Les plataformes poligèniques en la decisió de ...La firma de 70 genes como predictor de la...

Institut Català d'Oncologia

Les plataformes poligèniques en la decisió de quimioteràpia adjuvant del càncer de mama

Miguel Gil22-10-2013

Tractament personalitzat del càncer de mama en estadi precoç Sessions Científiques de la Societat Catalano-Balear d´Oncologia


Curació per terapia hormonal

Candidatas a quimioteràpia

No mes 2 pacients / 100 es benefician de la QT segons Adjuvant on line

Introducció• Estudis NSABP B-14 y B-20 van demostrar un benefici de la QT + TAM adjuvants en pacients < 70 anys amb CM RE + pN0.• Però la majoria de aquestes dones reben QT sense cap benefici.

Curació quirúrgica ± RT


Problema:• ¿En quines pacients amb càncer de mama estadi I‐II la quimioteràpia no es necessària?

Objectiu: Evitar QT innecessàries1. Estalviar toxicitat:

• Aguda(alopècia, vòmits, neutropènia, estrés, etc)

• Tardana (fertilitat, cardíaca, leucosis, etc) 2. Estalviar costos farmacèutics, de serveis

sanitaris i socials.


Ki67 20%HER2 (‐)Invasió Linfo‐Vascular ‐

EINES CLINIQUESCàncer de mama mes comú:

• T1, N0, ER+, Grau 2.

• Recomanacions de Consens de Experts:– NHI/NCI– ASCO– NCCN– St. Gallen 2013 (Ann Oncol.2013; 24: 2206-23)

• El tractament ha de estar basat en el subtipus biològic.• Molts casos poden ser tipificats per IHQ.• En general luminal A: Hormonoterapia.• La majoria de luminal B: QTP (seguit de HTP) • La majoria de Triple negatiu: QTP • La majoria de HER-2 +: QTP + trastuzumab

RE (+) i Ki 67 > 14% o HER-2 (+) o RP < 20%

Institut Català d'OncologiaJ Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):736‐50

Ki67%>13,25%

Ki67 predicts Luminal B Clinical Outcome

N=357 tumors


CONCORDANCE BETWEEN GGI – KI67ER+/HER2‐

Bertucci et al., ASCO 2009

* Ki67 : centrally reviewed

PACS 01 (FEC arm)

Lum A

Lum B

GGI low

GGI High

Ki67<15%

80% 35%

Ki67≥15%

20% 65%

2009


PROGNOSIS LINE ‐ 10 YEARS SURVIVAL

7.8% 12.7%2.9%

worsegood

CHEMOTHERAPYQUESTION

SAME PATIENT – 2 ≠ days ‐2 ≠ pathologists…Ki-67: 10% Ki-67: 15% Ki-67: 20%


GENE PROGNOSTIC SIGNATURES

Van’t Veer et al. Nature,2002

H/I + MGI

Ma et al. Cancer Cell. 2004

Paik et al. NEJM, 2004

Oncotype DX

Add additional information to current clinico-pathologicalparameters for treatment decision making

Gene expression profiling:DNA microarrays Tissue: Fresh/Frozen

Population: Untreated

Real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR):

Tissue: FFPEPopulation: Tamoxifen-treated

Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006

Genomic GradePAM50

Mammaprint

Institut Català d'Oncologia10

Desarrollo y Validación de un test de 21 genes para pacientes N–, ER+, Tam+

Desarrollo de un método RT-PCR a tiempo real para un bloque tumoral incluido en parafina

Selección de los genes candidatos (250 genes)

Realización de estudios modelo(N = 447, incluyendo 233 de NSABP B-20)

Unificar a un test de 21-genes

Estudios de validación

AÑO2001

2002

2002

2003

2003

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.


Levels of Gene Expression Determine Recurrence Score

21-gene assay = 16 outcome-related genes + 5 reference genes

Higher expression levels of“favorable” genes = ↓ RS

Higher expression levels of“unfavorable” genes = ↑ RS

A risk score is calculated from 0 -100Cutoff points chosen based onResults of NSABP trial B-20

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826; Sparano, J & Paik, S. JCO, 2008 .

(%R 10a)(6,8)(14,3)(30,5)


NSABP20ER+; N0n: 651

RTam+CMF

Tam

Recurrence Score

0 2 4 6 8 10 12

Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Int Risk (RS 18 - 30) Tam + Chemo Tam

p = 0.39

(P <0.00001)


van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

Bon pronòstic

Mal pronòstic

Umbral

Tum

ors

(78)

Gens de pronòstic (70)

Sensibilitat 91%Especificitat 73%

Blanc: c/met. a 5 anys

Negre: s/met. a 5 anys

• 78 Dones <55 anys, N0 El risc de desenvolupar metàstasis en les pacients de MAL PRONÒSTIC es 15 vegades

major respecte les de BON PRONÒSTIC.

MammaPrintEl perfil genètic

Microarray de 25.000 genes

Selección de 5.000 genes

Selección de 231 genes

Selección de 70 genes


MAMMAPRINT PERFIL GENÈTIC

70 Gens : 55 coneguts i 15 de referència

No inclou E,P, Ki 67 i HER-2


van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009

• Pacientes con nódulo negativo (151)10 de 151 reciben quimioterapia y/o terapia hormonalProbabilidad de no desarrollar metástasisSupervivencia global

MammaPrintValor pronòstic


Valor Predictiu de MammaPrint en QT adjuvant

• 541 pacients T1‐T3; N0‐N1 M0 (6 estudis) : Mitjana de seguiment: 7.1 anys i aleatoritzades a ET (Tam) / ET +QT ( CMF vs Antraciclinas)

Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61


INFORMATIVE FOR ER+/HER2‐ BC

ER-/HER2- HER2+ ER+/HER2-

Proliferatio

n score

High riskLow risk

High proliferative

tumors(luminal B)

Low proliferative

tumors(luminal A)

DFS

Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008

Mammaprint

Institut Català d'OncologiaDesmedt et al. Clin Cancer Res, 2008

LES DOS FIRMAS POLIGÈNIQUES COMERCIALITZADES HAN DEMOSTRAT UTILITAT PARA DETERMINAR EL

RIESGO DE RECAIDA EN CARCINOMES RE(+) i HER2 (‐)


Multivariate Analysis

Desmedt et al. Clin Cancer Res, 2008Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008

GEPs

gradeER-

N+T>2cmAge >50

STAGE (T,N) STILL MATTERS

Van de Vijver. NEJM, 2002.

Independent predictors of risk of distant metastasis as a 1st event

70-gene signatureTumor diameterChemotherapyLymph node statusVascular invasion


IMPACT ON DECISION MAKINGPts Tool Signature Change

in TxChemo? REF

Netherlands (RASTER)

427 Dutch guidelines

Mammaprint 19% 4% more chemo

Lancet Oncology

2007

US(Retrospective)

68 Adjuvant! OncotypeDX 25% 16% less chemo

J Oncol Pract 2007

Israel (CHS) 368 NR OncotypeDX 40% 22% less chemo

Value in Health 2010

US(prospective)

89 Adjuvant! OncotypeDX 31% 22% less chemo

JCO 2010

transGEICAM(prospective)

107 Oncologist OncotypeDX 31% 20% less chemo

Ann Oncol2010

Germany 379 Physicians OncotypeDX 33% 22% lesschemo

SABCS2011

Australia 150 Oncologist OncotypeDX 24% 16% lesschemo

SABCS2011


RS VS IHC4 (ER, PR, HER2, Ki67) in TRANSATAC

1. Tang et al JCO, 2011, 29, 43652. Cuzick et al JCO, 2011, 29, 4273

•Oncotype Dx - RS prediction improved with Clinical Treatment Score (CTS: nodes, grade, tumor size, age, treatment)1

• Similar information to RS when IHC4 added to CTS2

• IHC cost ≈ 100-400 € - FISH 300-600 €• Oncotype / MMP ≈ 3200-2700 €


PAM 50

Dowsett M, et alJ Clin Oncol 2013; 31: 2783-90


Prospective Validation of Mammaprint: The MINDACT Trial

6,000 pN 0 /1-3 patients

High risk Chemo +Endocrine

Risk assessed viaClinicopathologicalFactors (adjuvant)+ Mammaprint

Low riskEndocrine

Discordant cases:random assignmentTo genomic vs clinic-pathologic result

Cardoso, F. JCO, 2008.


TAILORx schema Trial Assigning Individualized Options for Treatment

11,248Patients with

node-negative, hormone (+)

breast cancer

Oncotype DX® assay

Recurrence Score® result ≤ 10Hormone therapy registry

Recurrence Score result 11-25*Randomize to either hormone therapy or

chemotherapy + hormone therapy

Recurrence Score result > 25Chemotherapy + hormone therapy

Register specimen banking

*Primary study group: Recurrence Score result 11-25 correlates with a 10-20% risk of distance recurrence at 10 years (upper 95% CI)


Valor pronósticoMammaPrintMammaPrint

• Lymph node positive patients (144)Probability of remaining metastasis free.Overall survival.

van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999‐2009

26

High Recurrence Score Predictive of Chemotherapy Benefit in Node-Positive Patients

Albain, Lancet 2010

DFS BY TREATMENT & RS GROUP

RS < 18 RS 18-30 RS ≥311.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 2 4 6 8 10

Years since registration

Stratified log-rank p = 0.97 at 10 years

0 2 4 6 8 10



0 2 4 6 8 10



CAF T (n=91, 26 events)Tamoxifen (n=55, 15 events)



No benefit to CAF over time if low RS

Strong benefit if high RS

Tasa promed

io de recidiva o m

uerte a

los 5 años

Recurrence Score

0 20 40 60 80 100

Beneficio QT (4+ ganglios)

Beneficio QT (1‐3 ganglios)

Tamoxifeno, 4+ ganglios (n = 54)CAF T, 4+ ganglios (n = 86)

El máximo beneficio a la QT lo obtienen pacientes con RS elevado; independientemente del número de ganglios +

Probabilidad de muerte o recidiva a 5 años

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00

Tamoxifeno, 1‐3 ganglios (n = 94)CAF T, 1‐3 ganglios (n = 133)

Albain K, et al. SABCS. 2007; Abstract 10.


La firma de 70 genes como predictor de la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama

Straver ME et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(3):551-8

Conclusiones:• Tumores con “mal pronóstico” son más propensos a conseguir una remisión patológica completa (pCR)• Ninguna paciente de buen pronóstico ha recidivado (seguimiento medio=25 meses)• El perfil genético presenta un valor predictivo respecto a la quimiosensibilidad


Cost Econòmic-Social de la QT adjuvant en càncer de mama

• Preu en citostàtics ≈ 1140-2240 € per pacient• Antiemètics entre 700-1000 €• Cost G-CSF ≈ 1020 €• Hospital de dia ≈ 2500 €• Estudi francès calcula cost social de 15740 € per pacient


Document de consens del Pla Director contra el Càncer

• Pacients amb carcinoma de mama infiltrant (lobel·lar o ductal), amb dubtes raonables en la indicació de QT i que compleixin els següents criteris:– pT de 1 a 3 cm– pN0 o pN1mic– Grau histològic 2– Receptors hormonals positius– HER 2 negatiu

• Estaria indicat usar alguna de les dos firmes poligèniques aprovades (Mammaprint® o Oncotype DX®).


¿Com ho hem integrat al protocol ICO?

• Afegir al arbre de decisió:– Ki-67 (Indicar PG no mes si 11-25%).– Edat (Excloure < 35 anys i > 70 anys).

• Sempre discutir el cas al comitè.• Discutir els tumors multicèntrics.• Casos pN1a súper seleccionats (G1, Ki< 10%)*. • ¿Quina plataforma?

– Mammaprint® – Oncotype-DX®

* Assaig GEICAM 2011-03 – SWOGS1007: Fase III, de terapia endocrina adjuvant estándar +/- quimioterapia en pacients amb tumor RE + i HER2 (-) pN1mi-a i RS ≤ 25.

Institut Català d'Oncologia32

Meta-analysis of chemo benefit of MammaPrint in high risk group

Knauer et al, unpublished 2009

Median follow-up 7.08 years (0.01 – 25.22)


Long-term benefit of Adjuvant ChemotherapyIn high risk MammaPrint group


Principales diferencias entre

MammaPrint• Estudios sobre 2900 pacientes• Estadio I y II • Ganglio linfático negativo/positivo• ER+/-• Abierto a todo tipo de tratamiento .• Tejido congelado o parafinado• Análisis completo del genoma

humano - 70 genes empleados• Resultado en dos categorías:

alto/bajo riesgo• DNA obtenido de tejido fresco o

parafina• Muestra No válida: 7-15%• FDA: Si• Guía: St Gallen• Tiempo 14 días

OncotypeDX• Estudios sobre > 4000 pacientes

•Estadio I y II

• Ganglio linfático negativo / positivo

• ER+

• Pacientes tratadas con tamoxifeno

• Parafina

•250 genes candidatos – 21 genes empleados

• Tres categorías: riesgo alto / intermedio / bajo

• RNA obtenido de tejido en parafina

• Muestra No válida: 3%

• FDA: No

• Guias: ASCO y St. Gallen

• Tiempo: 14 días


Relapse-free Survival Overall Survival

IntrinsicSubtype

RecurrenceScore

70-GeneProfile

WoundResponse

Two-GeneRatio

All models except the two-gene ratio modelwere significant predictors of both RFS and OS.


• Durante el periodo comprendido entre el 1-8-2012 y el 30-de abril de 2013 se realizó el test Mammaprint® a 34 pacientes con cáncer de mama:– 18 ICO – L´Hospitalet– 8 ICO-Badalona– 6 ICO- Girona

Mammaprint®. Experiencia en el ICO

Mammaprint AltoRiesgo

BajoRiesgo

No valor

N: 34 16 16 2%. (100%) 46.8 46.8 6.2

HT

QT+HT

Elección del tratamiento en base a Criterios Clínicos Patológicos

6%

96%

HT

QT+HT

Elección del tratamiento en base a Resultado de Mammaprint®

47%53%

En nuestra experiencia evita la administración de QT. al 44% de pacientes.


Conclusions: • Actualment disposem de dues plataformes

comercialitzades i validades com f. independent de pronòstic i predictiu en extenses sèries retrospectives.

• En molts casos la decisió del tipus de tractament neo/adjuvant es pot establir sense aquests tests genètics (HER-2 +++, TN, Ki-67 ↑, edat < 35)

• Per el moment cap firma gènica pot substituir en la practica clínica a la valoració del patòleg i de IHQ-FISH.

• Mammaprint® utilitza tecnologia microarray per analitzar l’expressió de 70 gens en teixit tumoral congelat o parafinat.

• Oncotype-Dx® utilitza el métode RT-PCR de un bloc tumoral en parafina


Conclusions: • A l’espera de la publicació dels estudis aleatoritzats sobre

l’eficàcia dels tests gènics i valorant el cost de les PG es recomana continuar utilitzant marcadors aïllats (IHQ) per a la presa de decisions en molts casos.

• No obstant, es útil el paper d’aquestes noves proves pronostiques i predictives en aquells casos en estadis precoços, HER-2 negatius i RH positius en els que el clínic te dubtes en la valoració d’indicació de QT:– Edat 36-70 a.– Sense contraindicació a QT per comorbiditat greu.– T1-3 cm i pN0 - pN1mi, Grau 2 i Ki-67 15-25%.– Casos seleccionats: T2-3 i pN0-N1a amb G1 i Ki-67 <

15%.


¿Que hauríem aconsellat a aquesta dona en ICO L´Hospitalet?

• No TAC ni GGO per estadificar.

• Tumorectomia + BSGS. (RH + i no BRCA).

• Consell Genètic: Visita ¿determinació de gens?

• Preservació de fertilitat: Si

• Plataforma gens: No

• Quimioteràpia adjuvant: TAC x 6 FEC x 4 –Taxol 100 x 8.

• RTP sobre mama.

• Tamoxifè inici al fi de la QT x 5 anys si desig de embaràs.

Les plataformes poligèniques en la decisió de ...La firma de 70 genes como predictor de la...

Documents

Transcript of Les plataformes poligèniques en la decisió de ...La firma de 70 genes como predictor de la...