LECIMIENTO DE UNA ESTRATEGIA DE CONTROL DE CASOS DE...
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Transcript of LECIMIENTO DE UNA ESTRATEGIA DE CONTROL DE CASOS DE...
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FACULTAD DE MEDICINA
ESTABLECIMIENTO DE UNA
ESTRATEGIA DE CONTROL DE CASOS DE TUBERCULOSIS
JUAN JOSÉ MORALES DOMENE
Facultad de Medicina
TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Medicina
ESTABLECIMIENTO DE UNA ESTRATEGIA DE
CONTROL DE CASOS DE TUBERCULOSIS
Juan José Morales Domene
Sevilla, 11 Junio de 2015
Departamento de Pediatría Dr. Manuel Praena Crespo
Revisión Bibliográfica
1
ÍNDICE
Resumen y Abstract..……………………………………………………………………. 3
Introducción y antecedentes del tema…………………………………………………… 4
Objetivos..……………………………………………………………………………….. 12
Métodos..………………………………………………………………………………… 12
Resultados……………………………………………………………………………….. 13
Discusión………………………………………………………………………………… 23
Conclusiones…………………………………………………………………………….. 34
Bibliografía………………………………………………………………………………. 35
3
Resumen
Un tercio de la población mundial está en riesgo de infección latente tuberculosa, teniendo el
riesgo de desarrollar la enfermedad activa. Siendo importante su diagnóstico precoz para
conseguir erradicar la enfermedad, pues los adultos infectados son uno de los principales
transmisores de la enfermedad. Su estudio se realiza mediante la prueba de la tuberculina (PT) y
los interferon gamma release assays (IGRA). Realizamos una revisión consultando guías de
práctica clínica y bases de datos (PubMed, TripDataBase, Google academic) de sus ventajas,
desventajas, limitaciones, aplicaciones clínicas de los mismos,capacidad de predecir el
desarrollo de enfermedad activa y utilidad en estudios de contactos a partir de un caso índice,
proporcionando una visión de conjunto. Encontramos una elevada variabilidad en su
rendimiento en función de la población testada (vacunados, niños, inmunodeprimidos, test
seriados), teniendo como características principales la mayor sensibilidad de PT y la mayor
especificidad de IGRA sobre todo en población vacunada con BCG. Es necesario conocer y
evaluar la epidemiología de la enfermedad, la disponibilidad del test y su coste para su correcta
elección. Concluimos que debe realizarse la PT en todos los individuos aunque ambos test son
necesarios para un correcto estudio, pues se complementan, ante la ausencia de una prueba gold
estándar y las diferentes características de los individuos estudiados.
Palabras clave: tuberculosis latente, prueba de la tuberculina, quantiFERON Gold-In-Tube, T-
Spot, niños, revisión sistemática
Abstract
A third of the world population is at risk of latent tuberculosis infection, taking the risk of
developing active disease. Early diagnosis remains important for eradicating the disease. Their
study is done by tuberculin skin test (TST) and interferon gamma release assays (IGRA). We
review consulting practice guidelines and databases (PubMed, Tripdatabase, Google academic)
of its advantages, disadvantages, limitations, clinical applications the ability to predict the
development of active disease and utility in studies of contacts from of an index case, providing
an overview. We found a high variability in performance depending on the population tested
(vaccinated, children, immunocompromised, serial test), with the main characteristics of PT
greater sensitivity and greater specificity of IGRA especially in BCG vaccinated population. We
need to know and assess the epidemiology of the disease, the availability and cost of test for
correct choice. We conclude that PT should be performed in all individuals, although both tests
are necessary for a proper study, as complement, in the absence of a gold standard test and the
different characteristics of individuals studied.
Key words: skin tests, quantiFERON-TB Gold In Tube, latent tuberculosis, tuberculin test,
systematic review
4
Introducción y antecedentes del tema
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis (bacilo
de Koch) y especies del complejo mycobacterium tuberculosis.
Su transmisión es predominantemente aérea, una persona enferma de tuberculosis respiratoria,
cuando tose, estornuda, habla o canta, expulsa al aire gotas minúsculas (de 1 a 5 μm) que
contienen bacilos en caso de encontrarse en periodo bacilífero, que pueden ser inhalados por
otras personas y así infectarse. Es poco contagiosa comparada con otras enfermedades
infecciosas, por lo que se requiere un contacto cercano y sostenido para el contagio (ej: aquellas
personas que conviven o trabajan todos los días con alguien enfermo, con lesiones pulmonares y
no tratado, tienen mayor probabilidad de contagio) . Una habitación o estancia bien ventilada
consigue eliminar la mayoría de estas partículas.
La tuberculosis pulmonar debe sospecharse cuando el enfermo presente un síndrome febril de
origen desconocido o tos y expectoración de más de tres semanas de duración, especialmente si
es hemoptoica y otros síntomas inespecíficos como sudoración nocturna, pérdida de peso o
sensación de cansancio, malestar general, pérdida del apetito.
El ser humano infectado o enfermo es el principal reservorio del bacilo, sobre todo los niños
mientras que los adultos son fuente de infección. Los pacientes con tuberculosis sensible a los
fármacos de primera línea, tratados adecuada y precozmente dejan de ser contagiosos en unas
dos semanas, disminuyendo la tos y la concentración de bacilos en esputo. Por tanto, la
detección de casos y su tratamiento son los métodos más efectivos para el control de la
enfermedad. 1
El establecimiento de estrategias adecuadas para el control de la tuberculosis en el ámbito
nacional requiere el compromiso de las autoridades sanitarias y los diferentes agentes
implicados en salud, como las comunidades autónomas y las sociedades científicas.
Epidemiología
Magnitud del problema a escala mundial
La tuberculosis continúa siendo una de las causas más importantes de enfermedad y muerte en
muchos países y un importante problema de salud pública a nivel mundial. Globalmente, nueve
millones de personas desarrollan enfermedad activa anualmente debido a infección tuberculosa,
y un tercio de la población mundial está en riesgo de infección latente por M.tuberculosis.2
Este problema de salud presenta todavía marcadas diferencias regionales y nacionales, a pesar
de los progresos logrados en las últimas décadas en la lucha contra esta enfermedad.
5
Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2007 ocurrieron
unos 9,27 millones de casos nuevos, la mayoría de los cuales se registraron en Asia (55%) y
África (31%); en las regiones del Mediterráneo oriental, Europa y América las cifras
correspondientes fueron del 6%, 5% y 3%, respectivamente.
El número de defunciones estimado fue de 1,7 millones, 456.000 de las cuales en personas con
infección por VIH. Habiendo una proporción importante consecuencia de ausencia en el
despistaje de enfermedad latente que posteriormente desarrolla enfermedad activa.3
Sólo en 2007 hubo aproximadamente medio millón de casos multirresistentes, la mayor parte en
un grupo de 27 países, 15 de ellos en la región europea de la OMS. La carga mundial de la
enfermedad está disminuyendo lentamente y, al menos, tres de las seis regiones de la OMS
están en buen camino para alcanzar las metas mundiales de reducción del número de casos y de
muertes que se han fijado para 2015.4 Sin embargo, en los países de renta baja, la tuberculosis es
la principal causa de mortalidad por infección entre las personas de 19 a 49 años y constituye
alrededor del 25 % de todas las muertes de causa potencialmente evitable. Estos países
contribuyen al 95% de los casos de tuberculosis y al 98% de las muertes por tuberculosis5. Casi
la totalidad de los enfermos de tuberculosis del mundo se concentran en 22 países. Además, el
75% de los casos afectan a la población laboralmente activa de estos países, donde la
tuberculosis constituye un grave problema sanitario y económico6.
En el conjunto de los 53 países de la Región Europea de la OMS, la tuberculosis continúa
siendo un problema importante de salud pública, con una amplia variabilidad entre países y un
gradiente de incremento de la incidencia de Oeste a Este. La situación es particularmente
preocupante en el Este y en algunos países de la antigua Unión Soviética, debido a altas tasas de
tuberculosis resistente y multirresistente, el incremento en la incidencia de infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), el deterioro socioeconómico y el deficiente desarrollo
de los servicios de salud.4
La tuberculosis infantil constituye el 11% de los casos, es decir, cada año hay cerca de un
millón de nuevos casos de tuberculosis en niños. Aproximadamente un tercio fallecerá. De
nuevo, en los países de renta baja, la proporción de niños con tuberculosis, es más elevada que
en los países de renta alta.7,8,9
En los países de renta baja casi toda la población está infectada y el 80% de las personas
infectadas tienen menos de 50 años. Contrariamente, en los países de renta alta, menos de un
20% de la población está infectada y la mayoría de ellos son personas mayores de 50 años.5
Magnitud del problema en España
La fiabilidad de las cifras que describen el problema en nuestro país es escasa. Entre las
probables causas están que hasta 1995 sólo era obligatoria la notificación numérica de casos de
6
tuberculosis respiratoria y en 1996 y 1997 sólo se notificaron los casos de tuberculosis
respiratoria y meníngea. De los datos disponibles se deduce que España tiene una endemia
tuberculosa superior a la de los países de su entorno socioeconómico, con excepción de
Portugal.8,9 A partir de la década de los años 80 la situación ha mejorado progresivamente y
actualmente la mortalidad se concentra en personas con edades extremas de la vida,
inmunodeprimidos, en situación de pobreza extrema o en formas extrapulmonares con un gran
retraso en el diagnóstico.
Según datos de la OMS, la tasa de incidencia de tuberculosis (de cualquier localización) en
España durante el año 2007 fue de 30 casos por 100.000 habitantes. Esta cifra es superior a la
notificada por la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (18,4 casos por 100.000 habitantes
en el 2006) y a la suministrada por el sistema Europeo de Vigilancia que en su informe anual de
2006 atribuye una tasa de notificación de 18,3 casos por 100.000 habitantes.4,10,11
Según datos provisionales publicados por la Red de Vigilancia Epidemiológica, en 2009 se
registraron 6.070 casos de TBC. Sin embargo, estas cifras deben considerarse con reservas, ya
que a pesar de que la TBC es una enfermedad de declaración obligatoria, se estima que al menos
una tercera parte de los casos no se notifican2.
Un estudio reciente realizado a partir de los datos publicados por la OMS (Global Health Atlas
Database) muestra la evolución de la incidencia, basada en los casos notificados en 52 países
europeos desde 1980 hasta 2006. Según las estimaciones analizadas, España ha empeorado su
situación en el periodo 1992-2006 y atribuyen el deterioro a la elevada prevalencia de personas
con infección por el VIH, adictos a drogas por vía parenteral y la influencia de los movimientos
migratorios y las formas resistentes.12 Este aumento se ha producido a expensas de este grupo
poblacional, sin que haya evidencia de que este hecho pueda estar afectando a la epidemiología
de la enfermedad en la población autóctona.
Esta nueva circunstancia requiere incrementar los esfuerzos con programas de control y
actividades que aseguren un diagnóstico temprano, disponibilidad de la terapia adecuada, el
seguimiento y finalización del tratamiento hasta asegurar la curación, así como acciones
dirigidas a poblaciones vulnerables con un alto riesgo de infección o que viven en situaciones
desfavorables.
En cuanto a la infección nosocomial y transmisión hospitalaria de la tuberculosis, tanto en los
pacientes como en los trabajadores, estaba claramente documentada ya en la era preantibiótica
pero la aparición de tratamientos eficaces consiguió reducirla de modo que muchos programas
de control nosocomial fueron desmantelados. Los brotes de tuberculosis multirresistente en la
década de los años 80 causaron numerosos casos, sobre todo entre pacientes infectados por el
7
VIH, con una elevada letalidad. En los países de renta alta, un 24% del personal sanitario tenía
infección tuberculosa latente (con resultados de prueba de tuberculina positiva).
Estos brotes estimularon de nuevo la investigación en medidas de control administrativas,
estructurales y de protección individual que, al ser implantadas conjuntamente, produjeron una
disminución importante en la transmisión nosocomial de la enfermedad aunque el impacto
aislado de cada una de las medidas es desconocido13
Infección latente
La infección tuberculosa latente se define como la ausencia de signos clínicos, bacteriológicos y
radiológicos de enfermedad activa. Estas personas tienen un riesgo aumentado de desarrollar
enfermedad activa siendo los adultos infectados son los principales transmisores de la misma y
responsables de un gran número de casos.
Nueve de cada 10 infectados nunca desarrollarán la enfermedad a lo largo de su vida. En
personas que han tomado el tratamiento preventivo, el número de enfermos es aún menor.
Si una persona ha estado expuesta a un posible contagio se le recomienda que consulte a su
médico para descartar la enfermedad y para valorar los pasos a seguir. Según sus circunstancias
(y las del enfermo), su médico le indicará un tratamiento preventivo para evitar desarrollar una
tuberculosis en el futuro.
La categorización del riesgo de infección y del riesgo de progresión a enfermedad activa facilita
definir la población a la cual someter a pruebas y a aquellos que necesiten un tratamiento para la
enfermedad latente, como pueden ser aquellos en los que si se desarrolla la enfermedad activa
tengan un elevado riesgo de gravedad (ej: meningitits tuberculosa, enfermedad diseminada o
muerte).14
Los individuos sin ningún factor de riesgo reconocido son considerados de bajo riesgo para la
infección latente y enfermedad activa por M.tuberculosis. La prevalencia en este grupo se
estima menor del 1%.3
Las personas que tienen un mayor riesgo para la infección por M.tuberculosis son aquellos
contactos cercanos con personas en las que se sospecha o se conoce que tienen tuberculosis
activa, extranjeros que vengan de áreas con elevada incidencia de tuberculosis activa ( África,
Asia, Europa del Este, América Latina y Rusia), personas que han visitado áreas con una alta
prevalencia de tuberculosis activa, especialmente si la estancia ha sido prolongada, residentes o
empleados de negocios en los cuales los clientes tengan un riesgo incrementado de tuberculosis
activa, trabajadores sanitarios que estén al servicio de personas con elevado riesgo de
tuberculosis activa, poblaciones definidas localmente que tengan un incremento de la incidencia
8
de infección latente o TBC activa, incluyendo drogadictos, alcohólicos, niños y adolescentes
expuestos a adultos que tengan un riesgo incrementado tanto de infección latente como de
tuberculosis activa.
Entre los factores de riesgo para la progresión de la infección a enfermedad activa encontramos
personas con VIH, niños menores de 5 años, personas que estén recibiendo terapia
inmunosupresora, personas recientemente infectadas por M.tuberculosis (hasta 2 años),
personas con historia de TBC activa no tratada o maltratada, incluyendo personas con cambios
fibróticos en la radiografía, personas con silicosis, DM, enfermedad renal crónica, leucemia,
linfoma y cáncer cabeza, cuello y pulmón, personas con gastrectomía o bypass yeyuno-ileal,
personas que pesen menos 90% de su peso ideal, fumadores, personas que abusen de drogas y
alcohol, y poblaciones localmente definidas que tengan un incremento de la incidencia de
tuberculosis activa, pudiendo incluir personas sin asistencia en el SNS o población de bajos
ingresos. La infección por VIH es el mayor factor de riesgo.15
En cuanto a las pruebas diagnósticas de infección latente, hasta 2001 la prueba de la tuberculina
(PT) era la única para su detección.16
PT ha sido usado globalmente durante más de un siglo para el diagnóstico tanto de infección
latente como de tuberculosis activa. Un resultado positivo de PT está asociado con un riesgo
aumentado tanto de tuberculosis activa actual como futura.17 Si bien es una prueba de coste
reducido, sencilla de realizar y accesible, esta prueba tiene ciertas limitaciones que vamos a
describir a continuación.18
La PT se basa en una reacción de hipersensibilidad retardada frente a un grupo de antígenos del
bacilo, obtenidos a partir de un derivado proteico purificado (PPD). Muchos de estos antígenos
son comunes a M. tuberculosis, M. bovis (bacilo de Calmette-guerin) y numerosas bacterias no
tuberculosas. Por ello, la prueba de la tuberculina tiene una especificidad baja en poblaciones
vacunadas y/o expuestas a mycobacterias no tuberculosas.19 Además existen inexactitudes y
prejuicios en la lectura e interpretación del test, al ser técnico-dependiente. Su sensibilidad
además puede ser baja en personas con alteración de la inmunidad, enfermos con formas de
tuberculosis grave y/o con malnutrición. En general su sensibilidad y especificidad se hallan en
torno al 90-100%, aunque en un entorno de baja prevalencia de la enfermedad, presenta un
elevado porcentaje de falsos positivos.1
En España se emplea el PPD-RT23 con Tween 80. La dosis de 2 unidades por 0,1 ml es
bioequivalente a la tuberculina de patrón internacional (PPD-S) 20.
La realización de la prueba de la tuberculina por la técnica de Mantoux consiste en inyectar 0,1
ml justo por debajo de la capa más superficial de la piel (intradérmica no subcutánea) en la
superficie anterior del antebrazo. 21
9
La prueba de la tuberculina se realizará lo antes posible tras la detección del caso índice y se
repetirá a las 8 ó 12 semanas si la primera ha sido negativa porque han de transcurrir de ocho a
doce semanas para que los linfocitos T sensibilizados en sangre puedan reconocer la tuberculina
inoculada en la dermis.22 No se administrará en aquellos pacientes que se sepa que ya fueron
positivos.1,21
Los resultados obtenidos deben valorarse según el riesgo del paciente de desarrollar una
tuberculosis en caso de infección y según el grado de exposición. Los tres puntos de corte que
suelen aplicarse (≥5mm, ≥10 mm y ≥15 mm) se utilizan para mejorar la sensibilidad y la
especificidad de la prueba en el contexto del cribado a grupos de riesgo.1De esta forma podemos
elaborar la siguiente clasificación:
El punto de corte para considerar positiva la prueba de la tuberculina en el cribado poblacional
en grupos de riesgo varía en función del individuo (sobre todo riesgo de infección latente o de
desarrollar enfermedad activa). Por tanto, para los contactos que tengan más riesgo
estableceremos un punto de corte ≥5 mm de induración y para aquellos que tengan un bajo
riesgo estableceremos el punto de corte en ≥ 15 mm.1,15 La aparición de vesículas o de necrosis
es altamente sugestiva de infección tuberculosa.20A efectos prácticos, en los colectivos con alto
riesgo de infección el antecedente de vacunación no debe tenerse en cuenta.
La prueba de la tuberculina carece de utilidad en las personas con un diagnóstico previo de
tuberculosis o que hayan recibido un tratamiento antituberculoso completo. Se trata de una
prueba bien tolerada en general aunque no debe realizarse en zonas cutáneas con quemaduras o
eczema. En caso de administrarse durante el embarazo no se ha documentado efecto teratógeno.
La lectura se realiza entre las 48 y 72 horas. La valoración se realiza con una regla flexible para
medir la induración generada alrededor de la zona de inyección. Se medirá el diámetro mayor
(transversal) de la induración, excluyendo la posible zona eritematosa alrededor de la inyección.
Siempre se debe registrar la medida obtenida (en milímetros) y no simplemente la positividad o
negatividad de la prueba. Si ha transcurrido entre 72 horas y hasta una semana tras la inyección,
la prueba se valora del mismo modo.1
Posteriormente se reconoció el papel de INF-gamma como regulador la respuesta inmune en
respuesta a la infección por M. tuberculosis, que llevó al desarrollo de los IGRAs para el
diagnóstico de infección latente.2
Se basan en cuantificar la liberación de IFN-gamma en respuesta a los antígenos de
M.tuberculosis. En 2001, el QuantiFERON-TB test (QFT) (Cellestis Limited, Carnegie,
Victoria, Australia) fue el primero en comercializarse para el diagnóstico de infección
latente.23Sin embargo, la especificidad de QFT era menor que la de TST a pesar del uso de
10
antígenos de M. avium como control de sensibilización para mycobacterias no tuberculosas y
suero salino como control negativo. Este test no se comercializa desde 2005.
En 2005 surge QuantiFERON-TB Gold test (QFT-G) (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria,
Australia), el segundo IGRA aprobado para el diagnóstico24, para mejorar la especificidad. Éste
evalúa la respuesta a una superposición de péptidos sintéticos que representan específicamente
las proteínas de M.tuberculosis, como ESAT-6 y CFP-10, estando además ausentes en la vacuna
BCG y en la mayoría de las mycobacterias no tuberculosas.25 Así, estas proteínas ofrecen una
mejorada especificidad al test comparada con la utilización de PPD.
Sin embargo, ESAT-6 y CFP-10 están presentes en M. kansasii, M.szulgai y M.marinum, y la
sensibilización a estos organismos puede contribuir a la liberación de INF.gamma en respuesta a
estos antígenos y causar un falso positivo de los resultados IGRA.
En la guía de 2005 se indicaba que QFT-G puede ser usado en todas las circunstancias en las
cuales TST estuviera recomendado, incluyendo estudio de contactos, evaluación de inmigrantes
recién llegados y test seriados para programas de vigilancia para el control de la infección
(como para los trabajadores sanitarios).24 Las guías advierten sobre el uso de estos test sobre
ciertos sectores de la población, como aquellos con un riesgo incrementado de progresión a
enfermedad activa si están infectados.
Por último surge el QuantiFERON-TB Gold In -Tube test (QFT-GIT) (Cellestis Limited,
Carnegie, Victoria, Australia) que en 2007 se convierte en el tercer IGRA aprobado por para el
diagnóstico de la infección por M.tuberculosis para solucionar las limitaciones en cuanto al
rápido uso de las muestras de sangre que necesitaba el QFT-G.26
La prueba consiste en tres tubos, donde uno contiene antígenos que consisten en una mezcla de
14 péptidos representando las secuencias completas de ESAT-6 y CFP-10 y parte de la
secuencia de TB7.7. Los dos tubos acompañantes sirven como controles positivos y negativos:
el control negativo contiene heparina únicamente, y el positivo contiene heparina, dextrosa y
fitohemaglutinina.
La sangre (1 mL) en cada tubo se recoge y se dejan incubar 16-24 horas. El plasma se separa, y
la concentración de IFN-gamma se determina usando la técnica ELISA.
Para interpretar el QFT-GIT hay unos criterios de interpretación variables según el país, aunque
siempre los resultados van a ser positivos, negativos o indeterminados.
En 2008, T-Spot se convierte en el cuarto IGRA aprobado por la FDA.27 Para este test se
utilizan las células periféricas mononucleares (PBMCs) que son incubadas con material de
control y dos mezclas de péptidos, una representando la secuencia completa de aminoácidos de
ESAT-6 y la otra representando la secuencia completa de aminoácidos de CFP-10. El test usa la
11
técnica enzyme-linked immunospot assay (ELISpot) para detectar un incremento del número de
células que secretan IFN-gamma (representadas como manchas en cada test positivo) después
de la estimulación con antígeno en comparación con el control (Nil). Las interpretaciones para
los criterios de T-Spot también varían entre los diferentes países. 28
La FDA aprobó una clasificación borderline para la interpretación de T-Spot. Esta
indeterminación puede dirigir al test a la variación y a la incertidumbre para los resultados que
estén cerca del punto de corte. De igual forma aparentemente incrementa la sensibilidad y la
especificidad minimizando los falsos positivos y los falsos negativos para los resultados
cercanos a los puntos de corte dicotómicos. Además, a través del uso de una categoría
borderline, las conversiones de negativo a positivo son más representativas para representar una
nueva infección adquirida.
Podemos concluir que está aprobado el uso tanto de QFT-GIT como de T-Spot como ayuda en
el diagnóstico de infección por M.tuberculosis.26,27 Ambos test están aprobados como test
indirectos para infección por M.tuberculosis (incluyendo infección resultante en enfermedad
activa) y que deben ser usados en conjunción con la evaluación del riesgo, la radiografía de
tórax más las pruebas complementarias necesarias.
Debido a QFT-G, QFT-GIT, T-Spot y TST miden cada uno diferentes aspectos de la respuesta
inmune y usan antígenos y criterios de interpretación diferentes, los resultados de los test no
deben ser intercambiables. Así, diferentes test pueden aportar diferentes resultados.
En la población general no sintomática no está aconsejada la utilización de PT y QFT-GIT
como método de cribado, solo están indicadas en individuos con sospecha clínica de
enfermedad tuberculosa, individuos con alto riesgo de progresión a enfermedad tuberculosa
activa, individuos con riesgo social si desarrollan TBC ( personal sanitario, trabajadores de
prisiones), individuos con lesiones no evolutivas en Rx tórax sugestivas, estudios
epidemiológicos, individuos en riesgo de infección reciente.
Tanto el QFT-GIT como el T-Spot.TB no se han introducido de forma sistemática en la práctica
clínica habitual. (GPC).
Ante la ausencia de un patrón oro para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis cabe
plantearse las siguientes preguntas:
- ¿Cuál es la utilidad de la prueba de la tuberculina para el diagnóstico de infección
tuberculosa latente?
- ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen las técnicas de detección de gamma-interferón
(IGRA) para el diagnóstico de la infección tuberculosa latente?
12
- ¿Qué test es más adecuado realizar en función de las características de la población a
estudiar?
Objetivos
Esta revisión bibliográfica presenta dos objetivos principales:
-Establecer una comparación entre la precisión, sensibilidad, especificidad y
rendimiento en estudio de contactos de PT e IGRA.
-Establecer que prueba estaría más indicada para el diagnóstico de infección latente.
Métodos
Revisión sistemática de la literatura sobre la utilidad de las pruebas diagnósticas para infección
tuberculosa latente en la población infectada o en riesgo de desarrollar enfermedad activa.
Hemos realizado búsquedas en guías de práctica clínica y en bases de datos. Utilizando
bibliografía secundaria y primaria. La búsqueda se ha realizado entre febrero y mayo de 2015.
Ésta ha sido realizada sin restricción de idioma.
En primer lugar hemos accedido a la National Guideline ClearingHouse, la cual es una
iniciativa de Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), U.S. Departmente of Health
and Human Services. Proporciona una información estructurada y estandarizada derivada de las
diferentes guías de práctica clínica. Donde hemos introducido:
Estrategia de búsqueda Resultados
Tuberculosis 76 referencias
En segundo lugar hemos accedido a PubMed, donde hemos introducido la siguiente estrategia
de búsqueda:
Estrategia de búsqueda Resultados
((("Latent Tuberculosis"[Mesh] OR "Tuberculosis,
Pulmonary"[Mesh]) OR "tuberculoprotein, Mycobacterium
tuberculosis"[Supplementary Concept]) OR "rv3879c antigen,
Mycobacterium tuberculosis"[Supplementary Concept]) AND
"prevention and control"[Subheading]
6181 referencias
A continuación, utilizamos como filtro “clinical trials” (ClinicalTrial[ptyp]):
Estrategia de búsqueda Resultados
-((("Latent Tuberculosis"[Mesh] OR "Tuberculosis,
Pulmonary"[Mesh]) OR "tuberculoprotein, Mycobacterium
tuberculosis"[Supplementary Concept]) OR "rv3879c antigen,
Mycobacterium tuberculosis"[Supplementary Concept]) AND
"prevention and control"[Subheading] AND Clinical Trial[ptyp]
191
13
A continuación hemos introducido la siguiente estrategia:
Estrategia de búsqueda Resultados
-"latent tuberculosis" AND "QuantiFERON" OR "T-Spot"AND
"TST" AND "diagnosis "AND " control" 85
Hemos acotado la búsqueda utilizando de nuevo como filtro “clinical trials”:
Estrategia de búsqueda Resultados
"latent tuberculosis" AND "QuantiFERON" OR "T-Spot"AND
"TST" AND "diagnosis "AND " control" AND Clinical Trial[ptyp] 12
En tercer lugar hemos visitado Tripdatabase, un motor de búsqueda clínico diseñado para
encontrar y utilizar la evidencia de la investigación de alta calidad para apoyar su práctica y / o
atención rápida y fácilmente. Donde hemos introducido:
Estrategia de búsqueda Resultados
"(title:Tuberculosis)(mantoux)(quantiferon)(diagnosis)" 12
En cuarto lugar hemos visitado google académico, introduciendo:
Estrategia de búsqueda Resultados
Tuberculosis AND contact AND study AND "Primary care" AND
QuantiFERON AND T-Spot AND TST 189
En quinto lugar hemos visitado la guía ABE: http://www.guia-abe.es/
Resultados
La publicaciones, recogidas en la tabla 1, han sido elegidas tras las lecturas de sus resúmenes
por criterios de actualidad, adecuación al objetivo y temática de la revisión y por su relevancia.
Además, en el caso de la guía de práctica clínica del Sistema Nacional de Salud, se suma su
interés epidemiológico.
Los 4 artículos recogidos en las tablas 2, 3, 4 y 5 han sido seleccionados por ser representativos
para el objetivo y temática de esta revisión, así como por su actualidad y calidad metodológica.
El objetivo del primer ensayo localizado29 es la evaluación de quantiFERON Gold In Tube para
el diagnóstico de tuberculosis y una comparación con la PT. Para ello se realizó la prueba en
adultos sanos, infectados por tuberculosis (incluyendo infección latente y activa) y coinfectados
por tuberculosis y VIH (Tabla 2).
14
En primer lugar se midieron los niveles de IFN-gamma (mediana e IQR), que fueron
significativamente mayores en pacientes con TBC (mediana, 2,41, IQR 0,48-7.54 IU/ml) que en
la población general (mediana, 0.10, IQR 0.0–1.8 IU/ml), considerándola de bajo riesgo
(p<0.0001).
Entre los pacientes con TBC, los niveles de IFN-gamma fueron significativamente inferiores en
infectados por VIH (mediana, 0.77, IQR 0.15–4.81 IU/ml) que en los no infectados (mediana,
3.65, IQR 0.69–10.0 IU/ml) (p = 0.0032).
Los niveles de IFN-gamma fueron significativamente mayores en los individuos con elevado
riesgo por exposición a M.tuberculosis (mediana, 1.48, IQR 0.16–5.56 IU/ml) comparados con
los de la población general (p<0.0001) pero no significativamente diferentes a los del grupo con
TBC (p = 0.20).
Entre los 276 individuos (96 con TBC activa) evaluados con QFT-GIT, 18 (11 con TBC y 7 sin
ella) tuvieron un resultado indeterminado (6,5%) debido a una baja producción de IFN-gamma
en el control positivo (median, 0.06, IQR 0.007–0.28). En los pacientes con TBC y VIH la
proporción de indeterminados fue mayor que en los no infectados (9/38 y 2/58 respectivamente)
(p=0,006).
Para los pacientes con TBC la sensibilidad “clínica” (incluyendo los resultados indeterminados
como negativos) fue significativamente menor (82,3%) que la sensibilidad “analítica” (excluye
resultados indeterminados) (92,9%) (p=0,0431).
La sensibilidad “clínica” fue significativamente menor en infectados por VIH (68,4%) que en no
infectados (91,4%), para pacientes con TBC (p=0,0045).
Los resultados de la especificidad total no fueron significativamente diferentes cuando los
resultados indeterminados fueron excluidos (59,2%) o no (61,6%) (p=0,78).
El valor predictivo positivo fue bajo, sin diferencias entre infectados por VIH y no infectados en
pacientes afectos de TBC. El valor predictivo negativo fue alto entre los no infectados por VIH
comparado con los infectados por VIH en pacientes con TBC, y aumenta en ambos grupos
cuando los resultados indeterminados se excluyen.
En cuanto a la comparación de PT con QFT-GIT concluyeron que la ausencia complete de
respuesta en la PT (PT=0mm) entre los pacientes con TBC era significativamente mayor en
infectados por VIH (46%; IC 95%: 29,5-63,1) que en los no infectados (5%; 95% IC: 1,2 -24,9)
(p=0,0021) y 8/9 (88,9%) de los resultados indeterminados de QFT-GIT en infectados por VIH
presentaron esta ausencia complete de respuesta.
La sensibilidad total para PT en los pacientes con TBC fue del 64,2%, siendo menor en
infectados además por VIH que en los que no lo estaban (p=0,0021). La especificidad total
15
evaluada en población general con bajo riesgo fue del 74,4%, siendo significativamente más
baja en no infectados por VIH que en los infectados (p<0,0001).
Si comparamos ambos test, no vamos a encontrar diferencias significativas en cuanto a la
sensibilidad, aunque en pacientes con VIH hay una mayor sensibilidad para QFT-GIT. Sin
embargo, la especificidad de PT para TBC fue significativamente mayor que en el caso de QFT-
GIT cuando consideramos todos los datos (p=0,04). (TABLA 2).
El objetivo del segundo ensayo30 recuperado fue establecer el rendimiento de quantiFERON
Gold In Tube y de la PT en trabajadores sanitarios vacunados con BCG mediante la realización
de ambos test en los mismos individuos. (Tabla 3)
En cuanto a la PT en trabajadores sanitarios hay una diferencia estadísticamente significativa
entre el número de vacunaciones y el diámetro de PT, teniendo una relación directamente
proporcional en los 100 trabajadores que formaron parte de la muestra.
Al realizar un QFT-GIT, fue negativo en 17 (53,1%) de los 32 positivos para TST (≥15 mm) y
positivo en 4 (6,6%) de los 61 casos con PT 6-14 mm, esto es debido a las vacunaciones
previas, ya que todos habían recibido al menos una dosis. QFT-GIT fue negativo en todos los
casos con diámetros entre 0-5 mm.
La mediana de diámetros en PT con QFT-GIT negativo fue significativamente menor que en
los positives. (p<0,001).
Si comparamos las profesiones, QFT-GIT no difirió significativamente entre ellas (médicos,
enfermeras, trabajadores de laboratorio y paramédicos (p>0,05), sin embargo si difirió entre los
distintos centros de trabajo (p<0,001).
Junto con el anterior, el factor más influyente fue el tiempo trabajado, en cuanto a los resultados
positivos y negativos en QFT-GIT.
Se dividió a la población en 2 grupos en función de si habían tenido contacto directo con los
pacientes con TBC o no, y al comparar los resultados de QFT-GIT, no hubo diferencias
significativas entre estos grupos (p>0,05).
Además, también se hizo una división en dos grupos entre los que habían estado trabajando en
laboratorios con materiales potencialmente infecciosos para TBC o no, y tampoco hubo
diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p>0,05).
Estas variables fueron también analizadas con respecto a PT y todas excepto, la edad y el
tiempo trabajado, fueron similares en cuanto a positividad y negatividad.
Las variables con diferencias significativas (edad, lugar de trabajo y tiempo trabajado) fueron
investigadas por un análisis de regresión logística. En sus resultados se comprobó que trabajar
16
en TB-Control Dispensary (OR: 22,05) y el tiempo trabajado (OR:10,17) afectaban a la
positividad de QFT-GIT significativamente.
En cuanto a la concordancia entre QFT-GIT y PT, se encontró que fue del 78,1% (k=0,452), lo
que representa una concordancia moderada. (TABLA 3)
El objetivo del tercer ensayo31 localizado fue establecer la discordancia entre quantiFERON
Gold In Tube y PT en un estudio de contactos realizado en el País Vasco.
Respecto a los resultados obtenidos, para la utilización de las pruebas de diagnóstico de ILT se
identificaron un resultante de 704 contactos con resultados completos de la PT y QFT
disponibles. (Tabla 4)
El promedio del número de contactos por caso índice fue de 8,3; la edad media (DE) fue de 29,7
(17,4) años; 647 habían nacido en España (92%). Un total de 659 (94%) fueron contactos de
casos índice con baciloscopia positiva en esputo; 167 fueron contactos íntimos, 106 (64,3%) de
ellos en el ámbito domiciliario. Más de la mitad de los contactos, 397(56,3%), estaban
vacunados con la BCG, con diferencias significativas en la proporción de vacunados en función
de la edad (95, 65, 40 y 25% en los subgrupos de edad de <15, 15-29, 30-44 y 45-59 años,
respectivamente, p<0,001). La proporción de vacunados en autóctonos y extranjeros fue similar
(52 frente a 49%); en 200 contactos (28,4%) no se registró el antecedente vacunal o la
interpretación de la cicatriz característica de la vacuna fue dudosa.
Según el tamaño de la induración de la PT, se detectaron 52 contactos positivos con PT de 5 a
9mm (7,5%), 123 contactos positivos con PT de 10 a 14mm (17,5%) y 166 con PT≥15mm
(23,5%). De 341 contactos con PT positiva, 37 (11%) corresponden a conversiones en segunda
determinación. El QFT fue positivo en 211 contactos (30%), con 12 (6%) convertores entre
ellos.
En cuanto a la concordancia entre pruebas la mayoría de los contactos con una PT≥15mm fue
también QFT positivo (121 de 166; 73%), existiendo diferencias considerables entre los no
vacunados (19 de 21; 91%) y los vacunados (29 de 69; 62%). Sin embargo, solo el 56% (69 de
123) y el 21% (11 de 52) de los contactos con una PT de 10 a 14mm y de 5 a 9mm,
respectivamente, fueron QFT positivos (Tabla 4).
Tabla 1. Resultados de la estrategia de búsqueda
Base de datos Estrategia de búsqueda Recuperados Elegidos Coincidentes No coinciden
MEDLINE
-((("Latent Tuberculosis"[Mesh] OR
"Tuberculosis, Pulmonary"[Mesh]) OR
"tuberculoprotein, Mycobacterium
tuberculosis"[Supplementary Concept]) OR
"rv3879c antigen, Mycobacterium
tuberculosis"[Supplementary Concept]) AND
"prevention and control"[Subheading] AND
Clinical Trial[ptyp]
191 16 2 14
MEDLINE
"latent tuberculosis" AND "QuantiFERON"
OR "T-Spot"AND "TST" AND "diagnosis
"AND " control" AND Clinical Trial[ptyp]
12 5 2 3
TRIPDATABASE "(title:Tuberculosis)(mantoux)(quantiferon)(di
agnosis)" 12 6 4 2
NATIONAL
GUIDELINE
CLEARINGHOUSE
Tuberculosis 76 3 2 1
GOOGLE ACADEMIC
tuberculosis AND contact AND study AND
"Primary care" AND QuantiFERON AND T-
Spot AND TST
189 15 2 13
BUSQUEDA MANUAL 20 8 0 8
Tabla 2. Resultados de los ensayos localizados
Autor/año/país Diseño Muestra Pruebas evaluadas Resultados Importancia clínica
Philippe
H.Lagrange1
2013
India
Prospectivo
multicéntrico
821 adultos con
TBC pulmonar
activa y sin ella
desde Julio 2006
hasta Enero
2008.96 de ellos
presentaban
coinfección por
VIH y TBC.
Se evalúa la
capacidad
diagnóstica de
QFT-GIT y PT
Los niveles de IFN-gamma fueron
mayores en pacientes con TBC (mediana,
2,41, IQR 0,48-7.54 IU/ml) que en la
población general (mediana, 0.10, IQR
0.0–1.8 IU/ml) y en pacientes con TBC y
VIH (mediana, 0.77, IQR 0.15–4.81
IU/ml).
De 276 individuos evaluados con QFT-
GIT, el 6,5% tuvo resultado
indeterminado.
Para pacientes con TBC la sensibilidad
fue del 92,9% según QFT-GIT, para PT
fue 64,2%.
El 91,7% de los pacientes curados de
TBC siguen teniendo QFT-GIT positivo
durante dos años.
La especificidad total para el QFT-GIT
fue del 60%, mientras que para PT fue del
74,4%.
La ausencia total de respuesta en la PT
fue mayor en infectados por VIH (46%%;
IC 95%: 29,5-63,1) que en los no
infectados (5%; 95% IC: 1,2 -24,9).
Se concluye que PT y
QFT-GIT tienen una
precisión similar para el
diagnóstico de TBC
activa
Tabla 3. Resultados de los ensayos localizados
Autor /año
/país Diseño Muestra
Pruebas evaluadas
Probabilidad prepreuba
Resultados.
Medidas de impacto (IC 95%)
Comentarios
(limitaciones, importancia clínica)
Cenk
Babayigit2
2014
Turquía
Transversal
Trabajadores
voluntaries de Mustafa
Kemal University
Hospital (Antakya,
Turkey), Antakya State
Hospital and Antakya
Tuberculosis Control
Dispensary. Los
voluntarios con factores
predisponentes, historia
o tratamiento para la
TBC, PT reciente o ya
positive e
inmunodeprimidos no
fueron.Total 100
voluntarios sanos: 36
médicos, 34 enfermeras,
18 peronal laboratorio y
12 paramédicos. 100%
vacunados.
Las pruebas evaluadas
son la PT y el QFT-
GIT.
El riesgo de infección
por M.tuberculosis entre
los trabajadores
sanitarios es 3,2 veces
mayor que en la
población normal.
El diámetro de la induración de TST
crece cuantas más vacunaciones se
hayan administrado.
La media del diámetro de la induración
de TST es mayor cuando QFT-GIT es
positivo (p<0,001).
Los resultados de QFT-GIT no varían
entre diferentes profesionales, pero sí
entre los distintos centros (p<0,001)
No hay diferencia significativa entre
trabajar directamente con el paciente
tuberculoso o no (p>0,005)
Realizando una regresión logística, se
demostró que el lugar de trabajo (OR:
22,05) y el tiempo de trabajo
(OR:1,017) afectaba a la positivdad
para QFT-GIT significativamente
La concordancia entre QFT-GIT y TST
fue del 78,1% para k=0,452.
Concordancia moderada.
Prevalencia de infección latente según
QFT-GIT: 19,8% y 33% según TST.
Importancia clínica: El tiempo
trabajado y trabajar dispensando
medicamentos para TBC son los
mayores riesgos para QFT-GIT
positive. Sugerimos que QFT-GIT
puede ser usado como alternativa a TST
especialmente en grupos poblacionales
de riesgo con una relativa elevada
incidencia de TBC y un programa de
vacunación de TBC.
Limitaciones: Son necesarios más
mediciones cuantitativas de QFT-GIT
para definir valores para puntos de corte
en grupos de elevado riesgo para
infección tuberculosa.
Imposibilidad de comparar QFT-GIT y
PT en un individuo por la ausencia de
gold standard.
La realización de un estudio
longitudinal con cohortes en función de
las características de la población
permitiría una mejor evaluación de los
test.
Tabla 4. Resultados de los ensayos localizados
Autor/
Año/País Diseño Muestra
Pruebas evaluadas
Probabilidad preprueba Resultados Comentarios (limitaciones, importancia clínica)
Ballaz
2013
España
Longitudinal
704 contactos
de individuos
expuestos
recientemente a
pacientes con
tuberculosis
pulmonar
(confirmada en
cultivo) entre
marzo de 2008
y septiembre de
2010. Excluidos
TBC activa y
PT activa
Tasa de tuberculosis
14/100.000
Pruebas evaluadas:
QFT-GIT y PT
La mayoría de los contactos con
una PT≥15mm fue también
QFT positivo (73%). Con
diferencias considerables entre
los no vacunados (91%) y los
vacunados (62%). A medida
que disminuye la induración, lo
hace también la concordancia.
79% Resultados concordantes.
En menores de 15 años (96%,
k=0,84)
Probabilidad de PT≥10mm
aumenta con la edad(OR 60
años: 14,21) (p<0,001), ser
extranjero (OR 2,66)
Probabilidad QFT-GIT +
aumenta de 45-59 años (OR
3,98, IC 95% 1,80-8,78) y
mayores de 60 ((OR 6,99, IC
95% 2,16-22,59).
Importancia clínica:
No se encontró asociación entre la discordancia PT+/QFT- y factores
de exposición como la proximidad o el contacto con casos índice
bacilíferos. IGRA correlacionan mejor el riesgo de infección con el
grado de contacto con un enfermo de tuberculosis.
Los resultados respaldan las recomendaciones del National Institute for
Clinical Excellence6 de confirmar con una IGRA las reacciones
positivas de la PT antes de ofertar el tratamiento para la ILT.
QFT sería un método seguro para el diagnóstico de la ILT en contactos
y su utilización contribuiría a una selección más específica de los
individuos que necesitan un tratamiento preventivo, evitando un
considerable número de tratamientos innecesarios
Limitaciones: La heterogeneidad en el diseño y las población dificulta
la comparación de los resultados
La vacunación con BCG se determinó mediante la constatación de la
cicatriz característica, método que, aunque de uso habitual, puede
inducir a errores de interpretación
No utilización sistemática (salvo en niños menores de 7 años) del
control positivo (estimulación con mitógeno) pudo conllevar resultados
falsos negativos del QFT en contactos con una inmunodepresión grave
Tabla 5. Resultados de los ensayos localizados
Autor/Año Diseño Muestra Pruebas evaluadas Resultados Limitaciones e importancia clínica
Robindra Basu
Roy3
2012
Retrospectivo
1128 niños de la UE
con contactos
domiciliarios con
caso índice o
screening de LTBI en
zonas de alta
prevalencia.entre
2006 y 2009.En
España se incluyeron
aquellos con TST
positivo. La mayoría
de los casos
provienen de Grecia
(43,5%) y España
(40,7%)
Las pruebas
evaluadas son PT
y QFT-GIT en
niños.
La edad tiene una correlación
positiva con el tamaño de la
induración en la PT (r=0,29 y
p<0,0001).
Edad y PT≥10 mm (OR 1,09 por
año).
QFT-GIT y T-Spot también
tienen correlación positiva con la
edad (QFT-GIT OR 1,08 por año
IC 1,05-1,12 [p<0,0001].
T-Spot.TB (OR, 1.14 per year
increasing age; CI, 1.08–1.20
[P < 0.001]).
Vacunación TBC tiene
correlación positiva con
induración de PT(r=0,28,
p<0,0001). Reacción≥10 mm
((OR, 3.22; CI, 2.41–4.32; P <
0.001). BCG se asocia con QFT-
GIT negativo(QFT-GIT: OR,
0.41; CI, 0.30–0.55 [P < 0.001];
T-SPOT.TB: OR, 0.41; CI, 0.25–
0.66 [P < 0.001]).
Importancia clínica: asociación
entre vacunación y PT positiva.
De igual, forma se han asociado
resultados IGRA negativos a
vacunación.
La edad es un predictor para
resultados indeterminados en los
IGRA.
Los resultados sugieren realizar el
IGRA en niños donde la PT haya
sido positiva para no
sobrediagnosticar ni sobretratar.
La vacunación reduce el riesgo de
infección latente en al menos un
50%.
Limitaciones: El número de niños
entre 2 y 5 años es relativamente
pequeño.
La estrategia de vacunación varía
entre los diferentes países, de igual
forma es difícil de realizar un
análisis con tantas variables.
22
Hubo 554 resultados concordantes (79%) entre el QFT y la PT≥5mm, y 150 resultados
discordantes (21%) (κ 0,57). De los resultados concordantes, 201 fueron concordantes positivos
(36%) y 353 concordantes negativos (64%). De los 150 resultados discordantes, 140 fueron del
signo PT+/QFT- (93%) y 10 del signo PT-/QFT+ (7%). Se encontraron diferencias
estadísticamente significativas en la concordancia en función del sexo, la edad y la nacionalidad
de los participantes. La mejor concordancia se registró en el grupo menor de 15 años (96%, κ
0,84), usando la PT≥5mm como referencia. Hubo una mejor concordancia en el grupo de no
vacunados (83%, κ 0,65) respecto al grupo de vacunados (79%, κ 0,52), pero sin diferencias
estadísticamente significativas
El análisis multivariante evidenció una asociación significativa de los resultados positivos de la
PT y el QFT con el incremento de la edad y la proximidad del contacto. La probabilidad (OR)
de tener una PT≥10mm fue incrementada significativamente en cada grupo de edad (p<0,001) y
alcanzó el máximo riesgo en mayores de 60 años (OR 14,21). La posibilidad de tener un QFT
positivo también aumentó en sucesivos grupos de edad, aunque con diferencias significativas
solo en los grupos de 45 a 59 años (OR 3,98, IC 95% 1,80-8,78) y de más de 60 años (OR 6,99,
IC 95% 2,16-22,59). Ser extranjero aventajó en más del doble la probabilidad de una PT
positiva (OR 2,66). El análisis univariante mostró una asociación negativa de la vacunación con
BCG y el QFT (OR 0,38, IC 95% 0,24-0,61)
El incremento en la edad (OR 10,53; p<0,001) y la vacunación con BCG (OR 4,22; p=0,001)
fueron predictores de la discordancia PT+/QFT- (en todos los puntos de corte de la PT). El ser
extranjero se asoció a la discordancia con un punto de corte de 15mm de la PT. La proximidad
del contacto y la exposición a enfermos con baciloscopia positiva no se asociaron con la
discordancia. (TABLA 4)
El objetivo del cuarto ensayo32 recuperado, donde colaboró Pediatric Tuberculosis Network
European Trials group (pTB-NET) fue investigar los factores que influyen en la liberación de
IFN-gamma en niños para la mejor interpretación de IGRA.
Los resultados de TST estaban disponibles para todos los niños, con una mediana en la
induración de 12 (8-16) mm. Hubo 682 (60,5%) positivos y 446 (39,5%) negativos según los
criterios de WHO (punto de corte 10 mm.(4).(Tabla 5)
QFT-GIT se evaluó en 1.903 casos (96,9%), de los cuales en 331 (30,3%) fue positivo, en 742
(67,9%) fue negativo y el 20% (1,8%) fue indeterminado.
T-Spot.TB estuvo disponible para 382 casos (33,9%). De éstos, 145 (37,9%) fueron positivos,
231 (60,5%) fueron negativos y el 6% (1,6%) fueron indeterminados. Ambos IGRA se
evaluaron en 333 niños simultáneamente.
23
La edad estuvo positivamente correlacionada con la induración de PT (en mm) (r=0,29,
p<0,0001). Se realizó una análisis de regresión multivariante que examinó la edad como una
variable continua, y mostró una asociación estadísticamente significativa entre una PT≥10mm
(OR, 1.09 por año; CI, 1.06–1.13; P < 0.001). De igual forma se hizo con los niños mayores de
dos años (OR, 2.75; CI, 1.74–4.36; P < 0.001) y con los niños mayores de 5 años (OR, 2.47; CI,
1.82–3.34; P < 0.001). En ambos se mostró una significativa probabilidad de obtener un
resultado positivo en PT que en los resultados de niños menores.
Para QFT-GIT y T-Spot.TB ocurre de la misma forma, siendo más probable su resultado
positivo conforme mayor es la edad del niño (QFT-GIT: OR, 1.08 por año; CI, 1.05–1.12 [P <
0.0001]; T-SPOT.TB: OR, 1.14 por año; CI, 1.08–1.20 [P < 0.001]). De este modo, ambos
IGRA es más probable que sean positivos en mayores de 5 años (QFT-GIT: OR, 1.91; CI,
1.35–2.70 [P < 0.001]; T-SPOT.TB: OR, 2.27; CI, 1.33–3.87 [P = 0.003]). Los niños de 2 años
vuelven a tener más probabilidad de resultado positivo en QFT-GIT, aunque no es significativo
con respecto T-Spot.TB (QFT-GIT: OR, 1.72; CI, 1.03–2.85 [P = 0.04]; T-SPOT.TB: OR, 1.77;
CI, 0.80–3.96 [P = 0.16]).
La vacunación también se correlacionó positivamente con la induración en la PT (mm) (r =
0.28, and P < 0.0001). Los niños vacunados tuvieron induraciones significativamente mayores
(mediana de 14 mm) respecto a los no vacunados (mediana de 10mm, p<0,001). En el análisis
de la regresión logística multivariante, la vacunación estuvo fuertemente asociada con un
resultado positivo en la PT (≥10mm) (OR, 3.22; CI, 2.41–4.32; P < 0.001). El hecho opuesto
ocurre en ambos IGRAs, donde la vacunación se asocia significativamente a un resultado de
IGRA negativo (QFT-GIT: OR, 0.41; CI, 0.30–0.55 [P < 0.001]; T-SPOT.TB: OR, 0.41; CI,
0.25–0.66 [P < 0.001]).
Hubo 333 niños que fueron sometidos a la PT y a ambos IGRA. En 290 de estos 333 niños que
fueron sometido a los tres test, hubo una sustancial agregación entre QFT-GIT y T-Spot.TB
(k=0,73). La concordancia entre los IGRAs y la PT para estos 290 niños fue mediana (k=0,37).
La proporción de resultados indeterminados fue baja, y no hubo diferencias significativas entre
los dos IGRAs (20 of 1,093, 1.8% for QFT-GIT vs. 6 of 382, 1.57% for T-SPOT.TB; P = 0.77).
(TABLA 5)
Discusión
La prueba de la tuberculina debe ser practicada por personal entrenado para evitar errores, tanto
en la realización como en la lectura de la misma y puede realizarse en niños a partir de los seis
meses de edad, ya que antes su sistema inmune es inmaduro y la fiabilidad diagnóstica baja.
24
Hemos comprobado la relación directamente proporcional entre el número de vacunaciones y el
incremento de la reacción de induración para la PT30. Una RS de estudios prospectivos (26
estudios con más de 115.000 participantes) mostró que la probabilidad de presentar un resultado
positivo (> 10 mm) con la prueba de la tuberculina es de dos a tres veces superior en personas
que fueron vacunadas previamente, independientemente del tipo de antígeno empleado para la
prueba. Los análisis de subgrupos mostraron que en las personas vacunadas quince o más años
antes de la prueba, la vacunación previa no influyó en el porcentaje de positividad. Asimismo,
un resultado de la prueba de la tuberculina con un diámetro superior a 15 mm se asoció a
infección tuberculosa más que a un efecto de la vacuna BCG.
También se pueden obtener falsos negativos en las personas con alteraciones del sistema
inmunitario, especialmente en las personas infectadas por el VIH, aquellas que reciben terapias
inmunosupresoras, y también en los casos de infecciones graves por virus o de tuberculosis
diseminada. La vacunación del sarampión, paperas y rubeola puede causar falsos negativos de la
prueba y por lo general se aconseja administrar la prueba de la tuberculina en el mismo día de la
vacunación o seis semanas después.33
Dos aspectos más a tener en cuenta de la prueba de la tuberculina serían la reversión de la
prueba tuberculínica, consiste en un previo positivo a una reacción negativa que ocurre entre el
2-20% de la población de 2 a 20 años y es más frecuente en aquellos con una reacción inicial de
10-14 mm. Con una continua exposición a TBC, la reacción tuberculínica tiende a ser
mantenida. Y el efecto booster, donde en la primera PT el resultado es negativa pero en la
segunda el sistema inmune está sensibilizado por la proteína de la anterior y proporciona
resultado positivo.15
La implicación de esto es que cuando las personas tienen múltiples PT (ejemplo: test seriados en
personal sanitario de alto riesgo), un resultado positivo en un segundo o siguientes PT que
siguen a uno negativo puede ser erróneamente interpretado como una exposición a TBC e
infección en el intervalo transcurrido entre los test, cuando el resultado es realmente debido al
impulso por una respuesta inmune atenuada. Este hecho no es relevante en el caso de test
seriados realizados con IGRA.
Entre las características que podrían significar una ventaja de los IGRA en comparación con la
prueba de la tuberculina figuran una mayor especificidad y menos reacciones cruzadas con la
vacunación BCG. Además la interpretación es menos subjetiva y se obtienen los resultados de
forma rápida y confidencial. Como inconveniente los test IGRA requieren un procesamiento de
las muestras en el laboratorio y hay que tener en cuenta que el coste de IGRA es
sustancialmente mayor.34 Sin embargo este sobrecoste está compensado por el descenso de
personas que obtienen resultados positivos en el test y los costes asociados de evaluar y tratar
25
personas con un resultado positivo. El uso de IGRA puede incrementar la aprobación de
tratamiento para tuberculosis latente.35 Sin embargo, los estudios de coste-efectividad son
limitados por la ausencia de datos relevantes sobre la probabilidad de estos test de predecir
futura enfermedad activa.
En una RS se mostraron los resultados de 38 estudios de diagnóstico para los test IGRA
comercializados actualmente.36 No consideró los estudios con menos de diez participantes y los
que sólo incluyeron participantes con algún tipo de alteración inmunitaria. La estimación de la
sensibilidad de QFT Gold y QFT Gold in-Tube fue de 0,78 (IC95% 0,73 a 0,82) y 0,70 (IC95%
0,63 a 0,78) respectivamente (36 estudios, 2.095 participantes). La de TSPOT. TB fue de 0,90
(IC95% 0,86 a 0,93).
La especificidad de los test QFT fue del 0,99 (IC95% 0,98 a 1.0) entre las personas no
vacunadas con BCG y de 0,96 (IC95% 0,94 a 0,98) entre las vacunadas (para un total de 16
estudios y 1.624 participantes).
Para la técnica de T-SPOT.TB la especificidad fue de 0,93 (IC95% 0,86 a 1.0) en población
previamente vacunada. Sólo un estudio incluyó población no vacunada, con una especificidad
del 100%.
La PT mostró una sensibilidad global en los estudios en que se comparó con los nuevos
métodos diagnósticos de 0,77 (IC95% 0,71 a 0,82) en un total de 20 estudios y 1.193
participantes. La especificidad varió de forma muy notable en la población no vacunada 0,97
(IC95% 0,95 a 0,99) o vacunada 0,59 (IC95% 0,46 a 0,73)36.
Al analizar los resultados de estudios que incluyeron población inmunodeprimida o con
infección por el VIH muestran que el rendimiento de los test IGRA es inferior en los pacientes
con alteración de la inmunidad con respecto a los inmunocompetentes. Asimismo, en estos
pacientes, la sensibilidad de los test IGRA fue superior a la prueba cutánea de la tuberculina.
Es destacable que algunos de los estudios que han incluido población con infección por VIH, el
grado de inmunodepresión fue, en muchos casos, leve.
Aunque la evidencia es indirecta para el diagnóstico de infección latente, los test IGRAs tienen
una buena sensibilidad y entre la población que ha sido vacunada una elevada especificidad.
Como limitación podemos apuntar que los criterios de inclusión de la mayoría de los estudios
que los evalúan son muy heterogéneos. La evidencia es aún escasa para las personas de elevado
riesgo como las de edad avanzada o inmunodeprimidas. 37
A la vista de los resultados, un resultado negativo de forma aislada en alguna de estas pruebas
no debería excluir infección latente en una población propensa a mostrar resultados negativos,
como en niños menores de cinco años o personas con inmunosupresión importante. En estos
26
casos las consecuencias de no iniciar un tratamiento si el resultado fuera falsamente negativo
podrían ser especialmente graves.
Vamos a proceder a comentar aspectos de la precisión, la sensibilidad y la especificidad de las
pruebas diagnósticas QFT-GIT, T-Spot y PT.
Hay una serie de limitaciones en la evaluación de la precisión: la precisión es la medida de la
proporción de test cuyo resultado es correcto y engloba la evaluación de especifidad (la
proporción de verdaderos negativos que tienen resultados negativos en el test) y sensiblidad (la
proporción de verdaderos positivos que tienen resultados positivos en el test).
La valoración de la precisión de los test para la infección por M.tuberculosis es difícil porque no
hay un gold estándar para confirmar el diagnóstico de infección latente o tuberculosis activa
con cultivo negativo. Sin embargo, una aproximación a la precisión, la sensibilidad y la
especificidad puede ser testada en poblaciones de características conocidas. En la estimación de
la especificidad entre poblaciones de bajo riesgo puede estar infraestimada porque algunas
personas pueden tener la infección como resultado de una exposición no reconocida.
La evaluación de la precisión del test es complicada de forma adicional por el uso de diferentes
métodos y criterios de interpretación para PT, QFT-GIT y T-Spot en las diferentes
publicaciones. Por ejemplo, para la evaluación de QFT-GIT, algunos estudios usan
métodos que no incluyen un control positivo para QFT-GIT. La inclusión del control
positivo incrementa la estimación de la sensibilidad excluyendo los resultados
indeterminados con una baja respuesta mitógena, que de otra manera hubieran sido
interpretados como negativos (si las muestras de sangre son mal procesadas hasta el
punto en el que pierdan la habilidad de producir INF-gamma y no se utiliza un control
positivo, los resultados de IGRA para esta muestra serían interpretados como negativos.
Con un control positivo, serán interpretados como indeterminados y no se incluirán en
el cálculo de la sensibilidad). Es similar a excluir personas que no vuelven para la
lectura del PT para estimar la sensibilidad del PT.
Otra táctica para mejorar la sensibilidad es usar un resultado positivo en cualquier test
para el diagnóstico. Interpretar cualquier resultado positivo de múltiples test como
evidencia de infección va a incrementar la sensibilidad y disminuir la especificidad. En
el otro lado, si requerimos resultados positivos para dos o más test vamos a aumentar la
especificidad y disminuiremos la sensibilidad.
Estimación de la sensibilidad: la estimación de la sensibilidad de QFT-GIT y T-Spot es muy
variable en función de los estudios consultados, los cuales incluyen principalmente adultos con
27
tuberculosis activa confirmada por cultivo. En general, las sensibilidades de ambos son
consideradas similares a las de PT. Sin embargo, hay que prestar atención al comparar las
sensibilidades de estos estudios, ya que algunas cohortes no están limitadas a los sujetos con
confirmación microbiológica de tuberculosis activa (y en realidad puede que no tengan una
tuberculosis activa). También en la mayoría de los estudios, la mayoría de las comparaciones
para IGRA no se realizan en los mismos sujetos y por último, los métodos de los test y los
criterios de interpretación usados en los estudios citados suelen diferir.
En los estudios que comparan la sensibilidad de QFT-GIT con la de PT en pacientes con
tuberculosis activa confirmada con cultivo positivo 28,30,37,38,39 , la sensibilidad de QFT-GIT fue
del 83% mientras que la de PT fue del 89%.
En estudios que comparan la sensibilidad de T-Spot con la de PT en pacientes con tuberculosis
activa confirmada con cultivo positivo 28, 38, 39, la sensibilidad agrupada de T-Spot fue del 90% y
la sensibilidad de PT del 89%.
En tres estudios publicados que evalúan PT, QFT-GIT Y T-SPOT 28,38, la sensibilidad para PT,
T-Spot y QFT-GIT fue de 95%, 91% y 84% respectivamente.
Estimación de la especificidad: QFT-GIT y T-Spot se esperan más específicos que PT ya que
usan antígenos más específicos para M.tuberculosis y deben de producir menos falsos positivos
(no deberían de producir reacciones cruzadas después de la sensibilización por BCG ni con la
mayoría de bacterias no tuberculosas).
La estimación de la especificidad en poblaciones consideradas de bajo riesgo para infección por
M.tuberculosis es generalmente elevada. Pero debemos tener precaución al comparar la
estimación de la especificidad en estos estudios porque el riesgo de infección varía entre los
estudios, los métodos e interpretación de resultados varían en ocasiones y algunas personas
clasificadas como falsos positivos pueden tener la infección derivada de un riesgo desconocido.
En las personas con baja probabilidad de estar infectadas por M.tuberculosis, la especificidad
para QFT-GIT fue del 99%, y la especificidad para la PT en estas cohortes fue del 85%.28, 37, 40
La especificidad para T-Spot fue del 88% y para PT fue del 86%.28 Sin embargo hay que añadir
que el número de estudios para T-Spot es bajo, por lo que se necesitan estudios adicionales para
incrementar la certeza sobre la estimación especifidad de T-Spot.
La baja estimación de especificidad de PT comparada con QFT-GIT y T-Spot puede ser
atribuible a los falsos positivos en los resultados de PT debidos a la vacunación BCG o
exposición a mycobacterias no tuberculosas. Esta baja especificidad relacionada con la
vacunación ha sido demostrada en cohortes que estuvieran vacunadas y en aquellas con
linfadenitis por mycobacterias no tuberculosas. 28
28
Sin embargo, en un estudio en el cual las cohortes con riesgos similares para la infección fueron
comparadas, la especificidad de IGRA usando ESAT-6 o CFP-10 no difiere significativamente
entre los vacunados con BCG de los no vacunados.41 El efecto de la vacunación es difícil de
evaluar porque BCG es usado predominantemente en poblaciones donde el riesgo ya estaba
incrementado para la infección.
Como se hace en el PT, en el IGRA generalmente no se usa para personas que tengan un bajo
riesgo para infección, o para desarrollar infección activa (excepto para aquellos que lo tengan en
el futuro). Realizar el screening en estas personas diluiría recursos y aumentaría el número de
falsos positivos. Incluso con una especificidad cercana al 99%, cuando la prevalencia de
M.tuberculosis es <1%, la mayoría de resultados positivos serán falsos positivos. Si una persona
con bajo riesgo de infección o de desarrollar enfermedad activa es sometida al test, que éste
tenga una gran especificidad minimizará los falsos positivos, reducirá la evaluación y
tratamientos innecesarios y minimizará los potenciales efectos adversos del tratamiento
Concordancia entre los test: varía ampliamente entre los estudios utilizados.31,38 La
concordancia entre estos estudios se ve afectada por los diferentes criterios de interpretación, la
prevalencia de infección y la proporción de infecciones que estén confirmadas
microbiológicamente, estimación de exposición reciente o remota, edad, raza, vacunación
previa, PT reciente y enfermedades coexistentes, incluyendo infecciones por mycobacterias no
tuberculosas y condiciones con inmunosupresión (ej: VIH). El incremento en la edad es un
factor de riesgo para M.tuberculosis debido a un potencial mayor tiempo de exposición y porque
las personas mayores vivieron en un tiempo en el cual la tuberculosis era más prevalente. La
asociación entre mayor edad y PT e IGRA positivos es generalmente atribuida a la mayor
probabilidad de acumulación de infecciones por los años vividos.
La observación en algunos estudios ha concluido que el incremento en la edad está asociado
más fuertemente con una positivización de PT que de IGRA, lo que sugiere que probablemente
PT sea más sensible que IGRA para detectar infecciones remotas ocurridas años atrás.31
Adicionalmente, la prueba de la tuberculina tiene una elevada variabilidad individual. De forma
que dos test realizados en el mismo lugar, por el mismo operador en ambos brazos pueden llegar
a un 15% de discordancia. De igual forma, pero siendo la lectura realizada por dos expertos
operadores puede mostrar también un 15% de discordancia. El infradiagnóstico de una PT
positivo ocurrió en un 33%.15
El efecto de la inyección de PPD en el resultado de IGRA han producido resultados
contradictorios 42,43, las diferencias en los resultados probablemente serán atribuibles a las
diferencias en la población de estudio (infectados vs no infectados, infección reciente vs remota
y riesgo para la exposición), tiempo al realizar el test con IGRA después de la inyección de
29
PPD, formato de IGRA utilizado, y la definición de efecto booster utilizada. La inyección de
PPD se espera que produzca un efecto booster sobre la respuesta inmune medida por IGRA
originada por M. tuberculosis infección, pero no la vacunación con BCG o en personas no
sensibilizadas. Son necesarios estudios adicionales para examinar el efecto del PPD en el INF-
gamma para definir la frecuencia, magnitud, tiempo de inducción y longevidad del IGRA
boosting después de una PT.
También existe incertidumbre al mirar los resultados de la reproductibilidad del IGRA en
pacientes individuales y la relevancia clínica en la fluctuación de las respuestas en las medida de
INF-gamma en test seriados a pacientes individuales.42,43 Estas fluctuaciones pueden ser
atribuidas a limitaciones en la precisión del IGRA o a fluctuaciones en la respuesta INF-gamma
del paciente. Algunos incrementos en la respuesta de IFN-gamma pueden ser atribuidos a una
nueva infección o efecto booster después de una PT. Algunos descensos de IFN-gamma pueden
deberse al tratamiento antimycobacteriano.
Sin embargo, en la mayoría de los casos, las fluctuaciones en los valores de INF-gamma entre
los estudios seriados en pacientes individuales obtenidas en estudios longitudinales son
inexplicables y no específicas. La magnitud de esa fluctuación puede ser de suficiente tamaño
para conseguir que el test pase de ser de negativo a positivo (conversión), de positivo a negativo
(reversión), especialmente cuando el valor de INF-gamma se sitúa cerca de los puntos de corte
que separan resultados y negativos.
No es poco común encontrar a un paciente que tenga discordancia entre los dos test (20%).15
Uso del QFT-GIT and T-Spot en estudios de contacto
Siempre debe iniciarse precozmente un estudio de contactos ante el diagnóstico de tuberculosis
pulmonar, pleural o laríngea o su sospecha, siendo prioritario en las formas más contagiosas
como formas pulmonares cavitadas y/o con baciloscopia de esputo positiva. Los niños, sobre
todo los más pequeños, padecen la enfermedad pero vez pueden transmitirla.33 Para comenzar
una evaluación de los test es necesario conocer cómo de probable es epidemiológicamente que
el paciente tenga una infección latente por M. tuberculosis. Deben dirigirse sobre todo a
aquellos con riesgo más elevado. El factor más determinante para desarrollar TBC activa a
partir LTBI es la infección por HIV.15
Existen investigaciones en estudios de contacto que han incluido resultados de QFT-GIT y T-
Spot.44,45,46,47 En dos de estas investigaciones 44,46, una exposición reciente (medida como la
duración de la exposición o la infectividad del caso basado en el número de bacilos en el
baciloscopia) se ha asociado con mayor fuerza a un resultado positivo de IGRA que de PT,
sugiriendo que IGRAs pueden ser mejores que PT para detectar infección reciente.
30
En otros dos estudio45,47, ni PT ni IGRA estuvieron asociados con la medida de exposición
reciente.
El estudio de contactos debe constar de una historia clínica, la prueba de la tuberculina a los
contactos de prioridad alta y media, una baciloscopia y una radiografía de tórax a los positivos
en la prueba de la tuberculina para descartar enfermedad.
Cuando se diagnostican tres o más casos de tuberculosis relacionados en el espacio y el tiempo,
o cuando aparecen uno o más casos de tuberculosis a partir del primer caso detectado o caso
índice, se considera que se está produciendo un brote epidémico. Además, todo caso en un niño
puede ser indicativo de la existencia de un brote, por lo que se deberá realizar la investigación
oportuna. En todas estas circunstancias se considera que existe mayor riesgo de transmisión de
la enfermedad por lo que deberán tomarse unas medidas diagnósticas y preventivas más
cuidadosas y estrictas.1
Cualquier contacto de un caso índice que presente algún factor de riesgo debe ser clasificado
como contacto de alta prioridad y ser estudiado para descartar tuberculosis o infección latente.
Las fases de un estudio convencional de contactos comprenden en primer lugar la valoración y
clasificación del caso índice, la selección de los contactos a estudiar y la realización de una
historia clínica detallada. A continuación, la realización de la prueba de la tuberculina a los
contactos de prioridad alta y meda dentro de la primera semana y radiografía de tórax a los
positivos para la tuberculina. Por último se indica tratamiento para infección tuberculosa latente
(una vez descartada la tuberculosis) o bien profilaxis primaria. Hay que repetición de la prueba
de la tuberculina a las 8-12 semanas en aquellos contactos negativos en la primera tuberculina.
Descartando enfermedad tuberculosa en los conversores y retirar la profilaxis primaria en los
que siguen siendo negativos a la prueba de la tuberculina y ya no están a riesgo de contagio.
Con un seguimiento de los tratamientos de la infección tuberculosa latente indicados según
pauta.
Rendimiento del estudio de contactos: El rendimiento potencial del estudio de contactos es
variable en función de la incidencia y la prevalencia de enfermedad en el entorno. En los países
de baja incidencia (tasa de incidencia cruda inferior a 10 enfermos/100.000 habitantes), se
identifican entre cinco y diez contactos por cada nuevo caso de tuberculosis18. De éstos,
aproximadamente el 30% tienen una infección tuberculosa latente y entre 1% y el 4 % una
tuberculosis activa.1
La prevalencia de infección tuberculosa aumenta con la edad (aproximadamente un 9% por año)
independientemente del sexo, la exposición a caso índice y la vacunación con BCG.
Una RS de estudios observacionales (41 estudios prospectivos o transversales) analizó el
rendimiento del estudio de contactos en 17 países diferentes en vías de desarrollo. Se calcularon
31
las tasas de detección de enfermedad activa o infección latente obtenidas del estudio de 13.602
contactos domésticos de 3.218 casos índice de tuberculosis pulmonar. Las definiciones de
enfermedad tuberculosa y de infección latente fueron variables entre los estudios. En concreto,
la medida de la prueba de la tuberculina para considerar infección latente varió entre 5, 8 y 10
mm. El 4,5% (IC95% 4,3 a 4,8%) de los pacientes estudiados presentó una tuberculosis activa
en el momento de la investigación, mientras que para los 23 estudios que incluyeron casos
clínica y microbiológicamente confirmados, el rendimiento fue del 2,3% (IC95% 2,1 a 2,5%).
El 51,4% (IC95% 50,6 a 52,2%) (19 estudios) de los contactos estudiados presentaron una
infección tuberculosa latente. En los cuatro estudios que evaluaron el rendimiento en pacientes
infectados por el VIH, el resultado fue parecido y con resultados homogéneos. Se destaca que
por edades, los menores de 5 años presentaron mayores porcentajes de enfermedad activa
(8,5%) con una tasa menor de infección latente (30,4%). El rendimiento del estudio de contactos
en estos países es elevado aunque sólo en la mitad se tiene el diagnóstico de confirmación.
Valor de QFT-GIT Y PT en personal sanitario
El personal sanitario expuesto a este tipo de pacientes tiene un riesgo por encima de la
población general de infectarse con M.tuberculosis (2,3 veces más).
En un estudio realizado en 2014 se concluyó que los resultados de QFT-GIT no varían entre
diferentes profesionales, pero sí entre los distintos centros (p<0,001). No existiendo diferencias
significativas entre trabajar directamente con el paciente tuberculoso o no (p>0,005).Se
demostró que el lugar de trabajo (OR: 22,05) y el tiempo de trabajo (OR:10,17) afectaba a la
positividad para QFT-GIT significativamente.
Al analizar la concordancia entre QFT-GIT y PT fue del 78,1% (k=0,452), lo cual supone una
concordancia moderada entre ambas pruebas.
Son necesarias más mediciones cuantitativas de QFT-GIT para definir valores para puntos de
corte en grupos de elevado riesgo para infección tuberculosa, como lo es el personal sanitario.
Se han establecido una serie de medidas específicas de prevención y control de la tuberculosis
en los trabajadores sanitarios, como la realización de la prueba de la tuberculina en áreas de
riesgo y si es negativa, una a la semana y periódicamente. Descartar el efecto Booster en caso de
positivización. Si la primera prueba es positiva, debe valorarse el tratamiento de infección
latente.
Valor del QFT-GIT and T-Spot para predecir tuberculosis activa subsiguiente
Para una persona con PT positiva, el riesgo de TBC es del 5-10%.17 Sin embargo hay muy
pocos datos que predigan el riesgo de TBC activa mediante IGRA.
32
En un estudio en Alemania que incluyó 601 contactos cercanos con personas con frotis positivo
y TBC confirmada con cultivo positivo, QFT-GIT ha demostrado ser mejor que PT usando un
punto de corte de más de 5 mm de induración para predecir subsiguiente tuberculosis activa.48
Mientras que cinco (2,3%) de 219 contactos con induración mayor de 5 mm en la PT desarrollo
tuberculosis, seis (14,6%) de 41 contactos con QFT-GIT positivo desarrollaron la enfermedad
(p=0,003). Sin embargo, una inusual larga proporción (59%) de los contactos tuvo una PT entre
5 y 9 mm. La proporción de aquellos considerados positivos en el caso de establecer el punto de
corte en 10 mm para desarrollar tuberculosis activa (5 de 90: 5,6%) fue similar a la proporción
de positivos en QFT-GIT (6 de 41: 14,6%; p=0,1). Además, solo dos de los seis contactos con
QFT-GIT positivo que desarrollaron la enfermedad tenían el diagnostico confirmado con
cultivo.
Por tanto se concluyó que la sensibilidad para predecir el desarrollo de tuberculosis activa no
difería significativamente entre los dos test. La sensibilidad del QFT-GIT fue del 100% (95%
IC=54-100%) y la sensibilidad de PT fue de 83% (IC= 36-100%) (P=0,50) usando tanto 5 como
10 mm de punto de corte en la PT.
En otro estudio realizado en 339 inmigrantes en Holanda, PT y QFT-GIT resultaron ser igual de
eficaces en la predicción del desarrollo de una futura tuberculosis activa.49 Los contactos cuya
PT fuera mayor de 5 mm desde los 0 a los 3 meses después del diagnóstico del caso índice
fueron seguidos durante 2 años. Nueve (3,1%) de 288 contactos con PT >10 mm desarrollaron
tuberculosis activa, mientras que siete (3,8%) de 184 con PT>15 mm, cinco (2,8%) de 178 con
un QFT-GIT positivo y seis (3,3%) de 181 con un T-Spot positivo desarrollaron tuberculosis
activa. La proporción de contactos con resultados positivos en los diferentes test que
desarrollaron la infección no fue estadísticamente significativa.
La sensibilidad para desarrollar tuberculosis activa durante el periodo de seguimiento fue del
100% para PT usando 10 mm como punto de corte, 88% para PT usando 15 mm como punto de
corte, 63% para QFT-GIT y 75% para T-Spot. Mientras que PT usando un punto de corte de 10
mm identifico el mayor numero de contactos que desarrollaron tuberculosis activa (nueve de
nueve 100%), y QFT-GIT identifico el menor (5 de nueve 63%), la sensibilidad de los test no
fue estadísticamente significativa (p=0,08).
Son necesarios más estudios comparando el rendimiento de IGRA con respecto al PT para
conocerlo con mayor precisión.
Uso del QFT-GIT y T-Spot en niños
La evaluación de la precisión de IGRA es más complicada en niños que en adultos porque es
más difícil incluirlos en ensayos clínicos, al igual que obtener las muestras de sangre, la
confirmación microbiológica de la infección es menos frecuente y la vacuna BCG suele haberse
33
administrado recientemente. Esto es más difícil todavía para niños menores de 5 años. Existen
pocos datos para QFT-GIT Y T-SPOT en niños (especialmente para menores de 5 años).
Por esta razón, y porque las tasas de progresión de infección latente a enfermedad activa
(incluyendo formas severas de enfermedad) son mayores en niños y en jóvenes, la precaución
debe estar garantizada al usar IGRAs en menores de 5 años.32 Esto sugiere que la respuesta
inmune a M. tuberculosis difiere en estos grupos. Por tanto las diferencias inmunológicas
relacionadas con la edad pueden explicar las variaciones en la precisión de los test IGRA,
incluyendo una menor sensibilidad, y una menor producción de INF-gamma en respuesta a
antígenos antimycobacterianos y mitógenos (usados como control positivo) entre los niños
menores de 4 años comparados con los niños de 4-15 años , también vemos un incremento en la
respuesta a mitógenos con el incremento de la edad , y una mayor proporción de resultados
indeterminados (0-17%) para QFT-GIT entre los niños menores de 5 años, lo que dificulta su
implementación a la práctica clínica. En contraste, en un gran estudio realizado en un área
endémica de tuberculosis se encontró que en los niños hay una gran respuesta productora de
INF-gamma a los antígenos de M.tuberculosis, y que su respuesta podría ser comparable a la de
los adultos y niños mayores.
Sin embargo los niños mayores de 5 años son menos tendentes a desarrollar tuberculosis activa
o tener formas severas de la misma, pareciéndose a los adultos. Además en ellos la realización
del test IGRA es más sencilla. Por lo tanto es necesaria menos precaución para realizar el test de
IGRA en niños mayores de 5 años.
En general, la sensibilidad de IGRA en niños es esperable que sea comparable a la del TST. En
un estudio de 28 niños con cultivo confirmado para tuberculosis activa con edades
comprendidas desde los 4 meses hasta los 7 años, la estimación de la sensibilidad para TST,
QFT-GIT y T-Spot fue comparable al 100%, 93% y 93% respectivamente (p=0,15).28 Las
sensibilidades de estos tests fueron similares en otro estudio de nueve niños que tuvieron
tuberculosis activa, seis(67%) positivos para T-Spot; seis(67%) positivos para QFT-GIT y
nueve (100%) positivos para TST(31).
En otro estudio que evaluó a 154 niños con edades comprendidas entre los 5-15 años con
tuberculosis activa confirmada por cultivo, los resultados indicaron que TST fue más sensible
que QFT-GIT (90% y 76%, respectivamente; p<0,01).50
Son necesarios más estudios para evaluar el rendimiento de los IGRAs en niños.
Uso de QFT-GIT y T-Spot en casos de inmunosupresión
En dos estudios con un total de 34 infectados por VIH con tuberculosis activa y cultivo positivo,
las sensibilidades para QFT-GIT fueron del 81% y del 88%.51,52 La sensibilidad de QFT-GIT no
es significativamente diferente entre personas con infección por VIH con respecto a los que no
34
tienen la infección por VIH (81 y 73%, respectivamente; p=0,59). En otro estudio en Zambia
que incluyo a 112 personas (59 infectados con VIH, 37 no infectados y 16 no evaluados) en los
cuales el diagnostico de tuberculosis activa fue realizado fue realizado en base al esputo53, QFT-
GIT and TST fueron significativamente menos sensibles en personas infectadas con VIH que en
personas no infectadas por VIH (76% en comparación con 97% para QFT-GIT; p=0,02, y 55%
en comparación con 81% para TST, p=0,04). Entre personas con infección por VIH la
sensibilidad de QFT-GIT tiende a ser mayor que en la PT (76 y 55% respectivamente; p=0,06).
Sin embargo en este estudio, la baja sensibilidad de PT puede explicarse por el retraso en la
lectura de la prueba (48-164 horas después de la inyección). El bajo recuento de linfocitos CD4
se relacionó con un incremento de falsos negativos en la PT e indeterminados y falsos negativos
en QFT-GIT (p<0,01).
Las comparaciones publicadas no han demostrado diferencias significativas en la proporción de
resultados positivos en QFT-GIT comparado con la proporción de resultados positivos en PT
entre las personas infectadas por VIH que se han sometido al diagnóstico de infección latente
por M.tuberculosis.
En cuanto a los resultados de T-Spot en personas inmunodeprimidas por diferentes causas, se ha
demostrado que generalmente tienen una proporción similar de resultados positivos o bien T-
Spot es en más ocasiones positivo.
Los datos para el uso de IGRAs en personas inmunocomprometidas son limitados.51,52,53
Conclusiones
1. Para el diagnóstico de infección tuberculosa latente no existe una prueba de referencia
(patrón oro).
2. Ninguna de las dos pruebas debe utilizarse en personas que tengan un bajo riesgo para
la infección, o para desarrollar infección activa.
3. El rendimiento diagnóstico de las pruebas de detección de infección latente en niños
con una edad inferior a 6 meses, a través de la PT o IGRA no es óptimo.
4. Para el diagnóstico de infección tuberculosa latente, se recomienda la realización
de la prueba de la tuberculina en todos los casos (evidencia fuerte). La PT es
preferible en niños menores de 5 años.
5. El IGRA es preferible en grupos de población que históricamente tienen una baja tasa
de asistencia a la lectura de la PT, personas que han recibido BCG (con PT positiva) .
35
6. Hay situaciones en las cuales puede utilizarse indistintamente uno u otro como
contactos recientes de personas con tuberculosis activa conocida o sospechada con
especial consideración al seguimiento.
7. El uso de ambos test debería considerarse cuando los resultados del test inicial (PT o
IGRA) son negativos en personas con infección VIH o niños menores de 5 años,
cuando exista sospecha clínica para TBC activa (en personas con signos, síntomas y/o
evidencia radiográfica sugestiva de TBC activa) y se desea la confirmación de
infección. En los pacientes con un test inicial negativo, un resultado positivo en el
segundo test aumenta la sensibilidad para la evidencia de la infección. Sin embargo,
múltiples resultados negativos no pueden excluir la infección.
8. Ambos test deben ser usados también cuando se requiera una prueba adicional de
evidencia de la infección sea necesaria para fomentar el cumplimiento (trabajadores
sanitarios extranjeros que crean que su positivo PT se debe a infección por BCG) o en
personas sanas que tengan un bajo riesgo para la infección y la progresión.
9. Repetir un IGRA o realizar una PT es útil cuando el resultado del IGRA inicial es
indeterminado, borderline o inválido, y la razón para realizar el test persiste o bien por
un resultado inusual para los obtenidos normalmente en esa población.
36
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