interesantes como transportadores de fármacos que no puedan administrarse con garantía porvía oral, como son los nuevos fármacos producto de la revolución biotecnológica, proteínas, péptidos, hormonas oenzimas, los cuales son degradados fácilmente por las enzimas del tracto gastrointestinal.

MICELAS

Los copolímeros compuestos de segmentos hidrófilos e hidrófobos poseen la capacidad de formarestructuras micelares en un medio acuoso. La eficacia terapéutica de muchos fármacos de bajo pesomolecular se puede mejorar combinándolos con transportadores poliméricos. El núcleo hidrófobo de lasmicelas poliméricas facilita la incorporación de fármacos hidrófobos ya sea por medio de enlacescovalentes o no covalentes, tales como interacciones hidrófobas e interacciones iónicas.

Entre las ventajas de los sistemas micelares de liberación de medicamentos:

Diámetro apropiado para periodo prolongado de vida media en sangre.No acumulación a largo plazo.Alta solubilidad en agua.Alta estabilidad estructural.Microdepósito en el núcleo hidrófobo.Funcionalidad separada.

Como se ha descrito, la primera ventaja de las micelas es su prolongada vida media en la sangre ya que lafiltración renal se suprime debido a su gran tamaño (las micelas poliméricas tienen diámetros muchomayores que las cadenas poliméricas individuales).

Incluso si el peso molecular de las cadenas que las constituyen es menor que el peso molecular crítico para la filtración renal, estas cadenaspoliméricas pueden escapar de la excreción renal formando estructuras micelares de diámetro mayor al tamaño crítico para la filtración renal.Como resultado de la circulación a largo plazo, la actividad del fármaco continúa después de una única inyección durante un largo periodo detiempo. Las micelas poliméricas son únicas por el hecho de que pueden permanecer prácticamente intactas a niveles por debajo de laconcentración micelar crítica (CMC), de modo que pueden conservar su estructura y acumularse preferencialmente en tumores sólidos debidoa la escasez de capilares en las proximidades.

Por otro lado, como las micelas están formadas por interacciones intermoleculares no covalentes enequilibrio con las formas poliméricas de cadenas individuales, todo el polímero puede ser eliminadocomo cadenas de polímero individuales procedentes de la estructura micelar, con una excrecióncompleta por la ruta renal, debido a que estas cadenas de polímero tienen pesos molecularesmenores que los valores críticos para la filtración renal. Además, se evita el efecto de toxicidadasociada a la acumulación del fármaco de larga duración, ya que éste está circulando en la sangreen forma de micelas.

Como muchos fármacos tienen carácter hidrófobo, suconjugación con un polímero suele conducir a laprecipitación debido a la concentración altamentelocalizada de las moléculas del medicamento hidrófoboa lo largo de la cadena de polímero. Las micelas

poliméricas con estructura capa/núcleo pueden mantener su solubilidad en agua inhibiendo laagregación intermicelar de los núcleos hidrófobos.

El medio hidrófobo posee una serie de propiedades potencialmente útiles.Además, el medio hidrófobo afecta a la velocidad de liberación delfármaco, en muchos casos disminuyéndola. En otras palabras, lavelocidad de liberación está controlada tanto por la estabilidad de lasmicelas como por la hidrofobicidad del núcleo micelar y las especies químicaempleadas para unir el fármaco a la

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micelas como por la hidrofobicidad del núcleo micelar y las especies químicaempleadas para unir el fármaco a lacadena principal del polímero. Estos factores pueden ser independientes de las propiedades del fármaco unido alnúcleo hidrófobo, de modo que la liberación del fármaco es independiente del propio agente farmacológicotransportado.

En las micelas poliméricas, las funciones como transportadores de fármaco son compartidas por los segmentosestructurales separados del copolímero de bloque. La capa externa es responsable de las interacciones con los biocomponentes, tales comoproteínas y células, lo que determina el comportamiento farmacocinético y la biodistribución del fármaco.

DENDRIMERO

Un dendrímero es una macromolécula tridimensional de construcción arborescente. Los dendrímeros forman parte de los polímeros, pero sudiferencia radica en que la distribución de las moléculas que constituyen a los polímeros lineales es probabilística, en tanto que en el caso delos dendrímeros, se tiene una estructura química precisa, donde los enlaces químicos entre los átomos pueden ser descritos con exactitud.Las macromoléculas dendriméricas presentan una forma de crecimiento generacional, G0, G1, G2.

PROPIEDADES

Entre las propiedades más importantes de los dendrímeros, junto con su polidispersidad cercana a 1, se encuentran las siguientes:

Baja temperatura de transición vítrea.Baja viscosidad intrínseca.Alta solubilidad.Capacidad de formar sistemas tipo huésped-anfitrión. Los dendrímeros tienen la propiedad deformar complejos huésped-anfitrión, donde la macromolécula dendrimérica es capaz de actuarcomo un sistema anfitrión que puede dar cabida a diferentes moléculas en número y tamaño.

Los sistemas huésped-anfitrión se basan en el proceso llamado reconocimiento molecular que se definecomo sigue: “Es un proceso que se define por la energía y la información involucrada en el enlace yselección de sustratos por un receptor dado”.

APLICACIONES BIOMEDICAS

La aplicación de los dendrímeros en la medicina y química farmacéutica se está convirtiendo rápidamenteen una de las áreas de mayor interés de los dendrímeros. Una variedad de aplicaciones han sidoexploradas:

Aplicación de suma importancia es el uso de dendrímeros como agentes de contraste para resonanciamagnética . Las imágenes por resonancia magnética son un método de fácil diagnóstico gracias a lasimágenes anatómicas de órganos y vasos sanguíneos.

Otra aplicación es cuando los dendrímeros actúan como agentes de transfección (los llamadosvectores), en la terapia genética. Los vectores transfieren los genes a través de la membrana celularhasta el núcleo. La estructura bien definida, compacta globular, forma, tamaño, monodispersidad yfuncionalidad en la superficie hacen de los dendrímeros candidatos excelentes como acarreadores /liberadores de fármacos.

Los dendrímeros pueden ser usados como agentes acarreadores / liberadores de fármacos:

La molécula es unida covalentemente a la superficie del dendrímero: Se observa cuando se acopladirectamente el fármaco a la superficie del dendrímero mediante enlaces covalentes. Debido a los numerosos grupos terminales queuna estructura dendrimérica puede tener, la cantidad de fármacos que pueden ser acarreados es grande, aunque si bien es cierto estotambién depende del tamaño del fármaco.

La molécula es encapsulada físicamente dentro de la estructura dendrimérica: Los parámetros que deben considerarse para llevar a cabo unsistema de este tipo son: las cavidades presentes en el dendrímero y las interacciones de tipo no covalentes; las primeras con el objeto detener espacio geométrico disponible para albergar al fármaco y las segundas para mantener unido el fármaco al dendrímero sin que esta uniónsea demasiado fuerte y que bajo ciertas condiciones (pH, disolvente, etc.) se pueda llevar a cabo su liberación.

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