LEUCEMIAS

DRA. ANA OJEDA

DEFINICIÓN

Enfermedad sistémica caracterizada por la proliferación no controlada de células precursoras linfoides, comúnmente llamadas “blastos”, originada en la médula ósea y que infiltra diversos órganos, dando como resultado disminución en una o varias líneas celulares hematológicas.

Forma más común de cáncer infantil.

Blastos.-Células inmaduras caracterizadas por ser de mayor tamaño que su forma madura, con cromatina laxa y presencia de nucléolos en el núcleo.

EPIDEMIOLOGÍA

30% de todos los casos de cáncer infantil Incidencia : 4-5 / 100,000 habitantes 2-4

años Cualquier edad, más habitual 2-6 años Varones, raza caucásica Problemas genéticos: Sx Down (2.1% a los 5

años), Sx Klinefelter, neurofibromatosis, anemia de Fanconi.

Antecedente de quimioterapia o radiación para otro tipo de cáncer (8 años post-tx)

Leucemias: 1ª causa de morbilidad por cáncer en menores de18 años en México.

El tipo más frecuente de Leucemia en México es la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) con el 85.2% de los casos nuevo de Leucemia.

Los casos nuevos diagnosticados en 2008 tuvieron una letalidad del 12%.

Es mas frecuente en pacientes masculinos (56.8%).

Base de datos Dirección de Prevención y Tratamiento del Cáncer en Niños y Adolescentes - CeNSIA

ETIOLOGÍA

Factores genéticos, ambientales e inmunológicos.

Hallazgos moleculares recientes: Alteraciones genéticas en las células

progenitoras adquiridas in útero Exposición tardía a ciertos antígenos Respuesta inmune alterada con disregulación

de la proliferación celular

Exposición a radiación ionizante Químicos (benceno, pesticidas, etc.) Agentes alquilantes Tratamiento de radiación o quimioterapia

para otro tipo de cáncer 8 años post-tratamiento

LEUCEMIA LINFOBLASTICA

AGUDA

EPIDEMIOLOGÍA

Tipo mas frecuente de las leucemias (75-85 % del total)

Edad más frecuente: 2 a 5 años Más frecuente en raza blanca Peor pronóstico Raza negra Peor pronóstico sexo masculino

FACTORES DE RIESGO Tabaquismo materno y paterno Exposición a radiaciones Medicamentos Predisposición genética Enfermedades virales Inmunodeficiencias Fumigantes caseros Derivados del benceno Fertilizantes y organofosforados

CLASIFICACIÓN FAB

L1 (típica): LLA con homogeneidad

Más común en niños Blastos pequeños, escaso citoplasma, nucleolo poco

visible, cromatina homogénea L2 (atípica): LLA con heterogeneidad

Más frecuente en adultos Blastos grandes y pequeños. Los grandes con

nucleo irregular, 1 ó 2 nucleolos visibles, citoplasma con basofilia variable

L3: LLA tipo Burkitt Baja frecuencia Blastos con citoplasma muy basófilo, vacuolas

abundantes, núcleo grande y nucleolos visibles

INMUNOFENOTIPO LLA de linfocitos precursores B: (80-85%)

LLA proB (peor pronóstico) LLA común (mejor pronóstico) LLA preB

LLA de linfocitos precursores T: Sexo masculino, adolescentes, leucocitosis,

masa mediastínica

CLASIFICACIÓN DE ACUERDO AL TIPO DE RIESGO

VARIABLE RIESGO HABITUALRIESGO ALTO

EDAD 1-9 años< ó >

CTA INICIAL LEUCOS <50,000>50,000

GENÉTICA Cariotipo hiperploide Hipodiploide

TRANSLOCACION CR t(12:21)t(9:22), t(4:11), t(1:19)

INMUNOFENOTIPO Linea BLinea T

MORFOLOGIA L1, L2L3

RESP A INDUCCION RC a las 4 semSin RC 4 sem

INFILTR SNC AL DX AusentePresente

CUADRO CLINICO

Fiebre 61% Sangrado 48% Dolor Óseo 23% Linfadenopatías 50% Esplenomegalia 63% Hepatoesplenomegalia 68%

Síndromes: Anémico Purpúrico Hemorrágico Infiltrativo Febril Consuntivo Doloroso (25-30%)

La leucemia se puede presentar además con:

Compromiso de SNC (5%): Cefalea, vómitos, convulsiones,

alteraciones del quilibrio, parálisis pares craneales

Compromiso genitourinario (10-20%): Aumento del volumen testicular uni o

bilateral, no doloroso

Compromiso cutáneo: leucemides Compromiso a otros órganos

LABORATORIO Leucocitos

≤10,000 53% 10,000-49,000 30% ≥50 000 17%

Hemoglobina ≤7.0 43% 7-10 45% ≥11 12%

Plaquetas ≤20,000 28% 20,000 –99,000 47% ≥100,000 25%

Otros laboratorios: DHL Bilirrubinas PFH Ácido úrico Gasometría arterial Examen general de orina

DIAGNÓSTICO

Interrogatorio con exploración física completa

dirigida a detectar palidez, petequias, equimosis, adenomegalias, hepato y/o esplenomegalia Biometría hemática completa Aspirado de médula ósea Radiografía de tórax para descartar masa

mediastinal

Biometría hemática: Alteración de 1 ó más líneas celulares en la BH

y predominio de linfocitos Anemia arregenerativa Neutropenia (<1,500 neutrófilos totales/ml) Trombocitopenia (<150,000 plaquetas/ml) Presencia de blastos en sangre periférica En 5% de los pacientes BH normal: evaluar

todo el contexto del paciente

Aspirado de médula ósea:

Microscopía convencional: Blastos >25%

Citometría de flujo: Inmunofenotipo

Determinar estirpe linfoide o mieloide Antígenos de superficie Seguimiento, respuesta al tratamiento y

presencia de enfermedad residual

Estudio citogenético: cariotipo Análisis de cromosomas: alteraciones

estructurales o numéricas Factor pronóstico

Estudio molecular: Amplificación del DNA o RNA con PCR:

productos de mutación no evidentes Factor pronóstico

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Condiciones benignas: Artritis reumatoide juvenil Mononucleosis infecciosa (IgM VEB)

Púrpura trombocitopénica Idiopática Anemia aplásica Síndromes mielodisplásicos (<25% blastos)

Reacción leucemoide secundaria a infección por B. pertussis o sepsis

Condiciones malignas: Neuroblastoma Retinoblastoma Rabdomiosarcoma Histiocitosis Linfoma Osteosarcoma

COMPLICACIONES

Urgencia oncológica: Condiciones secundarias al proceso neoplásico que ponen en peligro la vida del niño

Síndrome de lisis tumoral: hiperfosfatemia, hiperpotasemia e

hiperuricemia, hipocalcemia, fosfaturia debido a la destrucción masiva de los blastos

linfoides, el riñón no depura los metabolitos celulares

Insuficiencia renal aguda: Hipertensión Disminución en el gasto urinario Son mas frecuentes en pacientes con:

>100,000 leucocitos/ml Visceromegalias masivas Leucemia con masa mediastinal

Hemorragia intracraneal: Secundaria a leucostasia con

fenómeno de trombosis Por plaquetopenia severa

<10,000

Infiltración de órganos: Compresión traqueobronquial, Sx vena cava superior

Renal, SNC

Hiperleucocitosis: >100,000 leucocitos

SNC, pulmón

Terapia citorreductiva, leucoféresis

Trastornos trombohemorrágicos: Trombocitopenia, CID

Infección: <500 neutrófilos/mm3 + fiebre = potencialmente

infectado

Catéter venoso central

Mucositis

TRATAMIENTO Evitar lisis tumoral:

Hiperhidratación Alcalinización de la orina Alopurinol

PH 7-7.5, diuresis >100 ml/m2/hr

Tratamiento para fiebre y neutropenia: Antibiótico, antiviral y/o atifúngico Aislamiento Factor estimulante de colonias de granulocitos

Catéter central y puerto

Reposo

Transfusiones: Concentrado eritrocitario : mantener Hb >10

g/dl Aféresis plaquetaria: mantener plaquetas

>20,000 Plasma fresco congelado en caso de CID

Apoyo psicológico para paciente y familiares

TRATAMIENTO Objetivos:

Erradicar +99% de masa leucémica inicial Restaurar hematopoyesis normal Alcanzar estado funcional normal

Fases del tratamiento: Profilaxis a SNC con quimioterapia intratecal

Inducción a la remisión: Erradicar más del 99% de carga tumoral inicial

Consolidación: Erradicar células leucémicas residuales,

disminuir resistencia de drogas y evitar recaídas

Mantenimiento: Fase final Durante 2-21/2 años después de la remisión Evitar recaídas

Medicamentos:

Inducción a la remisión

Consolidación

Mantenimiento

Prednisona / dexametasona

Vincristina Antraciclina L-asparaginasa Ciclofosfamida

Citarabina Metrotexate Mercaptopurina Ciclofosfamida

COMPLICACIONES AGUDAS DEL TRATAMIENTO

Náuseas y vómitos Anemia y trombocitopenia Fiebre y neutropenia Mucositis Anorexia

PRONÓSTICO 95% alcanza remisión de la enfermedad 75-85% tienen curación definitiva 1% de los pacientes fallecen durante la

terapia de inducción 1-3% fallece durante la primera remisión

por complicaciones relacionadas con el tratamiento

Remisión completa: Clínicamente asintomático y asignológico MO con celularidad normal, <5% blastos BH: HB >10 g/dl, >1000 NT, >100,000 plaquetas

Remisión parcial: Clínicamente asintomático y asignológico MO 5-10% blastos

Recaída: Temprana (<6 meses) o tardía (>6 meses) Después de remisión completa se encuentran MO con >5% blastos y/o lesiones infiltrativas

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

EPIDEMIOLOGÍA

La Leucemia Mieloide Aguda es la segunda causa en México con el 13.9% de los casos nuevos de Leucemia.

Tiene una letalidad de 19%. Es más frecuente en pacientes masculinos

(56.9%). El tipo histológico más frecuente es el “M4”

con el 22.6% de los casos. Base de datos Dirección de Prevención y Tratamiento del Cáncer en Niños y Adolescentes - CeNSIA

FACTORES DE RIESGO

Ambientales: Radiación ionizante Exposición a químicos Pesticidas Derivados del petróleo Derivados del benceno Agentes quimioterapéuticos citotóxicos Exposición prenatal al alcohol Exposición prenatal a tabaco y/o marihuana

Hereditarias/Congénitas: Gemelo con LMA Síndrome de Down Anemia tipo Fanconi (Sx. Fragilidad

cromosómica) Síndrome de Noonan Neurofibromatosis tipo I Otros

CLASIFICACIÓN DE LA FAB

MO Indiferenciada M1 LMA sin maduración M2 LMA con maduración (más frecuente,

bastones de Auer)

M3 LMA promielocítica (riesgo hemorragias)

M4 LMA mielomonocítica M5 LMA monocítica M6 LMA eritroleucemia M7 LMA megacarioblástica

CLASIFICACIÓN DE LA FAB

De acuerdo a morfología e inmunohistoquímica

Todas las LMA marcan para el antígeno CD33 M2 t(8;21)

M3 t(15;17)

M4 t(16;16)

M5 t(9;11)

CUADRO CLÍNICO

Espectro muy amplio. Tendencia a presentar infiltrados

tumorales (piel, retroorbitarios, canal medular).

Trastornos de la coagulación (CID, fibrinólisis).

Hemorragia del SNC.

Visceromegalias (50%) Fiebre (30%) Palidez Dolor óseo (20%) Linfadenopatías (10 a 20%) Infiltración a tejidos blandos Cloromas (tumores extra medulares de blastos

mieloides)

Principles & Practice of Pediatric Oncology”, 5th Ed., 2005 Pizzo P

DIAGNÓSTICO

Interrogatorio con exploración física dirigida Biometría hemática completa Presencia de blastos mieloides en sangre

periférica Alteración en 1 o las 3 series de la BH

Blastos mieloides Leucemia mieloblástica aguda con maduración M2

Leucemia promielocítica aguda (M3) hipogranular

DIAGNÓSTICO

En caso de no contar con laboratorio, la presencia de SÍNDROME INFILTRATIVO, presencia de CLOROMAS o sospecha de coagulación intravascular diseminada nos obliga a enviar al paciente al hospital de referencia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Infecciones: Mononucleosis infecciosa Shigelosis, salmonelosis Reaciones leucemoides (Síndrome coqueluchoide)

Púrpura trombocitopénica idiopática Deficiencia de hierro Otras neoplasias

URGENCIAS ONCOLÓGICAS

Son mas frecuentes con >200, 000 leucocitos/ml Leucostasis: Acumulación de leucocitos en vasos

sanguíneos pequeños condicionando hipoxia/infarto o hemorragia, que puede manifiestarse con: Cefalea, somnolencia, crisis convulsivas, coma,

sangrado intracraneano Sangrado en mucosas Taquipnea, dificultad respiratoria Visión borrosa Insuficiencia cardiaca congestiva

Alteraciones hemorrágicas: CID: Sangrado por sitios de punción o

sangrado abundante Sangrado en el Sistema Nervioso Central

En caso de sospecha de Coagulación Intravascular Diseminada, para disminuir el riesgo de sangrado a nivel de sistema nervioso central se recomienda: Reposo absoluto Evitar el llanto No realizar esfuerzos No realizar procedimientos invasivos Envío urgente a unidad de referencia

TRATAMIENTO

Inducción de aplasia medular profunda: Citarabina, antraciclina y etopósido o

tioguanina Complicaciones significativas por

mielosupresión

Mantenimiento: efectivo sólo en M3 Transplante alogénico de precursores

hematopoyéticos

PRONÓSTICO

Remisión completa: 85-90% 5% fallece por complicaciones del tratamiento Menor riesgo de recaída: t(8;21), t(15;17),

t(16:16) con curación del 70-90% Riesgo alto: monosomías de los cromosomas

5 y 7 y en falta de respuesta al tratamiento de inducción

Después de una recaída: mal pronóstico

Se deberá sospechar leucemia en todo paciente con síndrome febril, síndrome infiltrativo, palidez, petequias, equimosis, ataque al estado general, pérdida de peso y con alteración de una o más líneas celulares en la biometría hemática.