Leucemias

IntroducciónSon los tumores malignos más frecuentes en la infancia representando un 41% de todas las neoplasias en niños menores de 15 años. Quizá el dato más importante y que vale la pena dar revisión es el pronostico de estos pacientes, ya que si son diagnosticados a tiempo con todos los avances en la medicina en los últimos años y los el tratamiento adecuado de quimioterapia hoy en día el 70% de los niños diagnosticados con leucemia puede curarse.

Por desgracia muchos individuos, incluidos médicos desconocen este dato y resultando en una falta de ayuda adecuada al paciente. Al inicio del siglo XXI el diagnostico de leucemia se hacia en un niño por cada 3,600 niños en EE.UU, lo que representaba una incidencia de 4.1 casos nuevos por cada 100, 000 niños menores de 15 años, pero estos datos de relevancia en Estados Unidos no son tan significativos en México. En México se registran alrededor de 4 mil casos al año, y actualmente la cifra a nivel mundial es de 175, 000 según cifras del proyecto GLOBOCAN 2008 de la IARC perteneciente a la Organización Mundial de la Salud.

El dato más alarmante no es solo los casos nuevos de leucemias, y deberzazo tipos de canceres en niños en México, sino el numero de especialistas en el país, 135 oncólogos pediatras para los 7000 casos nuevos diagnosticados anualmente en el territorio nacional.

En general la leucemia puede dividirse para su estudio en:

● Aguda● Crónica

Esta última sólo se presenta en 1 a 2% del total de los casos en niños y el restante 98% corresponde a leucemia aguda. De este último grupo, 85% pertenece a la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y 15% a la leucemia mieloblástica aguda (LMA). En cualquiera de sus diferentes variedades, la LLA y la LMA presentan diferencias importantes en su presentación clínica, tratamiento y pronóstico que se mencionan más adelante. Dado que la LLA es la variedad más común en el niño, la mayor parte de lo aquí escrito se refiere a la misma.

Definición

La leucemia se denomina como la proliferación neoplásica de células hematopoyéticas en una estirpe celular con posterior proliferación y expansión, cuya acumulación se acompaña de una disminución del tejido hematopoyético normal en médula ósea y posterior invasión de sangre periférica y otros tejidos. Se dividen en dos tipos:

Leucemias agudas la población celular predominante esta formada por células inmaduras (blastos)Leucemias crónicas la celularidad presenta un mayor estadio madurativo

En una definición mas sencilla la leucemia es un trastorno hematológico maligno caracterizado por la proliferación de leucocitos anómalos que se infiltran a la medula ósea, a la sangre periférica; teniendo como consecuencia la afección de diversos órganos del cuerpo.

Diversos trastornos genéticos, cuyo ejemplo más típico y frecuente es la trisomía 21, se relacionan con LLA; ésta es 15 o 20 veces más común en niños con síndrome de Down que en la población general.

Muchos factores han sido considerados como participantes en la ocurrencia de esta enfermedad, pero ninguno ha sido demostrado, de tal suerte que en la actualidad no parece haber muchas dudas acerca de la participación de los virus en la etiología de LLA en niños con una predisposición genética para la presentación de esta enfermedad.

Patogenia Diversos trastornos genéticos, cuyo ejemplo más típico y frecuente es la trisomía 21, se relacionan con LLA; ésta es 15 o 20 veces más común en niños con síndrome de Down que en la población general. Muchos factores han sido considerados como participantes en la ocurrencia de esta enfermedad, pero ninguno ha sido demostrado, de tal suerte que en la actualidad no parece haber muchas dudas acerca de la participación de los virus en la etiología de LLA en niños con una predisposición genética para la presentación de esta enfermedad.

FisiopatologíaLos elementos de la sangre se forman en la medula ósea, la cual conforma el primer deposito donde se hallan las células germinales pluripotenciales. El segundo deposito de células esta formada por los precursores de los eritrocitos, plaquetas, granulocitos y los linfocitos. El tercer deposito, es la sangre. A donde se liberan los precursores maduros. En las leucemias estos mecanismos controladores están ausentes.

Clasificación Se clasifican, como ya se ha mencionado con anterioridad, en agudas y crónicas de acuerdo con las características morfológicas y el grado de maduración celular. Dentro de una perspectiva histórica cuando no existía ningún tratamiento efectivo tenia importancia para esta clasificación el tiempo de supervivencia después del diagnostico pues en las leucemias agudas era excepcional que sobrepasaran de los 3 meses.

Las leucemias agudas se dividen desde el punto de vista morfológico en linfoides y mieloide. No llegan a ser muchos los casos de niños con leucemia linfoide crónica descritos en la literatura. En la infancia el 75% de las leucemias son de estirpe linfoide y el resto son no linfoides, por lo que hay dos formas.-

● LLA, ligeramente más frecuente en varones y con un pico de incidencia mayor entre los 2-6 años de edad

● Leucemias mieloide Agudas (LMA)

Clasificación de las leucemias agudas propuestas por la OMS

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

● LMA con anomalías citogéneticas recurrentes ● LMA con rasgos mielodisplasicos severos multilínea previos a terapéutica● LMA Relacionadas con la terapéutica● LMA referidas en la Clasificación FAB● LA a basófilos, panmielosis con mielofibrosis y LA bifenotí

LEUCEMIAS LINFOIDES AGUDAS

● LLA de precursores de Célula B● LLA de precursores de Célula T● Leucemia de Burkitt

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una proliferación clonal con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, ello viene apoyado por la presencia del cromosoma Ph considerándose como marcador citogenético de esta enfermedad, el cual se halla en células de la serie granulocítica, eritroide y megacariocítica.

Tres son los rasgos que la caracterizan:

● Intensa proliferación de la serie granulocítica, que se manifiesta en sangre, médula y

órganos hematopoyéticos (fundamentalmente en el bazo).● Evolución típicamente bifásica, con una fase crónica prolongada de duración

aproximada de 3 años y de fácil control y una fase final (aceleración y crisis blástica) de curso agresivo y resistente a tratamiento, de duración media de 2-4 meses.

● Presencia de un marcador cromosómico (cromosoma Filadelfia) y/o un oncogén específico (bcr/abl).

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación clonal maligna de linfocitos B maduros. Es la leucemia más frecuente en pacientes adultos en los países occidentales. Es una enfermedad propia del anciano, con cierto predominio del varón sobre la mujer.

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica. La supervivencia de los pacientes afectos de LLA se ha incrementado notablemente en los últimos 30 años, presentando con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 75% en la mayoría de los casos.

La LLA constituye el 25% de los tumores y el 75% de las leucemias en la edad pediátrica. El pico de incidencia máximo se establece entre los dos y los cinco años de edad. En cuanto al sexo, la LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Las diferencias geográficas son notables en esta enfermedad; mientras que, en los países menos desarrollados, como norte de África y Oriente Medio, predominan los linfomas y las LLA de estirpe T, en los países industrializados la LLA de estirpe B es con mucho la más frecuente de las hemopatías malignas. Este hecho se ha relacionado con la mayor facilidad para la exposición a determinados agentes medioambientales “leucemógenos” en los países industrializados. En los países con poblaciones heterogéneas, se ha observado una mayor incidencia de LLA en la raza blanca.

FisiopatologíaComo en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide. Estos precursores presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de mutaciones espontáneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la malignización de estas células.

Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología de las leucemias agudas (LA). Esta afirmación está basada en:

1. Existe una estrecha asociación de las LLA y algunas translocaciones cromosómicas.

2. La frecuencia de leucemia aguda es mayor en los familiares de pacientes con LA.3. Determinadas enfermedades genéticas cursan con mayor incidencia de LA (Síndrome

de Down, Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom,Fanconi, etc.).

Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia destaca la exposición a las radiaciones ionizantes.

Clasificación Existen distintas formas de clasificar las LLA. La que se utiliza en la actualidad distingue a las LLA según el estadio madurativo de sus blastos y tiene implicaciones pronósticas.

● Morfológica.- Se han realizado múltiples clasificaciones morfológicas de las LLA. Sólo una, la realizada por el grupo de trabajo Francés- Americano-Británico (FAB) tiene una aceptación universal aunque en la actualidad se utiliza poco.

● Inmunobiológica.- La aparición de los anticuerpos monoclonales y las mejoras en las técnicas de citometría de flujo y de reacción en cadena de la polimerasa han permitido clasificar las LLA en distintos tipos según el estadio madurativo de sus linfoblastos. Esta clasificación es la más utilizada en la actualidad y tiene implicaciones pronósticas y para el tratamiento.

● Citogenética.- Los avances de las técnicas y conocimientos de la biología molecular de los últimos años han permitido identificar casi el 100% de las anomalías citogenéticas de las células leucémicas. Éstas pueden afectar al número total de cromosomas o a su estructura. Se ha comprobado que la hiperdiploidía (aumento del número de cromosomas) en los linfoblastos es un factor de buen pronóstico.De todas las anomalías cromosómicas estructurales, las traslocaciones son las más frecuentes

ClinicaLos síntomas iniciales al diagnóstico suele ser la consecuencia de la infiltración de los linfoblastos en la médula ósea: anemia, trombopenia, leucopenia, dolores óseos, etc. Pero aun así la LLA suele presentarse de forma inespecífica y de una manera relativamente rápida.

La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja infiltración de la médula ósea por parte de los blastos y la extensión extramedular de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equimosis, petequias) y neutropenia (fiebre). En la tabla se describenlos síntomas y los datos analíticos más frecuentes en pacientes con LLA.

La infiltración de células inmaduras en la médula ósea (así como a otros órganos y sistemas), explica casi todas las manifestaciones clínicas presentes en un paciente con LLA.

● Falta de producción de células sanguineas ocasiona sindrome anemico y sindrome purpúrico

● Mayor suceptibilidad a infecciones secundarias a neutropenia● Fiebre puede ocurrir como un dato de actividad neoplasica.● El dolor oseo se manifiesta en uno de cada cuatro pacientes, siendo el dato que más

veces se pasa por alto por el medico de primer contacto● Los signos freceuntes en la LLA la hepatoesplenomegalia y el crecimiento ganglionar

(pero su ausencia no descarta LLA)

La duración de los síntomas en pacientes con LLA puede durar días, e incluso meses. La anorexia es frecuente, pero no la pérdida de peso significativa. A veces, como consecuencia de

la infiltración de la MO, estos pacientes presentan dolores en huesos largos, e incluso artralgias que pueden confundirnos con enfermedades reumatológicas.

La presentación clínica de las LLA de estirpe T (un 15% del total de LLA) posee unos rasgos característicos. Los pacientes son generalmente de mayor edad y presentan recuentos leucocitarios mayores al diagnóstico. No es raro que estos niños debuten con una masa mediastínica y tienen una incidencia mayor de afectación del SNC al diagnóstico.

DiagnosticoLa confirmación del diagnóstico se realiza mediante el estudio morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea. En la mayoría de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En él nos encontramos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100.000/μL) en el 75%. En la extensión de la sangre periférica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen).

El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la médula ósea. Nunca deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de médula ósea (MO). La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO confirmará el diagnóstico. El subtipo de LLA se definirá con los estudios morfológicos, de biología molecular y citogenéticos de dicho aspirado. Se realizará examen del líquido cefalorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico, para descartarla afectación inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos permitirá conocer la existencia de una masa mediastínica.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)El término leucemia mieloide aguda (LMA) abarca un grupo heterogéneo de leucemias originadas en los precursores de los linajes celulares mieloide,eritroide, megacariacıtico y monocıtico. Esas leucemias se deben a transformación clonal de precursores hematopoyéticos, a través de la adquisición de reordenamientos cromosómicos y múltiples mutaciones genéticas.

Aproximadamente 6,500 niños y adolescentes de EE.UU desarrollan leucemia aguda cada año. La LMA comprende solo del 15 a un 20% de esos casos pero es responsable de un 30% de las muertes por leucemias agudas. Su incidencia en los servicios de pediatría es de entre cinco y siete por millón de habitantes por año, con una incidencia máxima de 11 casos por millón a los 2 años de edad. La incidencia alcanza un punto bajo a la edad aproximada de 9 años, después aumenta hasta nueve casos por millón durante la adolescencia y permanece relativamente estable hasta los 55 años. No existen diferencias de incidencia entre los varones y mujeres, ni entre las razas blanca y negra.

Los subtipos de LMA de la clasificación francesa-americana-británica (FAB) están representados por igual en todos los grupos étnicos y raciales,con la excepción de la leucemia promielocıtica aguda(LPA) que tiene una incidencia más alta entre los niños de origen latino e hispano.

Fisiopatología La LMA es el resultado de mutaciones genéticas distintas pero cooperantes, que confieren una ventaja de proliferación y supervivencia y alteran la diferenciación y la apoptosis. En la LMA se han identificado mutaciones en un número de genes que confieren ventaja de proliferación y/o supervivencia a las células, pero que no afectan a la diferenciación (mutaciones clase I),entre ellas mutaciones de los genes FLT3, ALM,PTPN11 y ras oncogénico, y fusiones de los genes

BCR/ABL y TEL/PDGFbetaR.

De modo similar las mutaciones degenesylasfusionesasociadascontraslocacionesquealteranladiferenciación y la apoptosis (mutaciones clase II) en la LMA incluyen fusiones LMA/ETO y PML/RAR alfa, reordenamientos MLL y mutaciones en CEBPA, CBF, diversos miembros de la familia HOX, CBP/P300 y coactivadores de TIF1. La LMA se produce cuando las células precursoras hematopoyéticas adquieren anomalıas genéticas de clase I y de clase II. Los datos acumulados sugieren que la célula madre leucémica aparece en diferentes fases de diferenciación, y presupone la presencia de patrones heterogéneos complejos deanomalı´as en las células precursoras mieloides. La celula madre leucémica, llamada también celula autorrenovable iniciadora de leucemia, esta localizada dentro de ambos compartimentos celulares CD34þ y CD34 y es rara (0,2-200 por 10 a la 6 células mononucleares)

Clínica La presentación de la LMA pediátrica refleja signos y sıntomas causados por infiltración leucémica de la médula ósea y de sitios extramedulares. La sustitución de las células hematopoyéticas de la médula ósea normal origina neutropenia, anemia y trombocitopenia.

Los niños afectados se presentan comúnmente con signos y síntomas de pancitopenia, incluyendo fiebre,cansancio,palidez,hemorragias,dolores óseos e infecciones. La coagulación intravascular diseminada puede aparecer en la presentación de todos los subtipos de LMA, pero es mucho más frecuente en la LPA infantil.

La infiltración de órganos extramedulares puede conducir a linfadenopatıa, hepatoesplenomegalia, tumores cloromatosos (mioblastomas y sarcomas granulocıticos), enfermedad de la piel (cutis leucemico), la órbita y el espacio epidural, y en raros casos afectación testicular.

El sistema nervioso central esta afectado al establecer el diagnóstico en aproximadamente el 15% de los casos. Los pacientes con cifras altas de leucocitos pueden presentar síntomas o signos de leucostasis, que afectan con más frecuencia al pulmón y el encéfalo.

Diagnóstico

El diagnóstico es sugerido por un recuento hematológico completo que muestra pancitopenia y células blásticas, y se confirma mediante examen de la médula ósea. El diagnóstico y la clasificación en subtipos de la LMA se basa en análisis morfológicos, citoquımicos, citogenéticos y de hibridación in situ fluorescente, inmunofenotipificación con citometría de flujo y pruebas moleculares (p.ej.,análisis de mutaciones FLT3).

TratamientoEl pronóstico de los niños con LMA ha mejorado mucho durante las 3 últimas décadas.

Ahora se comunican tasas de remisión completa (RC) muy altas como del 80 al 90% y tasas de supervivencia global (SG) del 60% Este éxito refleja el uso de quimioterapia de inducción intensiva, seguida por un tratamiento post remisión.

Bibliografia

● “Pediatría” Autor.- Gilberto Treviño Ed- Mc Graw Hill. Cap. 113 Leucemia en el Niño pag. 819- 822. Oscar Gonzalez Llano

● Nelson. Tratado de Pediatría 17a. edición. Cap. 487 pag. 1694-1697 Ed. Elsevier Autor.- Richard E. Behrman, M.D

● “Leucemias” Autor.- Dra. Ana Isabel Rosell Mas. Servicio de Hematología de H.U. Dr Preset, Valencia

● Woessner S, Florensa L (2001): Introducción al estudio de las leucemias agudas. Clasificación . descripción de las variedades. Formas especiales. Sana-Sabrafen J, Besses C,Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 345-365.

● Cervantes F (2001): Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia mieloide aguda.Metaplasia mieloide agnogénica. Sana-Sabrafen J, Besses C, Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 319-330.