Los ensayos clínicos de medicamentos y terapias, v.1.0

Ensayos clínicos con medicamentos.

Qué son y que debemos conocer sobre ellos.

Dr. Antonio J. Carcas Sansuán

Servicio de Farmacología Clínica. Dpto. de Farmacología y Terapéutica.

H.U. La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. IdiPAZ.

ESTUDIOS

EPIDEMIOLÓGICOS

No intervención

intervención

Estudios

observacionales

Estudios

experimentales

Tipos de estudios clínicos

Ensayo Clínico

El Ensayo Clínico Controlado

“Evaluación de la respuesta terapéutica obtenida en un grupo de pacientes

que reciben una intervención experimental (fármaco) y su comparación

con la respuesta obtenida en un grupo control de pacientes que no

reciben dicha intervención (o reciben otro tipo)”

Características fundamentales

Hay una intervención por parte del investigador

Uso de un control como comparación

Se utilizan los resultados en un muestra limitada de pacientes para hacer

inferencias en la población general de pacientes que requerirá tratamiento en

el futuro.

El ensayo clínico controlado

Resultado experimentalPoblación

Muestra

Tratamiento

experimental

Tratamiento

controlResultado control

Comparación

Aleatorización

Criterios de selección

Ámbito de realización

James Lind, padre de la medicina náutica

James Lind, 1747.

Dividió 12 pacientes en seis parejas, administrando a cinco de

ellas los tratamientos ya establecidos y tradicionales (sidra,

aceite de vitriolo diluido, vinagre, agua salada y nuez moscada

con ajo y mostaza), y a la sexta tan sólo naranjas y limones.

Las conclusiones de Lind

• A pesar de que las conclusiones del estudio eran claras, Lind

siguió recomendando a los marineros con escorbuto “aire

puro y seco”. Como alternativa fruta y verdura.

• La Marina Real Británica tardó 50 años en recomendar el uso

continuado de fruta y verdura fresca en las dietas de sus

marineros.

La práctica médica antes del ensayo clínico.

•La tradición está por encima de la evidencia.

•La terapéutica se basa en costumbres ancestrales.

•No existe observación.

•No existe interpretación de los resultados.

La conmiseración y el empirismo ciego han sido los

motores de la medicina...., enseguida vino la reflexión,

que trajo la duda, y después la verificación científica.

Claude Bernard

El desarrollo histórico de los ensayos clínicos

• Historia del Ensayo clínico. (Hasta 1948).

• Las estrategias para evitar los sesgos de evaluación y de selección de pacientes.

• 1747 James Lind - ¿El primer ensayo comparativo?

• 1834 Pierre Louis - El método numérico

• 1870 Joseph Lister - Controles históricos

• 1898 Joannes Fibiger - Asignación alternante

• 1923 Ronald Fisher - Definición de randomización

• 1931 Amberson y cols - Asignación aleatoria rudimentaria

y evaluación ciega

• 1948 MRC / Bradford-Hill - El estudio de la estreptomicina

¿El primer Ensayo Clínico moderno?

• 1951 MRC - Primer Ensayo Doble-Ciego.

El primer ensayo clínico controlado y randomizado.

MRC 1948.

Sir Austin Bradford Hill (1897-1991)

El desarrollo de la investigación clínica:

evolución histórica

• El número como forma de cuantificar los datos.

• La comparación, como forma de sacar conclusiones.

• El placebo para establecer el valor real de los tratamientos.

• El enmascaramiento para asegurar la interpretación no

errónea de los resultados.

• La distribución aleatoria de tratamientos para evitar la

selección de los enfermos.

Una imagen vale más que mil palabras.

El ensayo clínico.

El desarrollo histórico de los ensayos clínicos

Dimensión metodológica

Dimensión ética

Dimensión reguladora y administrativa

El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:

dimensión metodológica

• LA HISTORIA RECIENTE (ACTUAL)

• La enmienda Keufaver-Harris.

• Los primeros ensayos multicéntricos, internacionales.

• El metaanálisis.

• 1980+ Grandes ensayos multicéntricos financiados por la

industria.

• 1990+ Estudios pragmáticos integrados en la práctica clínica.

• Ensayos adaptativos.


dimensión ética

“EXPERIMENTOS DE HIPOTERMIA EN DACHAU” “EXPERIMENTOS CON NIÑOS EN AUSCHWITZ”


dimensión ética

Tuskegee Study of Untreated Syphilis (1932-1972). Realizado en 400 negros de Alabama. El estudio continuó a pesar de estar disponible la penicilina desde 1948 [Denunciado por N Engl J Med(1966), Washington Star y New York Times].

Prevención de la Tuberculosis en Uganda en adultos VIH. 4 regímenes; uno placebo. NEJM 1997; 337:801.


dimensión ética

Desarrollo histórico

1947 Juicio de Nuremberg

1962 Código de Helsinki

1971 Obligación de aprobación por IRBs en USA

1973 National Commission/Informe Belmont

1993 CEIC en España

Principios éticos básicos

1. Principio de autonomía o de respeto por

las personas

2. Principio de beneficencia

3. Principio de no maleficencia: “primum

non nócere”

4. Principio de justicia: “imparcialidad en

la distribución” o “los iguales deben ser

tratados igualitariamente”

5. Derecho al mantenimiento de la

intimidad


dimensión reguladora

Regulación inicial (EUA)

1938: Food, Drug & Cosmetic Act.

• Los fabricantes son responsables de la

seguridad de sus productos.

1953: FDA se encarga de la regulación de

los medicamentos.

1962: La enmienda Kefauver-Harris

1970: BPLs en USA

1977: BPCs en USA

Regulación reciente

1986: Normas sobre estudios en

voluntarios de la asociación británica de la

industria farmacéutica y del Royal

College of Physicians.

1987: Normas de BPC en Francia y

Alemania.

1989: BPCs en países nórdicos.

1991: Normas de BPC para E. Clínicos

con medicamentos en la UE

1991: Primera reunión ICH

Directiva 2001/20/CE (próxima derogación)Volumen X Eudralex – Clinical trials

RD 223/2004, de 6 febreropor el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos

RD 824/2010, de 25 de juniopor el que se regulan los laboratorios farmacéuticos

Ley 29/2006, de 26 de juliode garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios

ORDEN SCO/362/2008, de 4 de febreroprincipios y directrices de buena práctica clínica

Documento de aclaraciones sobre RD 223/2004

Ley 14/2007, de 3 de juliode investigación biomédica

2001

2010

2004

2014

2006

2007

2008

2009

Investigación clínica

conMedicamentos

Marcolegal

Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembredirectrices sobre estudios posautorización de tipo observacional

RD 561/1993 (derogado)

Real Decreto 944/1978 y OM de 1982 (derogado)

Reglamento Europeo 536/2014 sobre ensayos clínicos

Nuevo RD 1090/20152015

https://www.aemps.gob.e

s/investigacionClinica/m

edicamentos/ensayosClin

icos.htm#n-europea

https://www.aemps.gob.es/investigacionClinica/medicamentos/ensayosClinicos.htm

El desarrollo de fármacos

¿PORQUÉ

EL ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO

ES EL MEJOR MÉTODO

PARA EVALUAR UN TRATAMIENTO?

El objetivo del ensayo clínico

“Determinar si un nuevo tratamiento es eficaz en

el tratamiento de futuros pacientes con una

enfermedad concreta”

No es una mera descripción

Determina una relación causal

Necesitamos la comparación con un control

Enfermedad

Curación

Tratamiento

Observación inicial Observación final

Tratamiento

Factores que pueden influir en la respuesta observada:

•Evolución natural de la enfermedad.

•Fenómeno de regresión a la media

•Efectos inespecíficos del acto médico

•Expectativas del paciente

•Efecto Hawthorne

Insuficiencia de un estudio no controlado

Errores y sesgos. Cómo evitarlos

– Una diferencia real

– Diferencias debidas al azar

– Sesgos

Las diferencias encontradas en un ensayo clínico

pueden ser debidas a:

¿Qué es un sesgo?

- Un factor que impide una evaluación objetiva de un tema o

situación.

- Tendencia de una estimación a desviarse del valor

verdadero en una dirección concreta.

DEFINIR OBJECTIVO

-----------------------------------------

POBLACION

MUESTRA

ALEATORIZACIÓN

EXPERIMENTAL CONTROL

EVALUACIÓN

RESULT. Exp.. RESULT. CONTROL

ANALISIS ESTADÍSTICO

CONCLUSIONES

Objetivos Honestidad y rigor

científico

SelecciónCriterios de selección

Asignación Aleatorización

Evaluación Enmascaramiento

Análisis Planificación

Enmascaramiento

Interpretación

& conclusiones

Honestidad y rigor

científico

Sesgos Control

Asignación aleatoria (“Aleatorización”)

• Definición:

“Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en

un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento”

Población

Muestra

Tratamiento

experimental

Tratamiento

controlAleatorización

Nos permite asegurar que las condiciones y características de los pacientes

en ambos grupos de tratamiento son iguales y por tanto las diferencias

observadas serán debidas al diferente tratamiento

Los ensayos clínicos no aleatorizados sobrevaloran el

efecto de los nuevos tratamientos

AUTOR PATOLOGÍA ECH ECCR

Sacks et al Varias 79% 20%

Sacks et al Varias 84% 11%

Enmascaramiento

• Definición:

Serie de medidas o precauciones que se toman con el fin de que, a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, y

aquellos que evalúan de alguna manera la respuesta a los tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.

• Objetivo y uso:

– Evitar los sesgos en la evaluación de la

respuesta por el paciente y el médico.

– Permitir el uso de placebo

• Tipos de enmascaramiento:

– Simple ciego/enmascaramiento.

– Doble ciego/enmascaramiento.

– Triple ciego/enmascaramiento.

Influencia del conocimiento del tratamiento recibido en

los resultados de un ensayo clínico

Tratamiento creencia pérdida de dificultad* pacientes con

real de peso (kg) en la dieta con efectos

adversos

Medicación Medicación 5.7 ± 2.5 † 44.7± 29.7 † 82.3%

Placebo 3.4 ± 3.2 55.6± 23.4 † 47.8%

Placebo Medicación 3.8 ± 3.6 † 41.5± 28.2 † 70.0%

Placebo 2.1 ± 2.9 76.4± 25.8 35.7%

Los datos se expresan como la media ± DE

* 0, muy fácil; 100, muy difícil

† Significativamente mayor que el placebo-placebo (P < 0.05)

¿COMO SE LLEVA A CABO

UN ENSAYO CLÍNICO?

Fár

mac

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roll

o p

recl

ínic

o/c

línic

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adec

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o”

Calificación como PEI por AEMPS

Protocolo

CRD

Información paciente

Aprobación por CEIC/AEMPS

Inicio del ensayo

Monitorización:

- Criterios de selección

- Consentimientos informados

- Recogida correcta de los datos

Cierre del ensayo

Análisis de

resultados

Info

rme

fin

al

y C

om

un

icació

n R

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ltad

os


Participantes

candidatos

Consentimiento

Informado

Evaluaciones durante el EC

CEI y agencias reguladoras

Promotor e investigador

Participante

Desarrollo de un Ensayo Clínico

Aleatorización

Protocolo y Cuaderno de Recogida de Datos (CRD)

• Detalles administrativos: – Promotor, investigadores,

– Ambito de realización,

– Registro, etc.

• Justificación

• Objetivos y variables de evaluación:– Eficacia

– Seguridad

• Tratamiento:– Experimental y

– Control

• Criterios de selección de los

sujetos/pacientes.

• Predeterminación muestral.

• Diseño del ensayo clínico:– Tipo de diseño

– Aleatorización

– Enmascaramiento.

• Aspectos éticos.

• Desarrollo del estudio:– Visitas y pruebas a realizar

– Procedimientos

– Recogida de eventos adversos

• Recogida y gestión de los datos

• Análisis estadístico

El Protocolo de Ensayo Clínico es el documento que describe toda la información sobre el diseño,

metodología y organización para la realización de un ensayo clínico

Apartados principales de un protocolo de ensayo clínico

Tipos de objetivos de los ensayos clínicos

Tipos de controles en ensayos clínicos

Placebo.

Medicación activa.

No tratamiento.

Diferentes dosis de una medicación.

Tratamiento habitual.

Medidas dietéticas.

El uso ético del placebo

• No existe un tratamiento estándar.

• El tratamiento estándar es ineficaz o de eficacia no probada.

• El tratamiento estándar no es apropiado para el ensayo y tipo

de pacientes concretos.

• El placebo es relativamente eficaz en el tratamiento de la

enfermedad.

• Posibilidad de tratamiento de rescate.

• Existencia de cláusulas de rescate/exclusión.

Criterios de selección de la muestra

Criterios de inclusión:

• Edad.

• Definición de la enfermedad incluyendo criterios

diagnósticos.

• Estadío o gravedad de la enfermedad.

• Ámbito de procedencia de los pacientes:

– Instituciones.

– Hospital.

– Atención primaria

• Consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Embarazo/Lactancia.

• Enfermedades graves.

• Contraindicaciones para el fármaco en estudio:

– Enfermedades concomitantes.

– Fármacos concomitantes.

• Logísticos.

• Limitaciones de los pacientes.

• Seguridad de los pacientes.

• Antecedentes personales.

• Alteraciones analíticas.

• Hábitos y alimentación.

Resultado experimentalPoblación

Muestra

Tratamie

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Tratamiento

controlResultado control

Comparación

Aleatorización

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Protocolo

CRD



Inicio del ensayo

Monitorización:




Cierre del ensayo

Análisis de

resultados

Info

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os


Participantes

candidatos

Consentimiento

Informado




Participante


Aleatorización

El Comité Ético de Investigación

Funciones

• Valorar la idoneidad del investigador y

factibilidad del proyecto

• Evaluar aspectos metodológicos, éticos

y legales

• Evaluar balance riesgo-beneficio

• Emitir informe de evaluación

• Desarrollar códigos de buenas prácticas

• Velar por la confidencialidad

• Seguimiento de los proyectos

¿Qué evalúan?

• ¿Cuál es la práctica habitual en estos pacientes?

• ¿Cuál es la diferencia que supone el ensayo?

• ¿Cuáles son los riesgos y molestias de esas

diferencias?

• ¿Qué expectativa de beneficio hay para el

paciente?

• ¿Cuál es la repercusión clínica de un período de

placebo?

• Experiencia del Investigador principal (BPCs,

estudios previos..) y colaboradores

• En el centro se puede realizar el estudio con

garantías para los participantes

• ….

• ¿Se le explica al paciente de forma

comprensible?

¿Cómo funcionan los CEIs?

Comité no profesional.

Miembros no remunerados (tiempo parcial) con distintos perfiles

profesionales.

Decisiones tomadas en reuniones con presencia física, quincenales

o mensuales.

Portal español de EC y Sistema de información compartido por todos

los CEIm y la AEMPS. Futuro portal europeo.

• Proceso por el cual un sujeto confirma voluntariamente su decisión de participar en

un ensayo determinado después de haber sido informado debidamente de todos los

aspectos del ensayo que son relevantes para la decisión de participar del sujeto.

• El consentimiento informado está documentado por medio del correspondiente

documento escrito firmado y fechado

Consentimiento Informado (I)

Garantiza el respeto por la autonomía

de los pacientes

El investigador deberá informar de forma completa al sujeto o, de todos los aspectos pertinentes

del ensayo, incluyendo la información escrita y el dictamen favorable del CEIC.

El lenguaje utilizado en la información oral y escrita sobre el ensayo, incluyendo la hoja de

información al sujeto, no deberá ser técnico sino práctico y deberá poder ser entendido por el

sujeto.

Antes de obtener el consentimiento informado, el investigador deberá dar al sujeto la oportunidad

y tiempo suficiente para preguntar acerca de los detalles del ensayo y para decidir si quiere

participar o no en el ensayo.

Deberá responder de forma satisfactoria para el sujeto todas las preguntas sobre el ensayo.

Antes de la participación del sujeto en el ensayo, deberá firmarse y fecharse el documento del

consentimiento informado y por la persona que les informó

Si el sujeto es incapaz de proporcionar el consentimiento informado, podrá hacerlo su representante

legal,

Consentimiento Informado (II)

4.8.10 deberá contener la siguiente información:

• Que el ensayo representa una investigación

• El objetivo del ensayo

• Los tratamientos del ensayo y la probabilidad de asignación aleatoria

para cada tratamiento

• Los procedimientos a seguir, incluyendo los invasivos

• Las responsabilidades del sujeto

• Aquellos aspectos del ensayos que son experimentales

Consentimiento Informado (III)

• 4.8.10 deberá contener la siguiente información( cont):

• Los riesgos , inconvenientes y beneficios razonablemente previsibles

• Los tratamientos o procedimientos alternativos con sus riesgos y beneficios

• La indemnización en caso de perjuicio

• Que su participación es voluntaria y puede retirarse cuando quiera

• Que los monitores, auditores, CEIC y autoridades competentes tendrán

acceso a su Historia clínica

• Que se le informará si hay datos nuevos

• Las personas de contacto

• Duración….

Consentimiento Informado (IV)

La BPC es un estándar internacional ético y de calidad

científica para el diseño, realización, registro y

notificación de EECC.

El cumplimiento de este estándar garantiza que se han

protegido los derechos, bienestar y confidencialidad

de los sujetos, así como que los resultados son fiables.

¿Qué son las normas de BPC?

Protección delos sujetos Transparencia

Legislación Común y Cooperación Autoridades

Garantías de credibilidad

de los Resultados

Objetivos

Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada

y archivada de forma que permita su comunicación,

interpretación y verificación exactas.

Procedimientos de trabajo,

Monitorización periódica,

Auditorias e inspecciones sobre la documentación archivada

y las historias clínicas de los pacientes….

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Protocolo

CRD



Inicio del ensayo

Monitorización:




Cierre del ensayo

Análisis de

resultados

Info

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Participantes

candidatos

Consentimiento

Informado




Participante


Aleatorización

Resultados del ensayos clínico

Beneficio absoluto: 8,9% - 5,7% = 3,2%

– 32 de infartos evitados por cada 1000 pacientes tratados durante 3 años

Infarto No infarto Total

Experimental 40 658 689

Control 62 635 697

102 1293 1395

RR = 40 / 698

62 / 697

= 0,64 5.7%

8,9% =

Comunicación de los resultados

• La comunicación de los resultados de los ensayos clínicos es de gran

relevancia:

– Evita ocultar resultados desfavorables.

– Permite estimar mejor el efecto de los tratamientos disponibles.

– Debe ser objetiva y transparente.

– Es un derecho de los pacientes.

• Puede realizarse:

– Comunicación a las autoridades sanitarias.

– Publicaciones científicas

– Registros de ensayos clínicos

Los ensayos clínicos controlados como piedra angular

de la investigación y la práctica clínica

• El ensayo clínico es un método científico que permite establecer relaciones de

causalidad.

• Es la mejor forma de comparar entre dos o más alternativas en condiciones

de incertidumbre.

• Su uso implica una nueva filosofía en la forma de practicar la terapéutica y

la medicina: una medicina basada en la mejores evidencias científicas.

Hoy día no se pueden comercializar medicamentos que no

hayan mostrado ser eficaces y seguros

Muchas gracias

Los ensayos clínicos de medicamentos y terapias, v.1.0

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