Macrólidos
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Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los macrólidos son una amplia familia de antibióticos naturales y semisintéticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrólidos para la salud humana. Figura 1. Estructura Química Los macrólidos se caracterizan por tener un anillo macrocíclico lactónico unido mediante enlaces glucosídicos a uno o dos azúcares. La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) en posición 3 de los macrólidos con anillo de 14 átomos, por un grupo cetónico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denom- inados cetólidos, cuyo único represen- tante es la telitromicina.Ver Figura 2. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 20 Macrólidos Figura 1. Anillo lactónico de la eritromici- na OH OH HO O O O N N O O O OH OH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 CH2 OH HO HO H3CH2C H3C H3C H3CO HO O O O O O O O CH3 CH3 OCH3 N(CH3)2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O N O OH OH HO O OH CH3CH2 OH O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 Figura 2. Fórmula química de la azitro- micina (A); claritromicina (B) y eritromic- ina (C). A) B) C)
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Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Los macrólidos son una amplia familia deantibióticos naturales y semisintéticosobtenidos a partir del hongoStreptomyces. La eritromicina, se obtienedel Streptomyces erythreus en 1952 y semantiene vigente hasta la actualidad y secomercializan alrededor de una docenade macrólidos para la salud humana.Figura 1.
Estructura Química
Los macrólidos se caracterizan por tenerun anillo macrocíclico lactónico unidomediante enlaces glucosídicos a uno odos azúcares. La sustitución del azúcarneutro (cladinosa) en posición 3 de losmacrólidos con anillo de 14 átomos, porun grupo cetónico, ha dado origen a unanueva familia de antimicrobianos denom-inados cetólidos, cuyo único represen-tante es la telitromicina.Ver Figura 2.
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Macrólidos
Figura 1. Anillo lactónico de la eritromici-na
OH
OH
HO
OO
O
N
N
O
O
O
OHOH
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
CH2
OH
HOHO
H3CH2C
H3C
H3C
H3COHO
OO
O
OO
O
O
CH3
CH3
OCH3
N(CH3)2
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OO
O
N
OOH
OH
HO
O
OH
CH3CH2
OH
O
CH3
CH3CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OCH3
Figura 2. Fórmula química de la azitro-micina (A); claritromicina (B) y eritromic-ina (C).
A)
B)
C)
Clasificación
Por su estructura química, los macrólidosse los divide en cuatro grupos princi-pales: macrólidos de 14 átomos, de 15átomos (azálidos), de 16 átomos y loscetólidos. Ver Tabla 1.
En la actualidad, se consideran sermacrólidos de segunda generación a losque tienen un origen semisintético, conun espectro de acción más amplio, menosefectos secundarios y mejores caracterís-ticas farmacocinéticas y farmacodinámi-cas como: los azálidos, los cetólidos, laclaritromicina, diritromicina y roxitromici-na.
Mecanismo de Acción
Los macrólidos son antibióticos bacte-riostáticos que inhiben la síntesis proteicaligándose de forma reversible al dominioV del ARN ribosómico 23S. La unión serealiza mediante la formación de puentesde hidrógeno entre diferentes radicaleshidroxilo del macrólido y determinadasbases del ARNr 50S, en tanto que los
macrólidos de 16 átomos actúan en lafase del ensamblaje de los aminoácidos,previa a la acción de los de 14 átomos.Son bactericidas según el microorganis-mo, la fase de crecimiento, el inóculo, elpH del medio y la concentración delantibiótico. Se plantea la posibilidad deque la eritromicina no inhibe la forma-ción de la cadena polipeptídica así comointerfiere la acción del cloranfenicol, yaque actúa en el mismo sitio. La afinidadde la telitromicina por el ribosoma es 10veces mayor que la de la eritromicina yseis veces superior a la de la claritromici-na. Tanto los macrólidos como los cetóli-dos bloquean el orificio de entrada alcanal por donde sale la proteína del ribo-soma. Ver Figura 3.
Debido a su mecanismo de acción einhibición de la síntesis proteica, losmacrólidos tienen efecto inmunomodu-lador ya que impiden la producción detoxinas bacterianas así como la forma-ción del biofilm por parte de laspseudomonas.
Espectro Antimicrobiano
Todos los macrólidos tiene un amplio
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Clasificación de los Macrólidos
14 átomos
15 átomosAzálidos16 átomos
Cetólidos
EritromicinaClaritromicinaDiritromicinaRoxitromicinaAzitromicina
EspiramicinaJosamicina
MidecamicinaRokitamicinaTelitromicina
Grupo Antibiótico
Tabla 1. Clasificación de los macrólidos.
Figura 3. Mecanismo de acción de losmacrólidos.
espectro de acción y a modo general sonactivos frente a:1. Microorganismos grampositivos tanto
cocos (excepto estafilococosresistentes a meticilina y Enterococcusspp.)como bacilos: Clostridium perfrin-gens, Propionibacterium acnes,Corynebacterium diphteriae, Bacillusanthracis,Listeria, Rhodococcus equii,Lactobacillus, Leuconostoc yPediococcus.
2. Algunos microorganismos gramnega-tivos: Moraxella spp., Bordetella per-tussis, Campylobacter jejuni, Neisseriaspp., Haemophilus ducrey, Gardnerellavaginalis.
3. Microorganismos intracelularesMycoplasma pneumoniae, Chlamydiaspp., Legionella spp., Borrelia burgdor-feri, Coxiella burnetii.
4. Algunos protozoos son moderada-mente sensibles Toxoplasma gondii,Cryptosporidium y Plasmodium.
La mayoría de bacilos gramnegativos(BGN), incluyendo algunos microorganis-mos anaerobios (Bacteroides spp. yFusobacterium spp.), son resistentes. Encambio, otros BGN anaerobios comoPorphyromonas, Prevotella y Proteusmirabilis son sensibles.Claritromicina es el macrólido más activofrente a Mycobacterium avium-complex yM. chelonaeM. leprae y Helicobacter pylori. Frente a lamayoría de cocos grampositivos es algomás activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similaro algo inferior a la de eritromicina. Es tanactiva o más que espiramicina frente aToxoplasma.Azitromicina es algo menos activa queeritromicina frente a microorganismosgrampositivos, pero es varias veces más
activa frente a microorganismos gram-negativos incluyendo Vibrio cholerae,Campylobacter spp., Neisseria spp.,Moraxella spp., H. influenzae, Brucellaspp., pasteurella spp., Eikenella y algunasenterobacterias (Escherichia coli,Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigellaspp.). Azitromicina es bactericida frente aLegionella spp.
Espiramicina tiene una actividad antibac-teriana sensiblemente inferior a la deeritromicina, pero es activa frente a pro-tozoos como Toxoplasma yCryptosporidium.
Telitromicina es de 2 a 8 veces más activaque eritromicina frente a microorganis-mos grampositivos y tan activa comoazitromicina frente a gram negativos. Esmenos activa que claritromicina frente amicobacterias. Los neumococos y la may-oría de estreptococos con mecanismos deresistencia a los macrólidos son sensiblesa telitromicina.
Mecanismos de Resistencia
Se han descrito cuatro mecanismos deresistencia a los macrólidos:1. Resistencia Intrínseca. Es un mecan-ismo natural de las enterobacterias medi-ante el cual el macrólido no atraviesa lamembrana bacteriana debido a un efectode permeabilidad.
2. Modificación del ARN Ribosomal.Se halla mediado por plásmidos o trans-posones que codifican una metilasa quemodifica el ARN ribosomal, alterando laafinidad por el antibiótico. Este mecanis-mo de resistencia puede ser inducible oconstitutivo.
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3. Bomba de eflujo. Se desarrolla através de una bomba que expulsa activa-mente al antibiótico del interior bacteri-ano. Este mecanismo es específico encontra de los macrólidos de 14 y 15 áto-mos.
4. Modificación enzimática. Se haplanteado que las enterobacterias pro-ducen una estearasa que modifica, porhidrólisis, la estructura química de losmacrólidos.
Farmacocinética
Todos los macrólidos a excepción de laazitromicina se metabolizan predominan-temente en el hígado y por lo tantotienen un efecto de primer paso quepuede disminuir de manera significativasu biodisponibilidad.
La azitromicina tiene una característicafarmacocinética muy particular, que con-siste en tener un altísimo volumen dedistribución, lo que le permite ingresar alinterior de las células y mantener porsiete días, concentraciones intracelularesóptimas a pesar de que sus niveles séricossean indetectables. Todos los macrólidos
tienen una adecuada eliminación biliar yrenal escasa, a excepción de la claritro-micina. Ver Tabla 2.
El parámetro farmacodinámico de losmacrólidos, a excepción de la azitromici-na, que se correlaciona mejor con lacuración de la infección, es el tiempo queéstos permanecen por encima de la CIM.En cambio, para azitromicina y telitromic-ina el parámetro que mejor predice lacuración es el valor del área bajo la curvapor encima de la CIM a lo largo de 24 h.
Efectos Secundarios
A la inversa de su amplio espectroantimicrobiano e interacciones medica-mentosas como se verá más adelante,son muy escasos los efectos secundariosimputables a los macrólidos. La eritromic-ina y los macrólidos de 14 átomos estim-ulan la motilidad intestinal al actuarsobre la motilina, provocando náusea,vómitos, dispepsia, dolor abdominal. Losmacrólidos pueden provocar hipersensi-bilidad cutánea y eosinofilia. La eritromic-ina puede provocar hepatitis colestásicaespecialmente en la embarazada; ototoxi-cidad en especial en ancianos y
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Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Telitromicina
BiodisponibilidadPico Sérico
Vida MediaFijación ProteicaVolumende DistribuciónMetabolismoEliminación
30%1,5 mg/L(0,5 g OR)1,5-2 h40-90%0,72 L/kg
Hepático 80%Renal 5 %
60%1-1,5 mg/L(250 mg OR)4-5 h70%3,5 L/kg
Hepático 80%Renal 30 %
80%7,5-10,8 mg/L(300 mg OR)10-14 h95%0,44 L/kg
Hepático 85% Renal 10 %
40%0,4 mg/L(500 mg OR)11 h10-50%23 L/kg
Hepático Renal 6%
35%1-1,5 mg/L(1 g OR)4 h10%----
Hepático 85% Renal 10 %
90%2 mg/L(800 mg OR)8-10 h70%-----
Hepático 70%Renal 13 %
Tabla 2. Características farmacocinéticas de los principales macrólidos.
alargamiento del intervalo Qt.
Indicaciones Terapéuticas
Como se habrá visto con el espectroantimicrobiano, los macrólidos en su con-junto tienen una amplia cobertura deindicaciones terapéuticas que incluyen amuchas infecciones del entorno tropical yde transmisión sexual, siendo la azitro-micina un antibiótico a tomar muy encuenta en este tipo de patologías.
Infecciones de vías respiratoria superiorese inferiores (neumonía comunitaria) cau-sadas tanto por cocos gram positivos omicroorganismos intracelulares, serecomiendan todos los macrólidos conpreferencia la eritromicina, claritromicina,azitromicina, roxitromicina y telitromici-na.Infecciones de piel y tejidos blandos. Serecomiendan eritromicina, claritromicinay azitromicina.Infecciones por micobacterias atípicas. Serecomiendan azitromicina y claritromici-na. En la lepra se recomienda la claritro-micina.Infecciones de transmisión sexual. comogonorrea, uretritis no gonocócica, chan-croide, enfermedad pélvica inflamatoria,clamidiasis y sífilis, se recomienda laazitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado laazitromicina o la espiramicina enembarazadas.La eritromicina es un excelente fármaco
para la bartonellosis, actinomicosis,amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritispor campylobacter, infecciones porrhodococcus.La claritromicina asociada a un inhibidorde la bomba de protones y amoxicilina ometronidazol son la terapia de elección
para infecciones por H. pylori.
Interacciones Medicamentosas
Por su metabolismo hepático, losmacrólidos tienen un amplio rango deinteracciones medicamentosas. Los macrólidos de de 14 y 15 átomosaumentan la concentración sérica de lametilprednisolona, la carbamacepina,teofilina, fenitoina, warfarina, ciclospori-na, colchicina, bromocriptina, digoxina,alfentanilo, ácido valproico, terfenadina,astemizol, triazolam, midazolam, y disopi-ramida. Disminuyen la eficiacia de losanticonceptivos hormonales. Tambiénaumentan la toxicidad de los alcaloidesde la ergotamina.
Dosis y vías de administración
Todos los macrólidos se comercializan enpresentaciones orales. Solo claritromicina,azitromicina y eritromicina tienen pre-sentaciones parenterales. La azitromicinapor sus características farmacocinéticasse puede administrar en varias indica-ciones en dosis única o en cursos cortos (tres a cinco días). Tabla 3.
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MACROLIDOS
Antibiótico Grupo Dosis Intervalo Vía
Eritromicina
Claritromicina
Roxitromicina
Azitromicina
Espiramicina
Telitromicina
AdultosNiños
Insuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG < 10Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia Renal< 15Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática
250-500mg30-50mg/kg/díaSin cambiosNo usar en falla grave250-500m g7,5 mg/kg
250 mg Sin cambios.150-300mg5mg/kg/día
150 mgReducir la dosis en falla grave250-500mg10mg/kg/díaSin modificacionesReducir la dosis en falla grave1-2 g 50-100 mg/kg/díaSin modificacionesReducir la dosis en falla grave800 mg 30 mg/kg/díaSin modificacionesReducir la dosis en falla grave
q 6-8 hq 6-8 h
q12q 12 h
q24 h
q 12-24 hq 12 h
q 24 h
q24hq24 h
q12hq12h
q24hq12-24 h
OR-IVOR-IV
OR- IVOR- IV
OR-IV
OROR
OR
OR-IVOR-IV
OROR
OROR
Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de los principales macrólidos.
1997. Madrid. 239-248
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