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Protocolo diagnóstico diferencial del paciente con linfocitosis y síndrome febrilA. Martín Aspas, C. Collado Pérez, P. Pérez Guerrero y M.J. Soto CárdenasServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

ResumenEn ausencia de una enfermedad hematológica que lo justifique, la linfocitosis nos lleva a pensar en el síndrome mononucleósido, sobre todo en poblaciones de adultos jóvenes y niños, y en la linfoci-tosis maligna. Entre las causas de síndrome mononucleósico destacan las infecciones por virus de Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana y citomegalovirus. Otras infecciones víricas y bacterianas, causas autoinmunes y endocrinológicas y el estrés pueden llevar a una linfocitosis reactiva.

AbstractDifferential diagnosis of patients with fever and lymphocytosis

In the absence of a known hematologic disease, lymphocytosis is related to mononucleosis syndrome, especially in young adults and children, as well as malignant lymphocytosis. Causes for the mononucleosis syndrome are infections by Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus and cytomegalovirus. Other viral and bacterial infections, autoimmune or endocrine diseases, and stress can cause reactive lymphocytosis.

Palabras Clave:- Fiebre

- Linfocitosis

- Mononucleosis

- Virus de Epstein-Barr

- VIH

- Citomegalovirus

Keywords:- Fever

- Lymphocytosis

- Mononucleosis syndrome

- Epstein-Barr virus

- HIV

- Cytomegalovirus

Introducción

Se define linfocitosis como un recuento de linfocitos en san-gre periférica mayor de 4.000 células/mm³ en individuos mayores de 12 años1. En neonatos y niños, la cifra absoluta puede ser superior a 8.000 células/mm³ sin que suponga una condición patológica. La linfocitosis, junto a un síndrome febril, es una entidad clínica relativamente frecuente, ante la que es preciso establecer el diagnóstico diferencial entre lin-focitosis reactiva y linfocitosis clonal o maligna. En ausencia de enfermedad hematológica, definimos la linfocitosis reac-tiva como aquella que se resuelve o normaliza en un periodo de unos dos meses después de solucionarse la afección que llevó a su elevación. No se acompaña de alteraciones en las otras series hematológicas, a diferencia de la linfocitosis clo-nal (relacionada con anemia y trombopenia). Entre las cau-sas más frecuentes que llevan a fiebre y linfocitosis (tabla 1) destacan las infecciones (fundamentalmente por virus de Epstein-Barr [VEB]), reacciones de hipersensibilidad, es-

trés, enfermedades autoinmunes, alteraciones endocrinas y estados premalignos como la linfocitosis monoclonal de cé-lulas B1,2.

Tratamiento del paciente con linfocitosis y fiebre

La fiebre adquirida en la comunidad sin un claro foco etio-lógico es frecuente en la práctica diaria. Una forma clínica específica, la fiebre de duración intermedia, se define como fiebre alta (hasta 38 ºC) que dura entre 7 y 28 días, y perma-nece sin diagnóstico tras una valoración básica inicial clínica, analítica y radiológica. Algunas de las etiologías habituales en este síndrome (descritas en tabla 2) se presentan con linfoci-tosis reactiva3.

Una completa historia clínica que recoja datos epidemio-lógicos del paciente como viajes recientes, conductas sexua-les de riesgo, animales domésticos, hábitos tóxicos, junto con

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

cuya etiología, en un 90 % de casos, corresponde al VEB. El diagnóstico diferencial incluye infección por citomegalovi-rus (CMV), infección aguda por virus de la inmunodeficien-cia humana (VIH) o más raramente toxoplasmosis, junto a otra serie de causas menos probables que se analizarán, asi-mismo, a continuación.

La presencia de petequias en el paladar, esplenomegalia, adenopatías cervicales posteriores e hipertransaminasemia es muy sugestiva de mononucleosis infecciosa. Se detecta linfo-citosis absoluta mayor de 4.500/ mm3 o un recuento superior al 50 %. El frotis de sangre periférica muestra una linfocito-sis atípica en más de un 10 % de los linfocitos.

Existen técnicas rápidas de detección del VEB mediante ELISA, con una sensibilidad y especificidad del 85 y 100 %, respectivamente. La presencia de anticuerpos heterófilos (prueba de aglutinación por látex o test de Paul-Bunnel) jun-to con una clínica compatible confirman el diagnóstico de mononucleosis por VEB. Estos anticuerpos pueden persistir elevados en sangre al menos un año después de haber sufrido la infección. Podemos encontrar, aunque raramente, falsos positivos en casos de leucemias, linfomas, tumores pancreáti-cos, lupus eritematoso sistémico, infección por el VIH y rubéola. Pueden existir falsos negativos al inicio de los sínto-mas clínicos (25 % en la primera semana, 5-10 % en la segun-da y 5 % en la tercera semana), así que si la sospecha clínica es alta deberíamos o bien repetir la prueba de Paul-Bunnel o solicitar la detección de anticuerpos específicos anti-VEB, en concreto IgM frente al antígeno de la cápside (VCA), que aparecen tempranamente y disminuyen en los tres meses si-guientes, por lo que son un buen indicador de infección agu-da. Los anticuerpos IgG anti-VCA persisten durante toda la

un examen físico, así como una analítica que incluya hemo-grama y un frotis de sangre periférica son esenciales para una adecuada evaluación del paciente con linfocitosis y fiebre. Es preciso interrogar acerca de síntomas sugestivos de una in-fección vírica reciente que podría ser la causa de dicha linfo-citosis. Otras pruebas complementarias útiles para llegar al diagnóstico son: radiografía de tórax, ecografía, tomografía computadorizada, biopsia de adenopatías si están aumenta-das de tamaño y estudio de médula ósea.

Causas de linfocitosis reactivaSíndrome mononucleósido. Infección por el virus de Epstein-Barr

La presencia en la extensión de sangre periférica de linfoci-tos atípicos o activados, así como adenopatías o hepatoesple-nomegalia son sugestivos de síndrome mononucleósido,

TABLA 1Causas de linfocitosis reactiva

Infecciones Víricas Mononucleosis infecciosa (VEB)

VIH-1

CMV

Adenovirus tipo 12

VHH-6

HTLV-1

Varicela, virus de la gripe, hepatitis, rubéola, roséola

Linfocitosis infecciosa (coxsackie virus B2, poliovirus, otros)

Bacterianas Bordetella pertussis

Bartonella hesenlae

Tuberculosis

Brucelosis

Sífilis

Protozoos Toxoplasmosis

Parásitos Babesiosis

Rickettsiosis

Hipersensibilidad Fármacos Carbamacepina

Fenitoína

Isoniacida

Hidantoína

Dapsona

Estrés Postraumático

Posesplenectomía

Fumadores

Autoinmune Artritis reumatoide

Lupus eritematoso sistémico

Timoma maligno

Endocrino Hipertiroidismo

Panhipopituitarismo

Déficit de glucocorticoides

Estados premalignos Linfocitosis monoclonal de células B

CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrópico T humano tipo 1; VEB: virus de Epstein-Barr; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana-1.

TABLA 2Etiologías de fiebre de duración intermedia

Infecciosas Sistémicas Fiebre Q

Brucelosis

Tifus murino

Fiebre botonosa

Fiebre tifoidea

CMV

VEB

VIH

Toxoplasmosis

Leptospirosis

Focales Infecciones del tracto urinario

Abscesos intraabdominales

Endocarditis infecciosa

Sinusitis aguda

Enfermedades del tejido conectivo

Miscelánea Polimialgia reumática

Arteritis de la temporal

Enfermedad de Still del adulto

Carcinoma

FDI no diagnosticada

CMV: citomegalovirus; FDI: fiebre de duración determinada; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1.

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON LINFOCITOSIS Y SÍNDROME FEBRIL

Otras infecciones víricas

La primoinfección sintomática por herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) es infrecuente en los adultos. Sin embargo, se ha descrito un síndrome similar al mononucleósido de gravedad variada en adultos con seroconversión para HHV-6. Se diag-nostica determinando los anticuerpos IgM frente a VHH-6.

Entre otras etiologías causantes de mononucleosis infec-ciosa se encuentran: virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1), varicela, influenza, rubéola, hepatitis o saram-pión, así como coxsackie, adenovirus tipo 12, virus B2, polio-virus y otros enterovirus causantes de linfocitosis infecciosa1 (fig. 1).

Infecciones no virales

Las bacterias también pueden ser causantes de fiebre y linfo-citosis. La infección aguda por Bordetella pertussis (tos ferina) puede provocar linfocitosis, aunque no es muy específico para el diagnóstico. La infección por Bartonella henselae causa la enfermedad por arañazo de gato, que se caracteriza por una adenopatía solitaria y signos y síntomas sistémicos de inflamación crónica. En el frotis sanguíneo se observan lin-focitos atípicos, eosinofilia y monocitosis, junto a anemia o trombopenia. Otros procesos bacterianos relacionados con linfocitosis son rickettsiosis, tuberculosis, brucelosis y sífilis.

La babesiosis, una enfermedad protozoaria, aparte de causar anemia hemolítica cursa con linfocitosis.

Causas no infecciosas

Las reacciones por hipersensibilidad relacionadas con fárma-cos, principalmente anticonvulsivantes (fenitoína y carbama-zepina) y determinados antibióticos (isoniazida o minocicli-na), así como el estrés secundario a urgencias cardíacas, traumatismos o estados epilépticos son causas comunes de linfocitosis no infecciosa1.

Como causas de fiebre y linfocitosis deben asimismo considerarse las enfermedades autoinmunes y alteraciones endocrinas (fundamentalmente tiroideas)1,2.

La presencia de anemia, neutropenia y en menor grado trombopenia asociadas debe hacer pensar en neoplasias he-matológicas, estando indicado un estudio de médula ósea.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

vida. Los anticuerpos IgG frente al antígeno nuclear del VEB (EBNA) comienzan a aparecer a las 6 o 12 semanas después de iniciarse los síntomas. Su presencia en las fases tempranas de la enfermedad descarta la infección aguda por el VEB. Ac-tualmente está disponible en algunos laboratorios la cuantifi-cación del ADN de VEB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre, suero o plasma. Resulta útil para el diagnóstico y seguimiento de síndromes linfoprolife-rativos en postrasplante, así como en la infección por el VIH con lesión cerebral, donde su positividad en líquido cefalorra-quídeo tiene un alto valor predictivo positivo para el linfoma no Hodgkin del sistema nervioso central4,5.

Infección aguda por el VIH

La primoinfección por el VIH puede causar una clínica muy parecida a la mononucleosis infecciosa. Los síntomas suelen aparecer entre 2-6 semanas después de producirse la infec-ción. Los hallazgos más comunes son fiebre, odinofagia, mialgias y adenopatías. El rash cutáneo es menos común en la mononucleosis (a no ser que se deba al tratamiento con antibióticos) y se observa más en la primoinfección por el VIH, 48-72 horas después de la aparición de la fiebre. Los anticuerpos heterófilos son negativos y la linfocitosis atípica puede estar presente, pero en un porcentaje menor que en la infección por el VEB. En estos casos, un test de ELISA fren-te al VIH podría ser negativo por la ausencia de anticuerpos, por lo que la técnica de elección es la PCR en sangre perifé-rica o repetir el test de ELISA al mes y confirmar el resulta-do mediante Western-blot6.

Infección por citomegalovirus

El CMV causa un síndrome similar, pero más paucisintomá-tico que el producido por el VEB: fiebre prolongada, adeno-patías menos llamativas y ausencia de faringitis. La hiper-transaminasemia leve/moderada es casi universal. Los hallazgos hematológicos son similares a los de la infección por el VEB. La enfermedad se autolimita y en la gran mayo-ría de los pacientes no quedan secuelas. El diagnóstico se hace por identificación de anticuerpos IgM frente al CMV2.

Toxoplasmosis

Normalmente produce una infección asintomática en inmu-nocompetentes, aunque puede producir un síndrome carac-terizado por fiebre, adenopatías y hepatoesplenomegalia en un tercio de los casos; la infección puede ser diseminada en inmunodeprimidos. Raramente presenta faringitis o alte-raciones hepáticas, y no se asocia con los hallazgos en sangre que se observan en las infecciones por CMV y VEB. La eo-sinofilia se encuentra en el 10-20 % de los casos. Siempre que haya una sospecha clínica, la manera más común de diag-nosticarla es mediante test serológicos. Una serología IgM antitoxoplasma positiva, en un contexto clínico adecuado, sería altamente sugestivo de infección aguda.

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Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de individuos que acuden con fiebre y linfocitosis.ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; CMV: citomegalovirus; HHV-6: virus del herpes humano tipo 6; HTLV-1: virus linfotrópico T humano tipo 1;

SP: sangre periférica; VCA: antígeno de la cápside viral; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Buscar otras causas, reevaluar. Serologías de Rickettsia, toxoplasma, HTVL-1….

Confirmar. Western-blot

+ –

INFECCIÓN POR CMV O HHV-6

Detección de VIH (ELISA)

+ –

INFECCIÓN POR VEB

IgM anti-CMV e Ig M anti- HHV-6

+ –

INFECCIÓN POR VEB

Sospecha clínica mantenida. Anticuerpos

específicos anti-VEB (anti-VCA Ig M)

+ –

Anticuerpos heterófilos (Paul-Bunnel)

Realizar más pruebas complementarias en busca

de otras causas de linfocitosis reactiva (cultivo de Bordetella, serología de

Bartonella, Mantoux, baciloscopias, ANA, ANCA,

hormonas tiroideas, cortisol, fármacos….)

Sí No

Frotis en SP y estudio de médula ósea

Frotis en SP Determinación de linfocitos

atípicos ≥ 10 %

Sí No

Anemia y/o trombopenia

LINFOCITOSIS

Historia clínica, exploración física, analítica (hemograma, bioquímica y coagulación), radiografía de tórax

FIEBRE

Medicine. 2014;11(50):2977-81 2981

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON LINFOCITOSIS Y SÍNDROME FEBRIL

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