Preguntas del paso anterior-Trombofilia más frecuente? : Resistencia a la proteína C activada (15% en pacientes con trombosis y 3% en alumnos de medicina; 4-20% en extranjeros)-Anemia ferropriva confirmada refractaria al tratamiento(al mes aumento de 1.5 g de su basal sin sangramiento)

- mala tolerancia y mala adherencia- sangramiento oculto (angiodisplasias, tumores de ciego no estudiados).

Leucemias

Leucemia agudaRepresenta una urgencia médica donde el médico no especialista puede ser muy útil antes que el paciente vea al hematólogo.Es una de las causas por las cuales la hematología es la beca menos deseada.Pacientes jóvenes menores que el médico.Alta mortalidad a pesar de los avances en el tratamientoDefinición: Como toda patología neoplásica es una proliferación anormal de células monoclonales y que producen un deterioro de las células sanguíneas normales que debiese producir la médula.Epidemiología: Es la principal causa de muerte en pacientes jóvenes. Representa menos del 3% del total de los cánceres. Principal causa de muerte en USA en menores de 35 años. Incidencia en Chile 1 por 100.000 habitantesTeóricamente entre 9 y 10 leucemias al año para la población de este hospital. Pero ha habido años terribles como el 2001 en que llegamos a tener 16 leucemias

Leucemias agudas y crónicasagudas linfoides y mieloides

Leucemia aguda No linfática o mieloide aguda (LMA).

PrimariasProliferación de células atípicas llamados blastos especialmente a nivel medular, pero también a nivel de piel, SNC, encías. Producen, al invadir la médula, disminución de producción medular normal, provocando anemia y plaquetopenia y neutropenia, dependiendo de la serie que afecten (eritrocítica, megacariocítica y/o granulocítica respectivamente)

Etiología y patogénesis: Predisponentes:Condiciones ambientales: exposición a radiación (Fidel recibió a más de 1000 niños victimas de Chernobyl), exposión crónica a benzenos y a agentes alquilantes (radioisótopos usados para tratar L Hodgking, con curación, años después pueden hacer una LMA)

Secundariasa. En el contexto de la progresión natural de Síndromes Mieloproliferativos

como la Leucemia mieloide crónica, Policitemia vera, Mielofibrosis, Trombocitosis esencial, Síndromes mielodisplásticos.

b. Enfermedades predisponentes: anemia aplástica, mieloma, VIH (raro, hacen más linfomas), S. de Down(3 veces más LMA), anemia de Fanconi, etc.

Patogénesis

LMA es el resultado de una mutación de una célula progenitora o de una célula más diferenciada, que en el 80% de los casos, es el resultado de una translocación (reordenamiento de una región crítica de un protooncogen). Esto

trae como consecuencia la elaboración de proteínas aberrantes que determinan la transformación maligna de la célula. Esta proteína que es un factor de trascripción, altera:la diferenciación, la velocidad de crecimiento (la célula que más crece es la célula que está proliferando) y la sobrevida de los progenitores (alteración de la apoptosis, “células inmortales”).

En resumen, se produce una Translocación, que produce una proteína de arranque, que determina la proliferación de células anormales que crecen más de 10 veces lo normal y que viven más tiempo.

OncogenesEn hematología, la translocación cromosómica es el más importante mecanismo para la activación de protooncogenes y la aparición de neoplasias.

Importante en el estudio de los pacientes, es el estudio citogenético

t(9,22) LMC c-ABL Cromosoma Filadelfia

t(15;17) LANL M3 c-MYL-RAR.t(8;21) LANL M2 AML -1 ETOt(8;14) Linf. Burkitt

LLA c-MYC-IgH

t(2;8) linf. Burkitt IgK-c-MYC

t(8;22) linf. Burkitt c-MYC-IpLt(4;11) LLA c-ETS-1 Leucemia

linfoblástica agudaSe envían para estudio en Santiago. Otras alteraciones

Deleción de cromosomas: del cromosoma 5, 7 etc. Se ven en las mielodisplasias, que son estados preleucémicos.

Aumento de cromosomas: trísomia del 4, 8 o 13.Relación con la herencia:En gemelos idénticos la posibilidad de leucemia, en relación al resto de la población, es de 1: 5 (en menores de 6 meses).En niños la muestra para el mielograma se toma sólo de cresta ilíaca y con dormonil.

EPIDEMIOLOGIA LM

Mortalidad: 0.5 x 100.000, en menores de 10 años, 20 x 100.000, en la septima década Frecuencia: 15-20% del total de las leucemias mieloides son en niños y 80%, en adultos. Es decir los hematólogos pediatras casi no ven leucemias mieloides. Estudio del HCVB muestra que los últimos 3 años se han recibido casi en su totalidad LM, en contraste con los últimos 10 años en que la proporción LM/LL era 50/50.

Sexo: hombres 1,5: 1 mujer. Según literatura extranjera. La relación en HCVB es 2:1 mayor en mujeres.

Raza: aumento de casos en judíos, especialmente en los descendientes en el este de Europa.

Se habría establecido, por su alta mortalidad, los 65 años como tope de edad para tratar la Leucemia aguda. Esto es por la reserva medular Al nacer 80% de la médula es tejido hematopoyético , es decir, una gran reserva, y el resto es grasa, por eso los niños resisten QMT intensivas ; a los 40 años uno tiene 50-50; y a los a los 70 se cuenta con un 20% de Tejido hematopoyético y un 80% de grasa. Es

decir, un paciente de esta edad que se somete a QMT(cuyo objetivo es llevarlo a cero neutrófilo), no sale jamás del aislamiento.

ClasificaciónAntiguamente sólo se contaba con la experticia del hematólogo para clasificar las leucemias a partir de la visión directa al microscopio. Actualmente contamos con eso y además con inmunofenotipo con anticuerpos monoclonales con citometría de flujo que nos confirma y nos dice qué lo que es.

FAB: en base a diferencias morfológicas:L. Mieloblástica : M0 que parecen linfoblásticas pero que los marcadores las

identifican como mieloides(las de peor pronóstico <6meses),M1 y M2.

L. Promielocítica: M3. ( las de mejor pronóstico, pero durante la terapia muestran inestabilidad vascular: hemorragias y trombosis)

L. Mielomonoblástica:

M4.

L. Monoblástica: M5. infiltraciones en piel(cloromas) y en encías, parecidas a las de la fenitoína

Eritroleucemia: M6. en pacientes de edad

L. Megacariocítica: M7. en pacientes de edad y en SD Down.

LM m1 : Blastos grandes con nucléolo, casi sin gránulos

LM m2 : Blastos con citoplasma más oscuro, tienen más gránulos (bastones de Auer)

LM m3 : gránulos en haces (bastones de Auer). En pacientes jóvenes, hacen CID, HIC.

Eritroleucemia

Monoblasto: citoplasma con gránulos, núcleo arriñonado

Megacariocítica: ancianos y S.Down, da fibrosis. Pequeñas con proyeccionesseudópodos.

Clasificación según inmunofenotipos.En Chile la primera en hacer diagnóstico por inmunofenotipos fue la Dra. Mª Elena Cabrera

Mieloblástica: CD 11,13,15,33,117, HLA-DR

Mielomonocítica:

CD 11,13,14,15,32,33,HLA-DR

Eritroblástica: Glicoforina, espectrina, Ag ABH, anhidrasa carbónica 1, HLA-DR.

Promielocítica: CD 11, 13,15,33.

Monocítica: CD 11,13,14,33,HLA-DR.

Megacarioblástica:

CD 34,41,42,61,vWF.

Signos y síntomas

De presentación aguda, en general, en pacientes previamente sanos, cuadros de 2 semanas de evolución Lo más común es: _ anemia _ sangramiento _ fiebreEn HCVB generalmente consultan en UEA adulto, desde UEA San Antonio, UEGO. Por ejemplo, mujer joven con fiebre y metrorragia, se piensa en aborto séptico. De aquí la importancia del tecnólogo médico y el concepto de vigilancia hematológica. “Más de alguna vez he recibido un llamado del tecnólogo informándome que hay un 10% de blastos y he tenido que detener al Dr. Schilling cuando está a punto de realizar una eco-tv”. El problema es que en este tipo de pacientes una intervención de tipo invasiva puede ser mortal.

Los pacientes consultan en la UEA y no en el consultorio por los siguientes motivos:Anemia: palidez,fatiga, debilidad, palpitaciones y disnea.Trombocitopenia:

petequias, epistaxis, hematomas, sangramientos de encías.

Neutropenias: fiebre, infecciones de piel , faringe, cavidades paranasales etc.Exámen físico: hepatomegalia, esplenomegalia, rara vez adenopatías (es más de

la linfoblástica)Compromiso de piel: cloromas, dermatitis granulocítica (S.de Swett),

sarcoma granulocítico.Compromiso respiratorio, digestivo, cardiaco, óseo, urológico, etc.

Laboratorio:Hemograma: Se puede encontrar una leucemia aleucémica, es decir, una pancitopenia

Anemia normocítica, arregenerativa, eritroblastos. Trombocitopenia < 50.000 x mm3Neutrófilos: <de 1.000 x mm3.Leucocitos: <5.000 x mm3.Blastos: número variable, en general son predominantes

en la fórmula leucocitaria.Mielograma: blastos entre 30 y 95%

Tinciones, presencia de inclusiones en el citoplasma( no tienen en hcvb).

Reacción de peroxidasas (tiñe mieloide), Tinción negro Sudán

Inmunofenotipo: se envía a Santiago determina marcadores de membrana e inmunoglobulinas citoplasmáticas.Citogenética: determina alteraciones cromosómicas en relación a la

cantidad, estructura y translocaciones.

Alteraciones cromosómicas más frecuentes:Deleción del cromosoma 5 y 7. M3Trisomía del 8. M2t (9 ; 22) MMCt (8 ; 21)t (4 ; 11)t (15 ; 17)t (6 ; 11)Inv (16 ) mielomonocítica de buen pronóstico, con hipereosinofilia al mielograma

Otras alteraciones:Aumento del ácido úrico y LDH.Alteraciones electrolíticas:Na : disminuido por SSIHAD.

aumentado por diabetes insípidaK : aumentado por hiperleucocitosis y sindrome de lisis tumoral.Determinación de función renal: creatinina.Determinación del estado nutricional.Determinación del grupo y RH.Determinación de función cardiaca y pulmonar. Esto, pues la daunorrubicina es tóxica a este nivel. Ecocardio cada tres meses.

TratamientoHomenaje a Sonia Sanhueza, paciente postquimio con fiebre que falleció, que no la atendieron durante fin de semana largo, porque no estaba la dra. Rojas.

Manejo general: que puede ser efectuado por cualquier médico1.Hidratación y manejo hidroelectrolítico.2. Uso de úricosuricos3. Manejo de cuadros febríles: cultivos aeróbicos(inmediato), uso de antibióticos de amplio espectro, aislamiento(muy relativo, siempre va estar mejor en el hospital). Estos pacientes hacen translocación de propios gérmenes. Se empieza con ceftazidima-amikacina, generalmente contra gram(-), salvo que tengan alguna vía que se pueda haber infectado, caso en que se comienza con antiestafilococo.4. Apoyo transfusional: plaquetas si hay sangramiento.5. Vía venosa: colocar catéteres centrales, transitorios, vía yugular o subclavia

Quimioterapia (de especialista)

-Ciclos de inducción de remisión: todo o nada, independiente de las características del paciente . Uso de antraciclínas y citarabina-Ciclo de intensificaciòn citarbina en altas dosis

Uso de citarabina y Daunorrubicina (3 y 7 días respectivamente)Cuando son de buen pronóstico como la M2 se hace la bomba completa, por 10 días(10 veces más por tres días). En estos casos hay que revisar al paciente diariamente desde el pelo hasta el ano, pues no se defienden, hacen neumonías con tos y polipnea, pues tienen cero neutrófilos y no hacen condensación. En el HCVB existen las Normas de Neutropenia febril. -Ciclos de consolidación, cuando no son de buen pronóstico

3 ciclos con las mismas drogas pero menor dosis, 2 y 5 días- Intratecal M4 (con copromiso de SNC)

Controles de mielograma : Para evaluar remisión y enfermedad residual.Transplantes de médula ósea: no existe para LMA, sí para LLA y LH

Situaciones especiales:Leucemia promielocítica: se trata con ATRA,derivado de la vitamina A

Tiene alta remisión (80 – 90%) y 70% de curación.Riesgos: sindrome de ATRA.(edema, hiperleucocitosis, edema cerebral y

pulmonar)Se manejaba con dexametasona. Para evitarlo actualmente de usa tesanol+daunorrubicina+citarabina

Leucemia del adulto mayor. Tratamiento hasta los 60 años)Leucemia secundaria , no se trata pues generalmente son resistentes, sólo tto paliativo.Leucemia en recaída, no existe protocolo de tto.Tampoco debería tratarse, tto. podría extender sobrevida máximo 2-3 años, generalmete no salen nunca del aislamiento.En conclusión , mal pronóstico.

Leucemia linfoblástica del adulto

Origen en células linfoides que provienen de la médula, timo o ganglios linfáticos.En el adulto tiene 65-85% de remisión completa y 25 -35% de curación (en niños es alrededor de 80%). Hace diez años se comenzó a usar dosis altas de niños en adultos, recién ahora se están evaluando resultados, que aparentemente serían buenos.

Factores pronósticos desfavorablesPresencia de t (8; 22) en 30% de los adultos.Edad: mayor a 35 años (a mayor edad peor pronóstico)Sexo: masculinoRecuento leucocitario mayor a 35.000 x mm3(especialmente si debutan así)Presencia de hepatoesplenomegalia.Elevación de LDH.Cariotipo anormal.

Clasificación morfológica FAB.

Núcleo

L1 Pequeño Con escaso citoplasma (g% niños)

Nucléolo

Pequeño

Incidencia%25

CR%85

Remisión

> 3 años40

L2 Grandes (g% adultos) un poco más de citoplasma pero sin gránulos

Prominentes

70 75 36

L3 Grandes peor pronóstico, es la manifestación de un Burkitt, muy QMT resistentesCitoplasma basofílico y con vacuolas

Grandes 10 65 10

Inmunofenotipo,Son B o TNiño con hiperleucocitosis y masa mediastínica la mayoría son T, de muy mal pronóstico.Mientras más madura son las células b, más QMT resistentes.

Linaje B : CD 19 - 10 – 22 .En etapas avanzadas de maduración CD 20 e inmunoglobulinas de superficie

HLA – DR

Linaje T : CD 2 – 5- 7 – a veces CD 1 – 4 y 8

ClínicaMuy similar a la mieloide, pero con hepatoesplenomegalia y adenopatías.

Síntomas: disnea , fatigabilidad , dolores óseos (especialmente en niños por infiltración medular, dolor de rodilla, le cuesta caminar , dolor esternal y pelvis, palidez marcada), 5 a 10% cefalea , edema de papila, compromiso de pares craneanos.

Signos: petequias, hematomas, hepatoesplenomegalia, adenopatías, fiebre, úlceras mucosas.

Laboratorio ,Igual que la mieloideHemograma: neutropenia variable anemia normocítica, arregenerativa.

trombocitopenia.Mielograma o biopsia de médula ósea: se hace a todos mielograma (pues la infiltración es difusa a diferencia de las mieloides) y no biopsia salvo a M7(sale seco)

tinciones específicas: fosfatasas ácidas recuento de blastos.

Inmunofenotipo y citogenética en sangre o médula ósea.

Exámenes generales: LDH, pruebas de coagulación,electrolítos plasmáticos, Rx de tórax , ecografía abdominal,electrocardigrama, ecocardiograma.

Reordenamientos de mal pronóstico t (9; 20) más común en el adulto. recuentos leucocitarios altos compromiso del SNC.

t (4; 11) frecuente en adultos y mujeres se asocia a recuentos altos hepatoesplenomegalia y adenopatías.

t(8; 14) compromete el SNC.

A todos se les hace intratecal (PL) pues afectan sitios santuario.

TRATAMIENTOManejo general: Hidratación, corrección hidro-electrolítica, prevención de lisis tumoralManejo del cuadro febril :tomar cultivos en sangre, orina, deposiciones y otras secreciones. Uso de antibióticos de amplio espectro. Uso de antifúngicos si procede.

TRATAMIENTO ESPECIFICOFinanciado por AUGEQuimioterapia: con asociación de drogas, según protocolos internacionales.Quimioterapia intratecal.Tratamientos complementarios: transplante de médula alogeneico. transplante de médula autólogo.Tratamiento de mantención:asociación de drogas dadas por 2 años(metrotexato y …captopurina)

LEUCEMIAS CRONICAS

Proliferación de linfocitos (maduros, pero no cumplen su función) de pequeño tamaño, no inmunocompetentes.Edad media de presentación: 65 años. Tpicamente llegan desde Urología , pacientes en estudio para operación de próstata: hemograma con 20.000 leucocitos con 70% de linfocitos Clínica :HallazgoIncidencia 3 por 100.000 habitantes Etiología: Desconocida , FamiliaresAlteración de la inmunidad Complicaciones: Infecciones: habitualmente infecciones virales y por hongos, muchos con marcas de herpes.Fenómenos autoinmunes: común es la anemia hemolítica incluso como debut.Transformación de la enfermedad: en neoplasia de alto grado (Richter)Segunda neoplasia: es más probable que muera de la 2ª neoplasia que de la leucemia, por su larga evolución.

Laboratorio:Linfocitosis. Sombras de gumprecht. Anemia. Trombocitopenia

Clasificación de RAIEstadio 0 linfocitosis aislada (típico de hallazgo)Estadio 1 linfocitosis más adenopatíasEstadio 2 linfocitosis más esplenomegaliaEstadio 3 anemiaEstadio 4 trombocitopenia

Clasificación BinetRiesgo bajo linfocitosis <de 3 áreas gangliosmedio linfocitosis > 3 áreas de gangliosalto linfocitosis anemia y trombocitopenia

Tratamiento de leucemia linfática crónicaSólo se tratan los pacientes con : RAI 3 o 4 ; Binet medio o altocuando hay anemia y trombocitopenia.Quimioterapia con drogas alquilantes y PrednisonaGeneralmente no mejoran pronóstico. Generalmente se mueren de otra patología.Cuidar que no se resfríen, que se vacunen, etc.Pronóstico: sobrevida 7 a 10 años

Leucemia mieloide crónica

Proliferación clonal de origen del stem cell Etiología desconocida : Radiación?,Benceno?Cromosoma Ph translocación 9:22 (el avance más grande en el estudio citogenético de la etiología de la leucemia)Clínica : Fase crónica : leucocitosis, desviación izquierda

Acelerada: grandes leucocitosis, mal manejadasBlástica linfoblástica 30% y sobrevive. 70% mieloide(totalmente

resistentes)TratamientoConvencional : Busulfan,HidroxiureaCurativo: Interferon alfa(desde los 70´s),transplante de MOInhibidores de la proteína cinasa: Glivec(primera terapia dirigida a la destrucción de la proteína quinasa y no de la célula). Logra desaparecer las mutaciones.Dra. Rojas es la primera en usarlo en Chile

Hospital Van Buren

Leucemias linfoblásticas agudasResultados5vivos a más de 5 añosLeucemia no LinfoblasticaM3 2 vivos a los 8 añosM3 vivo a los 3 añosM4 1 vivo a los 10 años1 vivo con intensificación 2 años1 vivo con quimioterapia de mantenciòn1 vivo en quimioterapia de intensificacìon1 transplantado a la segunda recaída falleció

Leucemia mielode crónicaGlivec 4 fallecidos a los 2 años de tratamiento 2 vivo con remisión parcial hematológica sin remisión citogenética a los 6 años10 vivos con remisión hematológica pero con citogenética positiva a los 3 años2 con inicio reciente de terapia 1 con remisiòn cotogenètica y hematològica