Malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) en pacients amb ... · Malaltia tromboembòlica venosa en...

MALALTIA TROMBOEMBÒLICA VENOSA (MTEV) EN

PACIENTS AMB INSUFICIÈNCIA RENAL: ASPECTES

CLÍNICS, TRACTAMENT I COMPLICACIONS.

Tesi Doctoral de Concepció Falgà Tirado

Directors de tesi:

- Dr. Manel Monreal Bosch. Hospital Germans Trias i Pujol.

- Dr. Josep Anton Capdevila Morell. Hospital de Mataró.

Universitat Autònoma de Barcelona

Facultat de Medicina

Departament de Medicina

Mataró, 2008

Malaltia tromboembòlica venosa en pacients amb insuficiència renal. Aspectes clínics, tractament i complicacions. Tesi doctoral de Concepció Falgà.

2

Agraïments:

• Al Dr. Manel Monreal, Professor Titular i director d’aquesta tesi, qui des

del principi m’ha acompanyat i orientat en la realització d’aquest treball.

Agraeixo la seva confiança, entusiasme i cordialitat; així com la

transmissió d’una metòdica científica i rigorosa.

• Al Dr. Josep Anton Capdevila, el meu cap en el Servei de Medicina

Interna de l’Hospital de Mataró i també director d’aquesta tesi, qui em va

oferir la possibilitat d’endegar aquest treball i que m’ha fet costat durant

tota la seva elaboració.

• A tots i cadascun dels companys/es del grupo RIETE, excel.lents

persones i professionals, qui han fet possible crear un registre extens i

de qualitat que m’ha permès elaborar aquestes dues publicacions que

constitueixen la base d’aquesta tesi. També a S & H Science Service, i

molt especialment a Mayra Hawkins i a Francisco Salinas per la seva

amabilitat i col.laboració.

• A tots els companys del Servei de Medicina Interna i altres especialitats

de l’Hospital de Mataró, qui treballen amb mi el dia a dia i a qui agraeixo

la seva professionalitat i amistat. Igualment, un agraïment especial al

Servei d’Arxius per facilitar-me la consulta i revisió d’històries.

• Al meu marit Alfons i al meu fill Èric, a qui agraeixo la seva comprensió,

ajuda i paciència.

• Als meus pares i germans Àngels i Ferran, qui m’han encoratjat en la

realització d’aquest treball. Als meus pares vull dedicar un agraïment

destacat perquè el seu esforç i il.lusió van permetre que pogués estudiar

la carrera de Medicina i, hores d’ara, presentar aquesta tesi.


3

ABREVIATURES:

ACCP: American College of Chest Physicians.

AT: Antitrombina.

AVK: Antagonistes de la vitamina K.

ClCr: Aclariment de creatinina.

EP: Embòlia pulmonar.

HBPM: Heparina de baix pes molecular.

HNF: Heparina no fraccionada.

IC: Insuficiència cardíaca.

LCFA: Limitació crònica al flux aeri.

MTEV: Malaltia tromboembòlica venosa.

RIETE: Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembólica.

SCA: Síndrome coronària aguda.

TTPA: Temps de tromboplastina parcial activada.

TVP: Trombosi venosa profunda.


4

ÍNDEX

I. INTRODUCCIÓ. .............................................................................................. 7

1. Generalitats: Incidència i tractament de MTEV. ......................................... 7

2. El tractament de la MTEV en grups de població especials. ........................ 9

2.1 MTEV i edat avançada. ......................................................................... 9

2.2 MTEV i obesitat. .................................................................................. 10

2.3 MTEV i neoplàsia. ............................................................................... 10

2.4 MTEV i embaràs. ................................................................................ 10

2.5 MTEV i insuficiència renal greu. .......................................................... 10

3. L’anticoagulació en els pacients amb insuficiència renal. ......................... 11

3.1 Incidència de la insuficiència renal en població general i en MTEV. ... 11

3.2 Quantificació de la funció renal. .......................................................... 11

3.3 Insuficiència renal i risc de sagnat. ..................................................... 12

4. Farmacocinètica dels anticoagulants i complicacions hemorràgiques. ..... 13

4.1 Generalitats. ........................................................................................ 13

4.2 Heparines. ........................................................................................... 14

4.2.1 Heparina no fraccionada ( HNF ). ................................................. 14

A. Estructura química i mecanisme d´acció. .......................................... 14

B. Complicacions hemorràgiques. ......................................................... 15

C. En insuficiència renal. ....................................................................... 16

4.2.2 Heparines de baix pes molecular ( HBPM ). ................................ 16

A. Estructura química i mecanisme d’acció. .......................................... 16

B. Complicacions hemorràgiques en MTEV. ....................................... 17


4.3 Inhibidors directes del factor X: fondaparinux i idraparinux. ................ 20

A. Mecanisme d’acció i farmacocinètica. ............................................... 20

B. Complicacions hemorràgiques en MTEV. ....................................... 20


4.4 Anticoagulants orals o AVK: warfarina, acenocumarol. ....................... 22


B. Complicacions hemorràgiques en MTEV. ......................................... 23



5

4.5 Inhibidors directes de la trombina: ximelagatran i argatroban. ............ 25


B. Complicacions hemorràgiques en MTEV. ......................................... 25


5. Consideracions en el maneig dels pacients amb insuficiència renal greu. 26

5.1 En el tractament de la MTEV en fase aguda. ...................................... 26

5.2 En el tractament de la MTEV a llarg termini. ...................................... 28

6. Recomanacions de les guies de consens. The Seventh ACCP Conference

on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. .............................................. 29

6.1 MTEV en fase aguda i insuficiència renal greu. .................................. 29

6.2 MTEV a llarg termini i insuficiència renal greu. ................................... 29

7. Registre RIETE. ........................................................................................ 29

II. JUSTIFICACIÓ DE LA TESI DOCTORAL. .................................................. 35

III. ARTICLE 1 .................................................................................................. 37

3.1 Objectius. ................................................................................................ 37

3.2 Pacients i mètodes. ................................................................................ 37

3.2.1 Criteris d’inclusió i exclusió. ............................................................. 37

3.2.2 Disseny de l’estudi. .......................................................................... 37

3.2.3 Estudi de variables i definicions. ...................................................... 38

3.2.4 Seguiment. ....................................................................................... 38

3.2.5 Base de dades. ................................................................................ 39

3.2.6 Anàlisi estadística. ........................................................................... 39

3.3 Resultats. ................................................................................................ 39

3.4 Conclusions. ........................................................................................... 41

IV. ARTICLE 2 ................................................................................................. 42

4.1 Objectius. ................................................................................................ 42

4.2 Pacients i mètodes.................................................................................. 42

4.2.1 Criteris d’inclusió i exclusió. ............................................................. 42

4.2.2 Principals objectius a estudi i definicions. ....................................... 42

4.2.3 Estudi de variables. ......................................................................... 43

4.2.4 Seguiment. ...................................................................................... 43

4.2.5 Anàlisi estadística. .......................................................................... 43

4.3 Resultats. ................................................................................................ 43

4.4 Conclusions. ....................................................................................................... 45


6

V. PUBLICACIONS. ......................................................................................... 46

5.1 Monreal M, Falgà C, Valle R, Barba R, Bosco J, Beato JL and

Maestre A. Venous thromboembolism in patients with renal insufficiency:

Findings from the RIETE Registry. Am J Med 2006; 119: 1073-1079 .......... 46

5.2 Falgà C, Capdevila JA, Soler S, Rabuñal R, Sánchez Muñoz-Torrero JF,

Gallego P, Monreal M and the RIETE Investigators. Clinical outcome of

patients with venous thromboembolism and renal insufficiency: Findings from

the RIETE Registry. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776 ............................ 46

VI. DISCUSSIÓ. ............................................................................................... 47

VII. CONCLUSIONS. ....................................................................................... 50

VIII. BIBLIOGRAFIA ........................................................................................ 52


7

I. INTRODUCCIÓ.

1. Generalitats: Incidència i tractament de MTEV.

L’embòlia pulmonar (EP) i la trombosi venosa profunda (TVP) són

manifestacions d’una mateixa malaltia coneguda com MTEV. La incidència de

MTEV és d’1 cas per 1000 habitants i any, essent similar als diferents països

del món. Malgrat l’augment i la millor utilització de la tromboprofilaxi en els

grups de risc, la seva incidència continua essent elevada1. Tradicionalment la

EP i la TVP eren considerades dues entitats diferents, però ha augmentat

l’evidència que tenen trets comuns com l’etiologia o el tractament i moltes

vegades coexisteixen en un mateix pacient 2. S’ha demostrat que en un 50-

80% de pacients amb TVP simptomàtica hi ha evidència de EP asimptomàtica,

i a l’inrevés, un 80% dels pacients amb EP simptomàtica presenten TVP

asimptomàtica 3. El principal objectiu del tractament inicial de la MTEV és

limitar l’extensió del trombus i la EP així com evitar les complicacions a llarg

termini, com són la hipertensió pulmonar i la síndrome postrombòtica 4.

S’estima que 2 milions de persones per any presenten MTEV a US.

Aproximadament 237,000 EP no mortals i 294,000 EP mortals per any. Un 34%

de les morts degudes a MTEV van ser en relació a EP massives i un 59% per

EP no diagnosticades 5. La incidència de la MTEV és sovint infravalorada ja

que moltes vegades és asimptomàtica, està infradiagnosticada i no reconeguda

com a causa de mort, tenint en compte que no es fan estudis necròpsics de

forma rutinària.

A Europa hi ha estudis epidemiològics recents que indiquen que la

MTEV és una patologia prevalent amb gairebé un milió d’episodis o morts per

any, en sis països estudiats .


8

Quasi un 75% de les morts relacionades amb l’episodi tromboembòlic

era per MTEV adquirida a l’hospital, essent important una adequada

tromboprofilaxi 6.

La EP es presenta amb un ampli ventall de símptomes moltes vegades

inespecífics que requereix un ràpid i acurat grau de sospita clínica, que

condicionarà l’inici del tractament anticoagulant i el pronòstic.

The American College of Chest Physicians (ACCP) ha desenvolupat

guies per al tractament de la MTEV. Recomanen considerar trombolisi (grau

2B) o embolectomia quirúrgica (grau 2C) per als pacients amb EP massiva. Per

a la resta de pacients amb MTEV hemodinàmicament estable es recomana

anticoagulació amb heparina no fraccionada (HNF) o heparina de baix pes

molecular (HBPM) durant un mínim de cinc dies seguida de anticoagulants

orals (AVK)7. La HNF té limitacions farmacocinètiques com són un marge

terapèutic estret requerint una dosificació d’acord a la monitorització del TTPA i

freqüents ajustaments de la dosi. Les HBPM són tan efectives i segures com

les HNF però a més tenen avantatges com una millor biodisponibilitat, una vida

mitja més llarga que permet l’administració 1 o 2 cops al dia, no precisa

controls de laboratori i presenta una menor incidència de trombocitopènia,

hemorràgies i osteoporosi 8. L’ús de nous anticoagulants com el fondaparinux

(inhibidor directe del factor Xa) ha estat aprovat per la FDA (US Food and Drug

Administration) per al tractament intrahospitalari de la MTEV seguit de AVK. La

seva vida mitja llarga permet l’administració un cop al dia via subcutània (SC)

amb una dosificació simplificada basada en el pes del pacient. Té l’avantatge

respecte a la HBPM que la incidència de trombopènia induïda per heparina és

molt baixa 9.


9

2. El tractament de la MTEV en grups de població especials.

L’anticoagulació amb HBPM i altres nous anticoagulants no ha estat ben

estudiada en certs grups de població específics i hi ha controvèrsia quant a

eficàcia, seguretat i dosificació apropiades. Alguns d’aquests grups de població

inclouen els pacients amb edat avançada, obesitat mòrbida (pes >150 Kg o

índex de massa corporal >50 Kg/m2), càncer, embaràs i els pacients amb

insuficiència renal greu (ClCr < 30 ml/min ) 10.

Hi ha estudis recents que demostren que aquests grups específics de la

població que presenten MTEV són freqüents a la pràctica clínica i que

l’administració de HBPM ajustada segons el pes pot ser problemàtica. En un

estudi de 524 pacients: 31% tenien una edat >75 anys, 20% insuficiència renal

moderada, 5 % insuficiència renal greu, 26% presentaven càncer i un 15%

presentaven un pes >100 Kg 11.

2.1 MTEV i edat avançada. En els pacients amb edat avançada hi ha una disminució de l’eliminació dels

fàrmacs associada a la pròpia edat o la insuficiència renal infradiagnosticada

amb risc d’acumulació i sagnat. A més, en aquests pacients la insuficiència

renal pot estar infravalorada degut a la reduïda massa muscular.

En un estudi multicèntric els pacients >80 anys tenien major incidència de

sagnat greu i mortal que els de menys de 80 anys i el sagnat greu va ser

superior en els pacients en tractament amb HBPM a llarg termini que en els

que prenien AVK12.


10

2.2 MTEV i obesitat. Sobre els pacients amb obesitat hi ha treballs publicats on s’ha observat una

infradosificació moltes vegades deguda a la presència d’una dosi màxima

establerta en les preparacions sense poder concloure una absoluta seguretat13.

També s’ha suggerit que una dosificació ajustada al pes podria ser excessiva

tenint en compte que les HBPM no es distribueixen pel greix corporal i que la

relació entre el pes corporal i el volum intravascular no és linear.

2.3 MTEV i neoplàsia. En els pacients amb neoplàsia activa les guies de consens i opinió d’ experts

recomanen tractar amb HBPM a llarg termini un mínim de sis mesos 14.

2.4 MTEV i embaràs. Durant l’ embaràs les HBPM han passat a ser tractament d’ elecció tenint en

compte que durant aquest període el volum de distribució i eliminació dels

fàrmacs pot ser diferent 15,16.

2.5 MTEV i insuficiència renal greu. En la insuficiència renal greu les guies recomanen HNF i en cas d’utilitzar

HBPM es recomana monitorització del factor anti-Xa. Els pacients amb MTEV i

insuficiència renal greu són exclosos de la majoria d´assajos clinics i no hi ha

dades a la literatura de com tractar-los.


11

3. L’anticoagulació en els pacients amb insuficiència renal.

3.1 Incidència de la insuficiència renal en població general i en els pacients amb MTEV.

Hi ha un augment del nombre de pacients amb MTEV i insuficiència

renal per augment de l’esperança de vida de la població. La prevalença de la

insuficiència renal en població general adulta a US és del 11% 17,18,19. De la

mateixa forma que a la població general, la majoria dels pacients hospitalitzats

que presenten insuficiència renal tenen un grau lleu a moderat. En un estudi de

3,800 pacients ingressats a un hospital a US només un 5% presentaven ClCr <

40 ml/min. La insuficiència renal és més prevalent en pacients hospitalitzats.

Segons una anàlisi de dades del Gruppo Italiano di Farmacovilanza nell´Alziano

study un 13.9% dels pacients ingressats tenien disminuït el CrCr malgrat tenir

nivells de creatinina normals 20.

En un estudi recent de 524 pacients amb MTEV de diversos hospitals

canadencs un 25% presentaven insuficiència renal essent greu en un 5% dels

casos 11.

3.2 Quantificació de la funció renal.

La funció renal hauria de ser avaluada en tots els pacients que han

d’iniciar tractament anticoagulant i la ACCP recomana considerar la

insuficiència renal quan s’utilitzin anticoagulants que tinguin eliminació renal

especialment en malalts d’edat avançada o en aquells amb alt risc de sagnat.

El ClCr és actualment la millor manera de quantificar la funció renal 21.

Per estratificar els pacients amb insuficiència renal, les guies de pràctica

clínica s´han elaborat a partir the Kidney Disease Outcomes Quality Iniciative


12

group of the Nacional Kidney Foundation. Aquestes guies classifiquen la

insuficiència renal crònica en cinc estadis segons el ClCr: estadi 1: patologia

renal (alteracions patològiques o de marcadors) amb ClCr >90 ml/min ( normal

o augmentat ), estadi 2: patologia renal amb ClCr 60-89 ml/min ( lleu), estadi 3:

ClCr 30-59 ml/min ( moderat ), estadi 4: ClCr 15-29 ml/min ( greu ) i estadi 5:

ClCr <15 ml/min o diàlisi.

A la pràctica clínica hi ha dues fórmules per avaluar el ClCr:1.- La

fórmula de Cockcroft-Gault i 2.- La Modification of Diet in Renal Disease

(MDRD) equation 22,23. Ambdues estimen el ClCr utilitzant variables com la

creatinina plasmàtica, pes, edat i sexe. La MDRD es considera que és més

precisa que la fórmula de Cockcroft-Gault que pot sobrevalorar el ClCr. Es

recomana utilitzar la MDRD per estadiar la insuficiència renal però no per

dosificar fàrmacs, ja que hi ha dades que la dosificació dels nous

anticoagulants en pacients amb insuficiència renal deriva de la fórmula de

Cockcroft-Gault i això podria comportar reducció de dosi innecessàries 24.

3.3 Insuficiència renal i risc de sagnat.

En el moment de tractar els pacients amb MTEV és important saber si

presenten insuficiència renal pels següents motius: 1.- La insuficiència renal és

un factor independent de sagnat. 2.- La major part dels anticoagulants utilitzats

s’eliminen via renal amb el consegüent risc d’acumulació i 3.-Molts

anticoagulants tenen una vida mitja llarga i no tenen antídots 19.

És important considerar que els pacients amb insuficiència renal tenen

un major risc de sagnat independentment del tractament anticoagulant 25. Les

causes del sagnat per la urèmia són multifactorials i no són del tot conegudes.

Els mecanismes primaris en la seva patogènesi són les anormalitats de les


13

plaquetes i les alteracions en la interacció entre les plaquetes i la paret dels

vasos. En la insuficiència renal l’eliminació de fàrmacs com els anticoagulants

pot estar alterada per canvis en la secreció i reabsorció tubulars i per canvis en

el filtrat glomerular. En la urèmia també s’altera la unió a les proteïnes

plasmàtiques que pot afectar el volum de distribució d’alguns fàrmacs 26. El

plasma urèmic sembla que conté inhibidors circulants que estarien associats a

un descens de l’activitat dels CYP hepàtics (CYP2C9) amb reducció del

metabolisme hepàtic d’alguns fàrmacs 27.

A més de la pròpia insuficiència renal per se hi hauria altres factors que

potenciarien el sagnat com l’edat avançada, co-morbilitats, polifarmàcia i els

propis anticoagulants.

4. Farmacocinètica dels anticoagulants i complicacions hemo-rràgiques.

4.1 Generalitats.

Diverses alternatives als anticoagulants tradicionals estan disponibles

per al tractament i la profilaxi de la MTEV. La majoria d’aquests nous fàrmacs

s’eliminen pel ronyó amb el consegüent risc d’acumulació i augment del risc de

sagnat. El risc de sagnat en els pacients anticoagulants comporta un problema

important ja que pot condicionar que s’aturi l’anticoagulació amb el risc que

comporta19,28. En un estudi de pacients hospitalitzats amb episodis

d’hemorràgia greu en relació a l’anticoagulació es va demostrar que en els

pacients amb anticoagulació excessiva la mortalitat als 60 dies era dues

vegades superior als pacients amb anticoagulació no excessiva, i que la

anticoagulació excessiva era un factor independent en relació a la mortalitat 29.


14

4.2 Heparines.

4.2.1 Heparina no fraccionada ( HNF ).

A. Estructura química i mecanisme d´acció.

L’heparina no fraccionada (HNF) és una barreja heterogènia de

glicosaminoglicans amb propietats antitrombòtiques que van ser descobertes

per Mc Lean fa 90 anys 30. Brinkhous i colaboradors 31 van demostrar que

l’heparina és un anticoagulant indirecte que requereix un cofactor plasmàtic.

Aquest cofactor va ser denominat en 1968 antitrombina III (AT) 32. L’acció

anticoagulant de l’heparina està mediada per la interacció heparina/ AT.

L’heparina és heterogènia pel que fa al seu pes molecular, acció

anticoagulant i propietats farmacocinètiques. El seu pes molecular és de 3,000

a 30,000 amb un pes mig de 15,000 d (aprox. cadenes de 45 monosacàrids).

Només una tercera part de la dosi administrada s’uneix a la AT i aquesta

fracció és la responsable del seu efecte anticoagulant 33. L’heparina s’uneix a

nivell del pentasacàrid a la AT catalitzant la inactivació de la trombina (IIa) i

altres factors de la coagulació (Xa, IXa, XIa i XIIa). Els factors IIa i Xa són els

més sensibles a aquesta inhibició i la trombina 10 vegades més que el factor

Xa. La inhibició del factor IIa depèn de la unió de l’heparina a l’enzim i a la

ATIII. La inhibició del factor Xa requereix només la unió de l’heparina a la ATIII

34. L’heparina (HNF) també s’uneix a les cèl·lules endotelials, al FP4 (factor

plaquetar 4) i a les plaquetes i això explicaria les propietats farmacocinètiques i

farmacodinàmiques poc predictibles i també el risc de sagnat. L’activitat

anticoagulant de l’heparina és heterogènia perquè només 1/3 part de les

molècules contenen el pentasacàrid i perquè l’eliminació renal està en funció de

la longitud de les cadenes amb risc d’acumulació amb les molècules més


15

petites 8. La via d’administració és SC o IV amb diferències de biodisponibilitat

segons s’ha demostrat en un estudi en el qual es comparaven els dos règims i

es demostrava que el rati de TTPA s’aconseguia a les 24 h en només un 37%

dels que rebien tractament SC/12h i en un 71% d’aquells que es tractaven amb

infusió contínua 35. La HNF té un mecanisme dual d’eliminació que és renal i

pel sistema reticuloendotelial. La monitorització s’efectua a partir del TTPA amb

un rang terapèutic de 1.5-2.5 el control. Els principals efectes secundaris són

les hemorràgies, osteoporosi i trombocitopènia.

B. Complicacions hemorràgiques.

El risc de sagnat en pacients amb MTEV en tractament amb HNF IV és

<3%. El risc de sagnat pot incrementar-se per augments de la dosi i l’edat >70

anys 28.

Relació entre risc de sagnat i heparina dosi/resposta: Des que la resposta

anticoagulant de l’heparina mesurada per TTPA està en funció de la dosi

administrada no hi ha estudis publicats sobre els dos efectes de les dues

variables (dosi i resultat de TTPA) en situacions de sagnat. Se suggereix que el

sagnat sigui més probable si el TTPA in vitro és més allargat però hi ha

evidència d’hemorràgies greus quan la resposta anticoagulant mesurada pel

TTPA es troba en rang terapèutic 28.

Relació entre el risc de sagnat i mètode d’administració d’heparina: Hi ha un

increment d’hemorràgia greu quan s’administra heparina IV intermitent respecte

a la perfusió contínua 36. L’heparina en perfusió IV i l’ heparina SC són similars

quant a sagnat.

Relació entre risc de sagnat i factors de risc del pacient: Hi ha evidència que

certes co-morbilitats, com la cirurgia prèvia o ortopèdica, són factors de risc de


16

sagnat 37. L’ús concomitant d’aspirina també és un factor de risc segons estudis

retrospectius 38. Altres factors són l’edat avançada i la insuficiència renal.

C. En insuficiència renal.

Les guies de consens recomanen l’ús de HNF en el tractament de la

MTEV amb insuficiència renal greu però no donen recomanacions específiques

respecte a la seva dosificació.

Tanmateix, en un treball publicat on es van avaluar 620 pacients amb

insuficiència renal i en tractament anticoagulant a dosis plenes amb HNF o

HBPM, es va documentar que ambdues heparines s’associaven a un increment

similar de complicacions hemorràgiques 39.

4.2.2 Heparines de baix pes molecular ( HBPM ).

A. Estructura química i mecanisme d’acció.

Les HBPM són derivades de la despolimerització química o enzimàtica

de la HNF en els anys 80. Les HBPM tenen un pes molecular mig de 4,000-

5,000 d amb un rang de 2,000-9,000 d. Hi ha diversos preparats aprovats per

al seu ús a US, Canada i Europa: enoxaparina, dalteparina, nadroparina,

tinzaparina, bemiparina, danaparoid. Es preparen per diferents mètodes de

despolimerització i per això difereixen en propietats farmacocinètiques i no són

clínicament equivalents. El seu mecanisme d’acció és inhibir el factor IIa i Xa

via activació de la AT. La capacitat d’inhibir el factor IIa és menor que la

d’inhibir el Xa. Respecte a la HNF, les HBPM tenen l’avantatge d’una menor

afinitat per les proteïnes plasmàtiques amb una excel·lent biodisponibilitat

(>90% desprès administració SC), una resposta anticoagulant predictible i un

augment de la vida mitja 8,40. Les HBPM també presenten menor unió a les


17

plaquetes i al PF4 i menor activació dels osteoclastes amb disminució de la

incidència de trombocitopènia i d’osteoporosi 41. S’eliminen principalment via

renal amb possibilitat d’acumulació en la insuficiència renal. La seva

monitorització es realitza mitjançant la determinació del factor anti-Xa tot i que

no és necessària en la majoria dels casos. Es recomana practicar-lo 4-6 h

després de l’administració SC. S’han suggerit nivells terapèutics d’anti-Xa de

0.6-1.0 IU/mL quan l’administració d’heparina és dos cops al dia. En el cas

d’administració diària les recomanacions no són tan clares. Es recomana anti-

Xa >1.0 IU/mL per l’enoxaparina, anti-Xa 0.85 IU/mL per la tinzaparina, anti-Xa

1.3 IU/mL per la nadroparina i anti-Xa de 1.05 IU/mL per la dalteparina 42,43.

B. Complicacions hemorràgiques en MTEV.

Diversos treballs han avaluat el tractament en fase aguda de la MTEV

comparant l’administració de HNF IV o SC amb l’administració de HBPM 44,45,46

i els resultats han estat combinats en diferent nombre de metanàlisi 47,48,49. En

relació a l’hemorràgia greu els resultats eren els següents: Les HBPM en

general s’han associat a un menor risc de sagnat que la HNF, i en una recent

revisió els autors conclouen que les HBPM son més efectives que la HNF en el

tractament inicial de MTEV i que redueixen de forma significativa l’hemorràgia

greu en fase aguda 49. També s’han publicat treballs on es comparen els

diferents règims d’administració d’un mateix preparat d’heparina. En una

metanàlisi de 5 treballs on es compara l’administració diària vs dos cops al dia

d’un mateix preparat no es va documentar increment de sagnat en

l’administració diària 50. En un altre estudi de 497 pacients es va comparar

l’administració de tinzaparina i dalteparina un cop al dia i no es van trobar

diferències de sagnat 51. Respecte al tractament a llarg termini, Iorio et al 52


18

comparen en una metanàlisi de 7 estudis el tractament a 3 mesos de pacients

amb MTEV en tractament amb HBPM vs AVK i no troben diferències

significatives. En un altre estudi de 80 pacients es compara la HNF i la

dalteparina administrades 2 cops al dia SC amb un seguiment de tres mesos

sense diferències de sagnat entre els dos grups 53.


S´han publicat estudis on es mostren episodis d´hemorràgia greu en

pacients amb MTEV tractats amb HBPM essent més comú en aquells pacients

amb edat avançada i insuficiència renal greu 54,55. La seguretat en

l’administració de HBPM en dosis plenes als pacients amb insuficiència renal

greu no ha estat clarament establerta. La majoria d’estudis randomitzats en

pacients anticoagulats exclouen els pacients amb insuficiència renal greu i no

es disposa de la suficient informació 8,56. Hi ha pocs estudis farmacocinètics

57,58 que no presentin relació entre els nivells anti-Xa i el ClCr. La majoria

d’estudis han demostrat una forta correlació entre els nivells anti-Xa i el ClCr.

Aquesta relació s’ha constatat en estudis amb dosi única de nadroparina amb

ClCr <50 ml/min 59 i amb enoxaparina amb ClCr <20 ml/min 60. Diversos treballs

mostren acumulació anti-Xa desprès de l’administració de múltiples dosis.

Becker et al 61 demostren una relació linear entre ClCr i els nivells anti-Xa en un

nombrós grup de pacients anticoagulats amb enoxaparina per sdme coronària

aguda. Chow et al 62 van confirmar la relació demostrant augments anti-Xa

d’enoxaparina en ClCr <30 ml/min.

Nagge et al 63 en una revisió sobre la influència de la funció renal en els

nivells anti-Xa de les HBPM estableixen el següent:1. En la majoria dels estudis

hi ha un augment de la activitat anti-Xa en la insuficiència renal. 2. Que els


19

efectes farmacocinètics de la insuficiència renal poden ser diferents entre les

HBPM 3. Que no hi ha un únic valor cut-off de ClCr que incrementi el risc de

sagnat per a totes les heparines.

La insuficiència renal incrementa el risc de sagnat per HBPM a dosis

terapèutiques. Spinler SA et al 64 publiquen un estudi retrospectiu dels pacients

obesos i els que presenten insuficiència renal greu tractats amb enoxaparina o

HNF dels estudis ESSENCE (Efficacy Safety Subcutaenous Enoxaparin in Non-

Q-wave Coronary Events) o TIMI 11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction ) i

conclouen que els pacients amb insuficiència renal greu tenen un major risc de

mortalitat, infart de miocardi, necessitat de revascularització urgent i també

tenen un major risc de sagnat 6 vegades major que aquells sense insuficiència

renal greu, independentment de si són tractats amb HNF o HBPM.

En un altre estudi de 334 pacients anticoagulants amb tinzaparina o

enoxaparina per MTEV o SCA i insuficiència renal fins a ClCr <20 ml/min

s’associava a un major risc d’hemorràgia amb un risc relatiu de 2.8 65.

Lim et al 66 descriuen una metanàlisi de 18 estudis utilitzant 3 preparats

diferents de HBPM (15 enoxaparina, 2 tinzaparina i 1 dalteparina). Van

comparar els nivells anti-Xa i el risc de sagnat major en pacients tractats amb

HBPM amb ClCr <30 ml/min. Demostren que els pacients amb insuficiència

renal greu tractats amb enoxaparina a dosis terapèutiques tenen uns nivells

elevats de factor anti-Xa i un risc d’hemorràgia greu 2-3 vegades superior als

pacients sense alteració de la funció renal. No poden generalitzar els resultats

per a la resta de preparats.


20

4.3 Inhibidors directes del factor X: fondaparinux i idraparinux.

A. Mecanisme d’acció i farmacocinètica.

Fondaparinux sòdic és un pentasacàrid sintètic d’aproximadament 1700

D amb una elevada afinitat per la AT 67. Aquest nou anticoagulant accelera la

inhibició selectiva del factor Xa per la AT. S’administra via SC. Les propietats

farmacocinètiques han estat estudiades en voluntaris sans 68. La

biodisponibilitat és del 100% amb una concentració màxima al plasma a les

dues hores i s’elimina via renal en >80%. A diferència de les heparines, els

pentasacàrids s´uneixen selectivament a la AT i no afecten la funció plaquetar,

i per aquest motiu és molt baix el risc de trombocitopènia induïda per la

heparina 4. El temps de vida mitja després de l’administració de 2.5 mg via SC

és de 17-20 h. Les seves propietats farmacocinètiques semblen predictibles i

no es requereix monitorització en individus sans 69. Els tests de coagulació amb

el INR i el TTPA són insensibles al fondaparinux i l’activitat d’aquest fàrmac pot

ser mesurada amb un anti-Xa calibrat. No hi ha antídot disponible. Quant a la

MTEV, està aprovat per a la seva profilaxi després de cirurgia ortopèdica de

maluc i genoll en més de 50 països- incloent US, Canada i Europa 70-73- i també

per al tractament en fase aguda de la MTEV 74,75.


En els estudis Matisse es va comparar fondaparinux 7.5 mg/d amb HNF

IV en EP i amb HBPM el la TVP. En ambdós treballs el fondaparinux i les

heparines es van mantenir un mínim de cinc dies i fins que el tractament amb

AVK aconseguia un INR de 2. En el grup de EP els pacients tractats amb

fondaparinux van presentar recidives similars als pacients tractats amb HNF

(3.8% vs 5%), el sagnat també va ser similar (1.3 % vs 1.1%) així com la


21

mortalitat (5.2% vs 4.4%). En el grup de TVP que compara fondaparinux i

HBPM no van aparèixer diferències en recidives (3.9% vs 4.1%) ni en

hemorràgia major (1.1% vs 1.2%) ni en mortalitat (3.8 % vs 3.0%). Els autors

suggereixen que fondaparinux és tan efectiu i ben tolerat com el tractament

estàndard 74,75.


Hi ha informació addicional en pacients d’edat avançada amb

insuficiència renal que prové d’anàlisis d’estudis clínics de fondaparinux en

profilaxi de cirurgia ortopèdica 71-73. L’eliminació renal del fondaparinux era 25%

menor en pacients >75 a, 25% menor en pacients amb insuficiència renal

lleugera, 40% menor en pacients amb insuficiència renal moderada i 55%

menor en insuficiència renal greu. El fondaparinux està contraindicat a la

insuficiènciaI renal greu i es recomana monitoritzar el ClCr i l’activitat anti-Xa

en la insuficiència renal moderada i /o patologia inestable, i edat >75 anys 19.

El idraparinux té una vida mitja més llarga (80 h) que permet

l’administració un cop a la setmana essent una avantatge per al tractament a

llarg termini.

L’estudi Van Gogh publicat recentment va avaluar l’ampliació del temps

de profilaxi secundària a 6 mesos més, un cop el pacient havia rebut 6 mesos

d’anticoagulants. Es va comparar idraparinux 2.5 mg/setmana vs placebo i es

va concloure que idraparinux va ser efectiu en prevenir recidives, però va tenir

més incidència de sagnat 76.


22

4.4 Anticoagulants orals o AVK: warfarina, acenocumarol.


Els antagonistes de la vitamina K (AVK) han estat en els darrers 50 anys

els principals anticoagulants orals. La seva efectivitat ha estat establerta en

molts estudis clínics per diverses indicacions, entre elles la prevenció primària i

secundària de la MTEV. En la pràctica clínica els AVK tenen una sèrie de

limitacions com tenir un marge terapèutic estret, considerable variabilitat dosi-

resposta entre els individus, interaccions amb altres fàrmacs i la dieta, controls

de laboratori difícils d’estandarditzar i problemes de dosificació si no hi ha

adherència al tractament 77. La warfarina actua inhibint la síntesi dels factors de

la coagulació vitamina K dependents (II, VII, IX i X). S’absorbeix ràpidament pel

tracte gastrointestinal amb una elevada biodisponibilitat i s’aconsegueix una

concentració plasmàtica màxima als 90 minuts de la seva administració oral

78,79,80. Té una vida mitja de 36-42 hores i circula unida a les proteïnes

plasmàtiques. Es metabolitza en el fetge pel citocrom CYP2C9 i es monitoritza

amb el INR. La relació entre la dosi de warfarina i la seva resposta està

modificada per factors genètics i factors ambientals que poden influir a la seva

absorció, propietats farmacocinètiques i farmacodinàmiques 77.

Els factors genètics són els següents: 1- Mutació del gen que codifica el

citocrom hepàtic P4502C9 que és el responsable de la seva metabolització. En

individus amb una o més combinacions d’aquests polimorfismes aquesta

mutació és responsable d’un menor requeriment de warfarina 81,82,83. 2- Els

pacients amb resistència hereditària a la warfarina precisen dosis 5-20 vegades

superiors per aconseguir l’efecte anticoagulant. Aquesta alteració és deguda a

una alteració de l’afinitat del receptor de la warfarina 84,85,86. 3- Una mutació en


23

el propèptid del factor IX causa una reducció selectiva del factor IX sense

excessiva perllongació del temps de protrombina però que pot comportar

augment de sagnat 87.

Els factors ambientals són fàrmacs, dieta, diverses patologies com les

hepatopaties on es disminueix la síntesi de factors de coagulació i es potencia

la resposta a la warfarina així com els estats d’hipermetabolisme com la febre o

l’hipertiroidisme on s’augmenta el catabolisme dels factors de coagulació

vitamina K dependents 77.


Determinar la incidència de les complicacions hemorràgiques en els

pacients amb MTEV és important en algunes situacions concretes on la duració

de l’anticoagulació no està ben definida, com és ara la MTEV idiopàtica ja que

l’extensió de l’anticoagulació pot implicar complicacions 88.

Linkins et al 88 van publicar una metanàlisi de 33 estudis prospectius per

estudiar la incidència d’episodis hemorràgics greus i mortals en pacients amb

MTEV tractats amb AVK un mínim de tres mesos. La majoria dels 10,757

pacients rebien inicialment HNF o HBPM i posteriorment AVK durant tres

mesos. Durant aquest període la incidència de sagnat greu va ser del 2.06% i

de sagnat mortal de 0.37%. Després dels tres mesos la incidència de sagnat

greu era de 2.74% i la de sagnat mortal de 0.63%. Dels 276 episodis de sagnat

greu, 37 van ser mortals amb una taxa de mortalitat del 13%. La taxa de

mortalitat amb els sagnats intracranials va ser del 46% i quant al sagnat

extracranial del 10%. Tot i que el risc de sagnat va ser major durant els tres

primers mesos la taxa de mortalitat per hemorràgia va ser similar en fase inicial

i a llarg termini. S’han documentat 16 estudis randomitzats en els quals es


24

compara AVK amb diversos règims de HBPM durant tres mesos. En alguns

d’aquests estudis es van administrar pautes de AVK de “higher-intensity”

anticoagulació objectivant major risc de sagnat en aquests casos.

Els principals factors que determinen el sagnat per AVK són la intensitat

de l’anticoagulació, les característiques del pacient, el tractament concomitant

amb altres fàrmacs que interfereixen amb l’hemostàsia i la duració del

tractament 28.

La intensitat de l’anticoagulació és probablement el factor de risc més

important per a l’hemorràgia cerebral independentment de la indicació de

l’anticoagulació amb un risc molt alt quan el INR >4-5 89,90. L’augment de les

variacions en l’efecte anticoagulant a partir de variacions en el INR s’han

associat a un augment del sagnat independentment del valor mig del INR 91,92.

L’edat avançada és un factor independent d’augment de risc de sagnat com s´

ha documentat en diferents treballs 12,93,94.

Altres co-morbilitats s’han associat a sagnat durant el tractament amb

AVK: la HTA, malaltia cerebrovascular, ictus isquèmic, cardiopatia greu,

insuficiència renal, neoplàsia, hepatopatia i patologia oculta genitourinària o

gastrointestinal. Tractaments concomitants amb aspirina i AINES també

sembla que mostren un augment dels episodis de sagnat al començament del

tractament 95.

En una recent metanàlisi 96 es demostra que els AVK redueixen el risc

de recidiva tromboembòlica durant el seu ús però el risc absolut de recidiva

disminueix amb el temps mentre que el risc de sagnat major persisteix. Per això

l´ eficàcia dels AVK disminueix en el temps a partir del primer episodi.


25


Els AVK es poden utilitzar en la insuficiència renal sense controls ja que

el seu metabolisme es hepàtic, però hi ha evidència que la insuficiència renal

pot alterar les propietats farmacocinètiques i farmacodinàmiques d’alguns

fàrmacs entre ells els AVK amb risc de sagnat. Dades recents mostren que

l’activitat del citocrom CYP2C9 pot estar reduïda fins a un 50% en la

insuficiència renal terminal. Grand´Maison et al recomanen tenir cura amb la

dosificació i monitorització del INR per evitar nivells supraterapèutics i evitar

risc de sagnat19.

4.5 Inhibidors directes de la trombina: ximelagatran i argatroban.


El ximelagatran és un nou anticoagulant sintètic inhibidor directe de la

trombina que s’administra via oral i que es transforma en la seva forma activa,

melagatran. El ximelagatran s’absorbeix al budell prim i té una biodisponibilitat

del 20%. Aconsegueix la concentració màxima 1.5-2.5 hores i té un temps de

vida mitja curt de 2.5-3.5 h. S’elimina en un 80% pel ronyó. No requereix

controls de laboratori i no disposa d’antídot 19,97. S’han publicats estudis

randomitzats per a la prevenció de la MTEV en cirurgia ortopèdica de maluc i

genolls on es mostra que és tant efectiu com warfarina sense diferències de

sagnat 98-100.


Schulman et al 101 en un estudi multicèntric randomitzat de 1233 pacients

amb PE que havien rebut sis mesos d’anticoagulació avaluen l’extensió de

l’anticoagulacio a 18 m amb ximelagatran vs placebo i es conclou que el


26

ximelagatran és superior al placebo sense increment significatiu del sagnat

però amb un augment transitori de les transaminases.


Els experts recomanen no ser utilitzats en la insuficiència renal greu 19.

El argatroban està aprovat a US per a profilaxi o tractament de MTEV

amb trombopènia per heparina. No està aprovat a Europa 102.

5. Consideracions en el maneig dels pacients amb insuficiència renal greu.

5.1 En el tractament de la MTEV en fase aguda.

S’han publicat alguns treballs on els autors fan una revisió de les

diverses recomanacions i possibles estratègies terapèutiques 63,103.

Les HBPM han passat a ser el tractament d’elecció en els pacients amb

MTEV pels seus avantatges farmacocinètics i farmacodinàmics però tenen

l’inconvenient d’una major bioacumulació en cas d’insuficiència renal greu, amb

el consegüent risc de sagnat. Per a millorar la seguretat de les HBPM en els

pacients amb insuficiència renal greu i després de revisar la literatura alguns

autors proposen les següents estratègies:

1.- Utilitzar HNF amb monitorització del TTPA però hi ha limitacions. Per una

banda les guies no donen recomanacions en l’ajustament de les dosis en

aquestes situacions. A més hi ha algun estudi publicat 39,64 en el qual es va

demostrar que tant l’enoxaparina com la HNF s’associaven a un nombre similar

d’augment d´episodis hemorràgics en pacients anticoagulats amb insuficiència

renal greu. Finalment l’administració de HNF requereix administració IV i els

consegüents controls.


27

2.- La segona estratègia seria utilitzar HBPM amb monitorització dels nivells

anti-Xa per detectar un nivell de sobredosificació 42,104. Estudis de dosificació

han mostrat que els nivells molt elevats de anti-Xa s’associen a un augment del

risc d’hemorràgia 105. Els rangs terapèutics de activitat de anti-Xa han estat molt

debatuts, però actualment està més definit un valor individual per a cada

molècula per sobre del qual hi ha risc de sagnat 106. Les guies actuals no donen

pautes especifiques a seguir si es detecten sobredosificacions.

3- La tercera és la reducció de la dosi estàndard de HBPM. Es tractaria

d’utilitzar dosis inicials més baixes en els pacients amb insuficiència renal greu,

però aquests règims terapèutics no són segurs i haurien de ser validats en

assajos clinics controlats per cada tipus de HBPM. Collet et al 107,108,109 van

proposar una reducció de la dosi d’enoxaparina d’acord amb la funció renal en

pacients amb SCA. Pacients amb insuficiència renal greu van ser tractats

inicialment amb un 65% de la dosi recomanada. En cas de ser necessari es va

administrar una dosi posterior per aconseguir nivells anti-Xa terapèutics (0.5 -

1.0 UI/ml). La incidència de hemorràgia greu va ser similar en els dos grups

però la taxa de mortalitat per IAM als 30 dies va ser 4 vegades superior 107.

Aquesta estratègia basada en la reducció de la dosi no s’ha avaluat en MTEV i

s’ha de considerar amb prudència ja que si durant les primeres 48 h no

s’aconsegueix una anticoagulació adequada augmenta el risc de recidiva

tromboembòlica 103.


28

5.2 En el tractament de la MTEV a llarg termini.

Les guies de consens no donen recomanacions especifiques en els

pacients amb insuficiència renal. Els experts donen les següents

recomanacions 19:

1- Atenció en la dosificació i correcta monitorització del INR per evitar valors

supraterapèutics i risc de sagnat 19.

2- Conèixer els factors determinants del sagnat per AVK: intensitat de l’anti-

coagulació, les característiques del pacient com l’edat avançada, HTA,

insuficiència renal greu, AVC, cardiopaties, neoplàsia i l’ús de tractaments

concomitants com AAS i AINES 28.

3- Es recomana seguir models d’estratificació del risc de sagnat 110-115.

Els nous anticoagulants inhibidors directes de la trombina (DTIs)

(lepirudin, desirudin, bivalirudin i argatroban) han estats aprovats per la FDA

per a ús en insuficiència renal greu, recomanant monitorització i ajustaments de

dosis. Argatroban està aprovat per al seu ús en la insuficiència renal sense

ajustaments de dosis ja que no s’elimina pràcticament pel ronyó 56.

A partir d’aquestes recomanacions hi ha estudis publicats en MTEV i

anticoagulació amb pautes de “ low intensity ” 116 però no han estat validades

en pacients amb insuficiència renal greu.

En pacients amb edat avançada, en els quals s’ha documentat una

major incidència de complicacions hemorràgiques, s’han validat protocols de

prevenció d’episodis hemorràgics per AVK 117,118.


29

6. Recomanacions de les guies de consens. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

6.1 MTEV en fase aguda i insuficiència renal greu.

Les guies de consens donen les següents recomanacions:

1- Utilitzar HNF

2- En cas d’utilitzar HBPM es recomana monitorització dels nivells anti-Xa.

3- El cut-off exacte del ClCr per aquestes recomanacions probablement varia

per les diferents HBPM però un valor aproximat podria ser de 30 ml/min.

6.2 MTEV a llarg termini i insuficiència renal greu.

Les guies de consens no donen recomanacions especifiques. Alguns experts

recomanen seguir la pauta habitual amb AVK amb controls de dosificació i INR

per evitar valors supraterapèutics 19.

7. Registre RIETE.

Introducció:

El Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbólica (RIETE) es

va iniciar el març de 2001 per estudiar de forma prospectiva el maneig dels

pacients amb MTEV als hospitals espanyols. És un registre multicèntric,

observacional, que inclou pacients amb MTEV simptomàtica diagnosticada per

tècniques objectives i estudia les característiques clíniques, el tipus de

tractament i complicacions als 15 dies, 3 mesos i darrerament fins un any de

seguiment.

Es va iniciar a diversos hospitals espanyols i a l’actualitat participen

altres països com França, Itàlia, Israel i Argentina.


30

Justificació:

El registre RIETE es va crear per donar resposta a diverses situacions

sobre la MTEV i el seu tractament, que no són incloses en els assajos clínics o

en els treballs prospectius amb una n escasa de pacients.

El tractament d’elecció de la majoria dels pacients amb MTEV és el

tractament anticoagulant. Les guies actuals de consens com la ACCP

(American College of Chest Physicians) donen recomanacions en el tractament

dels pacients amb MTEV a partir dels resultats obtinguts de gran part d’assajos

clínics. Tanmateix un nombre de pacients són exclosos de la majoria d’assajos

clínics com són els pacients amb insuficiència renal greu, les pacients

embarasades o altres pacients amb risc elevat de sagnat. Per tant, no hi ha

suficient evidència de com tractar aquests grups específics de població.

A la pràctica clínica diària es necessita conèixer els factors que poden

influir en la resposta anticoagulant d’aquests pacients i determinar els factors

que poden condicionar un mal pronòstic de la malaltia. Està documentat que

algunes co-morbilitats com la neoplàsia, la insuficiència renal o hepàtica o

història d’un episodi de sagnat previ s’han relacionat amb episodis hemorràgics

en els pacients en tractament anticoagulant. A diferència dels assajos clínics el

registre RIETE també inclou dades d’aquests subgrups de població en els

quals les pautes estandard d’anticoagulació poden no ser les més

recomanables. A més en alguns grups específics de pacients el risc de sagnat

no sempre està directament relacionat amb la dosi de l’anticoagulant. Es

necessiten més nombre de pacients per investigar aquestes observacions.

Fins a gener del 2008 el RIETE té un nombre aproximat de 22,000

pacients amb MTEV i seguiment a tres mesos. Es disposa d’informació del que


31

succeeix a la pràctica clínica diària d’aquests pacients com el tipus de

tractament i dosis, així com les complicacions hemorràgiques, recidives

tromboembòliques i mortalitat. A més es disposa de dades dels diferents

subgrups com pacients amb edat avançada, neoplàsia, embarassades,

insuficiència renal, pesos extrems o amb episodis hemorràgics.

L’objectiu del RIETE és millorar el tractament de la MTEV amb un millor

coneixement de les dades demogràfiques, de tractament i complicacions intra i

extrahospitalàries. Recentment la base de dades s’ha traduït a l’anglès per

poder expandir el registre a altres països.

Criteris d’inclusió i exclusió:

S’inclouen els pacients amb EP o TVP simptomàtica diagnosticats per

tècniques objectives com la gammagrafia pulmonar V/P, TAC helicoïdal o

arteriografia pulmonar en cas de la EP i l’eco-doppler d’EEII, TAC o

pletismografia en cas de la TVP. Els pacients van ser exclosos si havien

participat en algun assaig clínic de tractament o no tenien tres mesos de

seguiment.

Variables a estudi:

1- Característiques basals del pacient ( edat, pes, sexe, alçada, tensió arterial,

patologies concomitants com LCFA, IC, tractaments concomitants com AAS,

AINES, data del diagnòstic, antecedent de sagnat previ en l’últim mes).

2- Característiques clíniques i dels tests diagnòstics.

3- Factors de risc com la immobilització, la neoplàsia, la cirurgia prèvia, MTEV

prèvia, embaràs, postpart, tractament amb estrògens, venes varicoses o

antecedent de viatges perllongats.


32

4- Proves complementàries bàsiques com l’analítica (hemograma, coagulació,

D-Dimer, funció renal i gasometria), ECG i Rx tòrax.

5- Tipus de tractament i dosi en fase aguda (15 dies) i a llarg termini.

6- Complicacions com recidives, hemorràgia greu, mortalitat global, per sagnat i

per EP, fractures osteoporòtiques, trombocitopènia i altres efectes adversos

durant els primers tres mesos de tractament.

Definicions clíniques:

La immobilització en el pacient mèdic es va definir com l’enllitament amb

possibilitat d’anar al lavabo ≥4 dies durant els dos mesos previs al diagnòstic

de la MTEV.

El factor de risc quirúrgic es va definir com la cirurgia durant els dos mesos

previs al diagnòstic de la MTEV.

La EP mortal, en absència d’autòpsia, es va definir com la mort propera al

diagnòstic de EP sense altra causa de mort alternativa.

L’hemorràgia mortal es va definir com la mort esdevinguda poc després d’un

episodi de sagnat major.

L’hemorràgia greu o major era aquella associada a una disminució de 2 o més

g/dl d’hemoglobina, o requeria transfusió de 2 o més unitats de sang o si era

intracranial o retroperitoneal.

L’hemorràgia menor es va considerar qualsevol altre episodi rellevant de

sagnat.

Seguiment:

Després de l’alta hospitalària tots els pacients van fer un seguiment

mínim de tres mesos. A cada visita es va posar atenció a qualsevol signe o

símptoma suggestiu de recidiva tromboembòlica o complicació hemorràgica.


33

Cada episodi suggestiu de EP o TVP recurrent es va documentar amb la prova

complementària adient. Un Comité Adjudicat és el responsable de confirmar

que cada episodi de recidiva durant el seguiment sigui confirmat per tests

diagnòstics.

Recollida i control de qualitat de les dades:

Els pacients participants donen el consentiment oral per incloure les

dades en el registre RIETE d’acord amb els requeriments del comité ètic de

cada hospital. La inclusió de les dades és confidencial i no implica canvi en

l’actitud diagnòstica i terapèutica habitual. Les dades són recollides

informàticament pel metge representat de cada hospital i són enviades al

centre coordinador. Els coordinadors asseguren que els pacients són inclosos

consecutivament. La identitat del pacient és confidencial i s’identifica per un

nombre que és assignat pel centre coordinador.

La qualitat de les dades es verifica a intervals regulars essent

monitoritzada electrònicament per detectar errors o resultats inconsistents. La

qualitat de les dades també es monitoritza per visites periòdiques dels auditors

als hospitals on revisen les dades introduïdes informàticament. En cas que es

detectin errors no justificables el pacient és exclòs de la base de dades.

La principal limitació del registre es troba en la probable imfravaloració

de la incidència de la EP mortal després de l’alta hospitalària. Certament, la

mort d’alguns pacients en el domicili o en centres geriàtrics podria deure’s a EP

però aquestes dades no es tenen en compte perquè el Comité d’Adjudicació

només accepta els episodis de MTEV que han estat confirmats per tècniques

objectives.


34

Ús de la Base de Dades del Registre RIETE:

Tot i que no s’ha intentat influir en el tractament dels pacients

participants en el registre, les dades es troben disponibles a la website

www.riete.org per poder ser consultades pels metges investigadors. Així, poden

consultar-se tots els tractaments, dosis i complicacions dels pacients amb un

perfil clínic similar. L’usuari pot comparar diferents tractaments i decidir quin és

el més apropiat per al seu pacient en base als resultats provinents de la

pràctica clínica diària.

Tractament de les dades i confidencialitat:

S & H Medical Science Service és el centre coordinador del registre amb

responsabilitat en l’activitat logística i directiva. Les dades de cada pacient són

trameses al centre coordinador via internet mitjançant una website segura.

Resten del tot garantides la confidencialitat del pacient, del metge i de

l’hospital.

L’anàlisi estadística de les dades està a càrrec d’un expert estadístic de

S & H Medical Science Service. Es pot fer aquesta anàlisi a partir d’una

proposta d’estudi sobre algun aspecte de la MTEV sol.licitada per un

investigador del grup i sempre amb la prèvia autorització del grup directiu.


35

II. JUSTIFICACIÓ DE LA TESI DOCTORAL.

Segons les guies actuals de consens (ACCP) el tractament de la MTEV

(TEP i TVP) és HNF o HBPM un mínim de 5 dies seguit de tractament a llarg

termini amb AVK. La insuficiència renal és una situació que està present en un

5-10% dels pacients amb MTEV i sovint complica la seva resposta al

tractament anticoagulant.

Els pacients amb insuficiència renal són sovint exclosos de la majoria

d’assajos clínics amb tractaments anticoagulants i per aquest motiu els

resultats d’aquests estudis no es poden generalitzar a aquest subgrup de

pacients. La insuficiència renal afavoreix el risc de sagnat en els pacients

anticoagulats i comporta dificultats en el moment de decidir el tractament en

els pacients amb MTEV que a més presentin insuficiència renal greu. La major

part dels anticoagulants utilitzats com les HBPM i els nous anticoagulants

aprovats per la FDA com l’ inhibidor del factor Xa (fondaparinux) s’eliminen pel

ronyó amb el consegüent risc d’acumulació i sagnat.

En el tractament en fase aguda dels pacients amb insuficiència renal

greu les guies actuals recomanen HNF i en cas d’utilitzar HBPM s’ha de tenir

en compte que no totes són equivalents; es recomana monitorització anti-Xa i

el cut off aproximat del ClCr seria de 30 ml/min. Alguns experts recomanen

estratègies com reducció de la dosi o una monitorització més estricta (nivells

anti-Xa) per disminuir les complicacions hemorràgiques, les recidives o

ambdues. Quant a la reducció de dosi en els pacients anticoagulats amb

insuficiència renal hi ha alguns articles publicats en pacients amb sdme

coronària aguda, però hi ha molt poca informació sobre els pacients amb


36

MTEV. Respecte al tractament a llarg termini d’aquest grup de pacients les

guies no donen recomanacions específiques.

No hi ha sèries a la literatura de pacients amb MTEV amb insuficiència

renal greu i, per tant, no hi ha evidència de com poder tractar aquest grup

específic de la població.

Són necessaris estudis de cohorts per analitzar prospectivament la seva

història natural per la sospita que la seva evolució és més desfavorable. En

aquests dos treballs publicats es vol comprovar si els pacients amb MTEV i

insuficiència renal greu presenten més complicacions hemorràgiques, més

mortalitat per hemorràgia i per EP en relació als pacients amb funció renal

normal.


37

III. ARTICLE 1: “Venous thromboembolism in patients with renal

insufficiency: Findings from the RIETE Registry “

3.1 Objectius.

1- Conèixer la incidència de la insuficiència renal en els pacients amb MTEV.

2- Conèixer les característiques clíniques i el tractament que reben els pacients

amb MTEV que presenten insuficiència renal a partir del registre RIETE als 15

dies de seguiment.

3- Analitzar les complicacions d’hemorràgia major, recidives i mortalitat per EP

o per hemorràgia en funció del ClCr en la fase aguda (15 dies).

4- Analitzar si hi ha factors que poden influir en la mortalitat per hemorragia o

per EP en els pacients amb insuficiència renal greu.

3.2 Pacients i mètodes.

3.2.1 Criteris d’inclusió i exclusió.

Es van incloure 10,526 pacients amb EP o TVP simptomàtica del registre

RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbòlica).

A l’estudi es van incloure pacients amb EP o TVP simptomàtica

diagnosticats per proves objectives com gammagrafia pulmonar, TAC

helicoïdal, angiografia pulmonar, eco-doppler, venografia o pletismografia. Es

van excloure els pacients si participaven en algun assaig clínic de tractament o

si no tenien un seguiment mínim de tres mesos.

3.2.2 Disseny de l’estudi.

Els pacients es van classificar en tres grups en funció del ClCr: <30

ml/min, 30-60 ml/min i >60 ml/min. El ClCr es va calcular amb la fórmula de


38

Cockcroft amb una única determinació en el moment del diagnòstic. Es van

comparar les característiques clíniques, el tractament i les complicacions entre

els tres grups. Les principals complicacions van ser la mortalitat per EP o per

hemorràgia als 15 dies de tractament.

3.2.3 Estudi de variables i definicions.

Es van recollir les següents variables: característiques basals del

pacient, patologies concomitants com insuficiència cardíaca o LCFA, factors de

risc de MTEV, tipus i dosis de tractament i les complicacions als 15 dies de

tractament. La immobilització feia referència als pacients no quirúrgics que

havien estat immobilitzats (enllitats amb possibilitat d’anar al lavabo) durant 4 o

més dies en els últims dos mesos. El factor de risc de la cirurgia es va aplicar

als pacients que havien rebut cirurgia en els dos mesos anteriors al diagnòstic

de MTEV. La EP mortal en absència d’autòpsia es va definir com la mort

propera al diagnòstic de EP sense altra causa de mort alternativa. L’hemorràgia

mortal es va definir com la mort esdevinguda poc després d’un episodi de

sagnat major. L’hemorràgia greu o major era aquella associada a una

disminució de 2 o més g/dL d’hemoglobina, o requeria transfusió de 2 o més

unitats de sang o si era intracranial o retroperitoneal.

3.2.4 Seguiment.

Durant el període de seguiment es va vigilar qualsevol símptoma o signe

suggestiu de recidiva de MTEV o de complicació hemorràgica. Cada episodi

clínicament sospitós de recidiva de EP o TVP era documentat repetint el test

diagnòstic.


39

3.2.5 Base de dades.

Els pacients donaven el consentiment oral per participar en el registre

d’acord amb els requeriments del comitè ètic de cada hospital. Les dades eren

gravades informàticament des de cada hospital i enviades al centre coordinador

del registre RIETE. Els coordinadors asseguraven un control de les dades

enviades dels pacients inclosos. La identitat del pacient era confidencial. Les

dades també eren monitoritzades per visites periòdiques i auditories.

3.2.6 Anàlisi estadística.

Els Odds ratios i l’interval de confiança corresponent al 95% es van

calcular fent servir el Confidence Interval Analysis Software i el valor de la p

<0.05 es va considerar que era estadísticament significatiu. Les variables van

ser seleccionades a partir d’aquelles que foren publicades a la literatura i a

partir de l’opinió dels experts. Per examinar la relació independent de cada

variable i el risc de mort degut a EP o sagnat es va fer partint d’un model de

regressió logístic. L’anàlisi multivariat es va fer amb una anàlisi de regressió

multivariada per determinar el valor independent de les variables. La p <0.05 i p

>0.10 es van considerar respectivament per incloure o excloure les variables al

final del model multivariat.

3.3 Resultats.

Es van incloure 10,526 pacients amb MTEV simptomàtica des de març

2001-2005 procedents de 104 centres hospitalaris. Del total, 9,234 (88%)

tenien un ClCr >60 ml/min; 704 (6.7%) tenien ClCr 30-60 ml/min i 588 (5.6%)

tenien ClCr <30 ml/min.


40

Els pacients amb ClCr <30 ml/min respecte als que tenien ClCr >60

ml/min eren amb més freqüència: dones, edat avançada, amb immobilització ≥

4 dies, insuficiència cardíaca, EP simptomàtica i amb presentació més greu

(p02 <60 mmHg) i amb TVP proximal. La majoria dels pacients dels tres grups

van ser tractats inicialment amb HBPM però els pacients amb insuficiència

renal greu van ser tractats amb HNF més freqüentment (8.8%) que els pacients

amb ClCr >60 ml/min (6.1%). Les dosis inicials de HBPM i HNF van ser similars

en els tres grups de pacients. La incidència d’hemorragia greu va ser major de

forma significativa en els dos subgrups amb insuficiència renal respecte al grup

amb funció renal normal. La incidència de recidives de MTEV va ser semblant

en els tres grups. Els pacients amb insuficiència renal greu tenien una major

mortalitat global, per hemorragia i per EP respecte als pacients amb ClCr >60

ml/min. Els que tenien ClCr 30- 60 ml/min tenien una major mortalitat global i

per EP però no per hemorragia. La taxa de mortalitat per EP va ser major

significativament en els pacients amb insuficiència renal greu respecte als

altres dos grups.

En funció del ClCr, la incidència de EP mortal va ser d’un 6.6% en els

pacients amb ClCr <30 ml/min, 2.6% en el ClCr 30-60 ml/min i de 1% en ClCr

>60 ml/min. A l’estudi multivariat els factors associats de forma independent a

EP mortal van ser: el grau d’insuficiència renal, la EP com a forma de pre-

sentació, la immobilització, el càncer i el tractament inicial amb HNF.

En funció del ClCr, la incidència d’hemorràgia mortal va ser de 1.2% en

els pacients amb ClCr <30 ml/min, 0.3% en ClCr 30-60 ml/min i de 0.2% en

ClCr >60 ml/min. A l’estudi multivariat, els factors associats a hemorragia mortal

van ser: el grau d’insuficiència renal, el càncer i la immobilització.


41

3.4 Conclusions.

1- La incidència de insuficiència de insuficiència renal greu en els pacients amb

MTEV és del 5.6%.

2- Els pacients amb MTEV i insuficiència renal greu són amb més freqüència

dones, d’edat avançada, amb insuficiència cardíaca, amb immobilització, EP

simptomàtica i de presentació més greu i amb TVP proximal. La major part van

ser tractats amb HBPM però els que tenien ClCr <30 ml/min van rebre HNF

més freqüentment.

3- Els pacients amb MTEV i ClCr <30 ml/min van presentar als 15 dies major

incidència d’hemorràgia greu així com més mortalitat per hemorràgia i EP. La

mortalitat per EP va excedir significativament a la mortalitat per hemorràgia.

4- Els factors de risc independents de mortalitat per EP i hemorràgia van ser el

càncer, el grau de la insuficiència renal i la immobilització. En la EP mortal

també ho van ser el tractament amb HNF i la EP simptomàtica.

5- Les dades del nostre treball donen suport a l’ús d’heparina a dosis plenes en

el tractament inicial dels pacients amb MTEV i ClCr <30 ml/min. El nostre estudi

no va demostrar superioritat en la utilització de la HNF respecte a la HBPM.


42

IV. ARTICLE 2: “Clinical outcome of patients with venous

thromboembolism and renal insufficiency: Findings from the RIETE Registry ”.

4.1 Objectius.

1- Conèixer les característiques clíniques i el tractament que reben els pacients

amb MTEV que presenten insuficiència renal a partir del registre RIETE durant

els 3 mesos de seguiment.

2- Analitzar les complicacions d’hemorràgia major, recidives i mortalitat per EP

o per hemorràgia en funció del ClCr als 90 dies de tractament.

3- Analitzar si hi ha diferències que poden influir en les complicacions en els

malalts amb insuficiència renal en funció de la forma de presentació clínica de

la malaltia (EP/TVP).

4.2 Pacients i mètodes.

4.2.1 Criteris d’inclusió i exclusió.

Un total de 18,251 pacients amb EP o TVP simptomàtica confirmada per

tests objectius van ser inclosos al RIETE. Els pacients eren exclosos si estaven

també participant en algun assaig clínic de tractament o no tenien 3 mesos de

seguiment. Els pacients donaven el consentiment oral per la seva participació .

4.2.2 Principals objectius a estudi i definicions.

La principal complicació observada a l’estudi va ser el desenvolupament

de EP o hemorràgia mortals durant els primers 90 dies de tractament. La EP

mortal en absència d’autòpsia es va definir com la mort propera al diagnòstic de

l’episodi en absència d’una altra causa de mort. El sagnat mortal va ser definit

com la mort propera a un episodi d’hemorràgia greu.


43

4.2.3 Estudi de variables.

Es van recollir les següents variables: característiques basals del

pacient, clínica, patologia concomitant, factors de risc, tipus i dosis de

tractament i complicacions als tres mesos de seguiment. La primera creatinina

mesurada després del diagnòstic de MTEV fou l’única utilitzada per calcular el

ClCr d’acord amb la fórmula de Cockcroft.

4.2.4 Seguiment.

Durant el seguiment es va vigilar qualsevol signe o símptoma indicatiu

de recidiva de MTEV o de complicació hemorràgica. Cada episodi de sospita

de recidiva era documentat per la repetició de proves complementàries com

eco-doppler, venografia, gammagrafia pulmonar, TAC helicoïdal o angiografia

pulmonar.

4.2.5 Anàlisi estadística.

Es va utilitzar la versió SPSS 11.5 de software per calcular les odds

ratios (OR) i l’interval de confiança del 95%. La p <0.05 es va considerar

estadísticament significativa.

4.3 Resultats.

Es van incloure 18,251 pacients amb MTEV simptomàtica des de març

2001- 2007 procedents de 123 centres hospitalaris. Del total, 1,037 (5.7%)

tenien un ClCr <30 ml/min. Els pacients amb insuficiència renal greu respecte

als que tenien ClCr >30 ml/min eren amb més freqüència: dones, edat

avançada, immobilització recent, pes <60 Kg i amb EP com a forma de

presentació. La majoria dels pacients d’ambdós grups van ser tractats


44

inicialment amb HBPM però respecte al tractament a llarg termini, els pacients

amb insuficiència renal greu van ser tractats amb menys frequencia amb AVK.

Als tres mesos de seguiment, els pacients amb insuficiència renal greu

tenien una major incidència d’hemorràgia greu, hemorràgia mortal, EP mortal i

mortalitat global respecte als que tenen ClCr >30 ml/min.

Pacients amb EP i ClCr <30 ml/min:

Del total de 579 pacients amb EP com a forma de presentació i insuficiència

renal greu, 52 (9%) van morir per EP inicial, 13 (2.2%) van morir de recidiva de

EP i 9 (1.6%) de complicacions hemorràgiques. L’hemorràgia major o greu es

va presentar en 37 (6.4%) i les recidives de MTEV en 16 (2.8%).

Durant els primers 15 dies de tractament el 10% de incidència de EP mortal va

ser 10 vegades superior el 1% de incidència de hemorràgia mortal.

Del dia 16-90 de tractament, la incidència de 1% de EP mortal no va ser

significativament superior al 0.5% d’hemorràgia mortal. La localització més

freqüent del sagnat mortal va ser gastrointestinal i cerebral (tres pacients

respectivament).

Pacients amb TVP i ClCr <30 ml/min:

Del total de 458 pacients amb TVP com a forma de presentació i insuficiència

renal greu, 14 (3.1%) van tenir hemorràgia mortal i només 1 (0.2%) EP mortal.

La incidència d’hemorràgia major va ser 4 vegades superior a les recidives de

MTEV (8.5% vs 1.7%). Les hemorràgies mortals es van localitzar a tracte

gastrointestinal (cinc pacients), cerebrals ( tres pacients) i retroperitoneals ( dos

pacients ).


45

4.4 Conclusions.

1- Els pacients amb MTEV i insuficiència renal greu són amb més freqúència

dones, d’edat avançada, amb insuficiència cardíaca, immobilització, EP

simptomàtica i la majoria van ser tractats en fase aguda amb HBPM. La major

part dels pacients van ser tractats a llarg termini amb AVK però el seu ús va ser

menys freqüent en els pacients amb insuficiència renal greu.

2- Els pacients amb MTEV i ClCr <30ml/min van presentar als 90 dies una

major incidència d’hemorràgia greu així com una major mortalitat global,

mortalitat per sagnat i per EP.

3- Els pacients amb EP com a forma de presentació i insuficiència renal greu

van mostrar en la fase aguda una mortalitat per EP deu vegades superior a la

mortalitat per hemorràgia. Del dia 16-90 la mortalitat per EP és molt inferior i

s’aproxima a la mortalitat per hemorràgia.

4- Els pacients amb TVP com a forma de presentació i insuficiència renal greu

van mostrar durant tot el període una major incidència d’hemorràgia mortal i

més baixa mortalitat per EP.


46

V. PUBLICACIONS.

5.1 Monreal M, Falgà C, Valle R, Barba R, Bosco J, Beato JL and

Maestre A. Venous thromboembolism in patients with renal insufficiency:

Findings from the RIETE Registry. Am J Med 2006; 119: 1073-1079

5.2 Falgà C, Capdevila JA, Soler S, Rabuñal R, Sánchez Muñoz-Torrero JF,

Gallego P, Monreal M and the RIETE Investigators. Clinical outcome of patients

with venous thromboembolism and renal insufficiency: Findings from the RIETE

Registry. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776

C

VIMJa

dBAd

gpsR

SP

0d

The American Journal of Medicine (2006) 119, 1073-1079

LINICAL RESEARCH STUDY

enous Thromboembolism in Patients with Renalnsufficiency: Findings from the RIETE Registryanuel Monreal, PhD,a Conxita Falgá, MD,b Reina Valle, MD,c Raquel Barba, MD,d Juan Bosco, MD,e

osé Luís Beato, MD,f Ana Maestre, MDg

Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Facultat de Medicinad, Universitat Autónomae Barcelona; bServicio de Medicina Interna, Consorci Hospitalari del Maresme, Facultat de Medicina, Universitat Autónoma dearcelona; cServicio de Medicina Interna, Hospital Sierrallana, Cantabria; dServicio de Medicina Interna, Hospital Fundaciónlcorcón, Madrid; eServicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Puerto Real, Cádiz; fServicio de Medicina Interna, Hospital
e Hellín, Albace g estigators
B(hMtaeR(a1raipfCPoA

E-mail address

002-9343/$ -see foi:10.1016/j.amjm

te; Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Elche, Alicante, Spain. For the RIETE Inv

ABSTRACT

ACKGROUND: Current guidelines make no specific recommendations for venous thromboembolismVTE) treatment in patients with renal insufficiency, but some experts recommend some reduction ineparin dose.ETHODS: Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica (RIETE) is an ongoing, prospec-

ive registry of consecutively enrolled patients with objectively confirmed, symptomatic, acute VTE. In thisnalysis we retrospectively analyzed the effect of renal insufficiency on the incidence of fatal pulmonarymbolism (PE) and fatal bleeding within 15 days of diagnosis.ESULTS: Up to March 2005, 10,526 patients with acute VTE were enrolled in RIETE, of whom 923488%) had a creatinine clearance (CrCl) greater than 60 mL/min, 704 (6.7%) had a CrCl 30 to 60 mL/min,nd 588 (5.6%) had a CrCl less than 30 mL/min. The incidence of fatal PE during the study period was.0%, 2.6%, and 6.6%, respectively. Fatal bleeding occurred in 0.2%, 0.3%, and 1.2% of the patients,espectively. On multivariate analysis, patients with a CrCl less than 30 mL/min were independentlyssociated with an increased risk for fatal PE and fatal bleeding. In addition, initial diagnosis of PE,mmobility for 4 days or more, cancer, and initial therapy with unfractionated heparin were independentredictors of fatal PE; whereas immobility for 4 days or more and cancer were independent predictors ofatal bleeding.ONCLUSIONS: Patients with VTE who have renal insufficiency had an increased incidence of both fatalE and fatal bleeding, but the risk of fatal PE far exceeded that of fatal bleeding. Our data support the usef full-dose anticoagulant therapy, even in patients with a CrCl less than 30 mL/min. © 2006 Elsevier Inc.ll rights reserved.

KEYWORDS: Venous thromboembolism; Renal insufficiency; Anticoagulant therapy

Ttgbpl(wi

Sanofi-Aventis supported this Registry with an unrestricted educationalrant. The Registry Coordinating Center, S & H Medical Science Service,rovided logistic and administrative support. The project was partiallyupported by Red Respira from the Instituto Carlos III (RedRespira-ISCiii-TIC-03/11).

Requests for reprints should be addressed to Manuel Monreal, PhD,ervicio de Medicina Interna. Hospital Universitario, Germans Trias iujol, 08916 Badalona (Barcelona), Spain.

t: [email protected].

ront matter © 2006 Elsevier Inc. All rights reserved.ed.2006.04.028

reatment with anticoagulants improves outcomes in pa-ients with venous thromboembolism (VTE).1-4 Currentuidelines from the American College of Chest Physicians,ased on evidence from clinical trials, recommend thatatients with VTE be treated initially with either low-mo-ecular-weight heparin (LMWH) or unfractionated heparinUFH) for at least 5 days, followed by long-term treatmentith a vitamin K antagonist.5 However, patients with renal

nsufficiency are often excluded from clinical trials of an-
icoagulant therapy, which means that treatment regimens

bftbw

f(2mhpomodmttItiow

P

ICsnvptpta

SPntectdg(d

STlilt

dahpb

FDsopup

DAteaccTsbtdaaeqhta

SOw

fficie

1074 The American Journal of Medicine, Vol 119, No 12, December 2006

ased on the results from clinical trials might not be suitableor all patients, such as those with renal insufficiency. Fur-hermore, the influence of renal insufficiency on the risk ofleeding complications, a factor that can lead physicians toithhold anticoagulant therapy, is not clear.Registro Informatizado de En-

ermedad TromboEmbólicaRIETE) was initiated in March001 to record the current clinicalanagement of VTE in Spanish

ospitals and has now been ex-anded to include patients fromther countries. It is an ongoing,ulticenter, observational registry

f consecutively enrolled patients,esigned to gather data on treat-ent patterns and outcomes in pa-

ients with symptomatic, objec-ively confirmed, acute VTE.6-10

n this retrospective analysis ofhe registry, we compared the clin-cal characteristics and 15-dayutcomes of patients with VTEith and without renal insufficiency.

ATIENTS AND METHODS

nclusion and Exclusion Criteriaonsecutive patients (both outpatients and inpatients) with

ymptomatic, acute deep vein thrombosis (DVT) or pulmo-ary embolism (PE) (confirmed by objective tests: contrastenography, ultrasonography, or impedance plethysmogra-hy for suspected DVT; pulmonary angiography, lung scin-igraphy, or helical computed tomography scan for sus-ected PE) are enrolled in RIETE. Patients are excluded ifhey are participating in a therapeutic clinical trial or if theyre not available for follow-up.

tudy Designatients were classified according to their estimated creati-ine clearance (CrCl) in 3 groups: less than 30 mL/min, 30o 60 mL/min, and greater than 60 mL/min. CrCl wasstimated with the Cockcroft and Gault formula.11 The firstreatinine measured after VTE diagnosis was the one usedo calculate the CrCl. The clinical characteristics, treatmentetails, and clinical outcomes were compared among the 3roups. The major outcomes were clinically recognizedand objectively confirmed) fatal PE and fatal bleedinguring the first 15 days of therapy.

tudy Variables and Definitionshe following parameters were recorded: patient’s base-

ine characteristics; clinical status including any coexist-ng or underlying conditions, such as chronic heart orung disease; risk factors for VTE; the type and dose of

CLINICAL SIGNIF

● Patients withlism and sevehave an increasing complicatio

● Their risk of fatclearly exceeds t

● Our data suppoheparin therapy,severe renal insu

reatment received on VTE diagnosis; and the outcome w

uring the first 15 days of therapy. Immobilized patientsre defined in this analysis as nonsurgical patients whoad been immobilized (ie, total bed rest with bathroomrivileges) for 4 days or more in the 2-month periodefore VTE diagnosis. Surgical patients are defined as

those who had undergone an op-eration in the 2 months beforeVTE diagnosis. Fatal PE, in theabsence of autopsy, was definedas death shortly after PE diagno-sis in the absence of any alterna-tive cause of death. Fatal bleed-ing was defined as any deathoccurring shortly after a majorbleeding episode. Bleeding com-plications were classified as“major” if they were overt andassociated with a decrease in thehemoglobin level of 2.0 g/dL (20g/L) or more, required a trans-fusion of 2 units of blood ormore, or were retroperitoneal orintracranial.

ollow-upuring the study period, special attention was paid to any

ign or symptom suggesting either DVT or PE recurrences,r bleeding complications. Each episode of clinically sus-ected recurrent DVT or PE was documented by repeatltrasonography, venography, lung scanning, helical-com-uted tomography scan, or pulmonary angiography.

ata Collectionll patients provided oral consent for their participation in

he registry, in accordance with the requirements of thethics committee within each hospital. Data are recorded incomputer-based case report form by a RIETE registry

oordinator at each participating hospital and submitted to aentralized coordinating center through a secure website.he coordinators also ensure that eligible patients are con-ecutively enrolled. Patient identities remain confidentialecause they are identified by a unique number assigned byhe study coordinating center, which is responsible for allata management. Study outcomes are adjudicated by thettending physicians. Data quality is regularly monitorednd documented electronically to detect inconsistencies orrrors, which are resolved by the local coordinators. Datauality is also monitored by periodic visits to participatingospitals by contract research organizations, who comparehe medical records with the data on the website. A full dataudit is performed at periodic intervals.

tatistical Analysisdds ratios and corresponding 95% confidence intervalsere calculated using Confidence Interval Analysis soft-

CE

s thromboembo-nal insufficiencycidence of bleed-

lmonary embolismf fatal bleeding.

use of full-dosein patients with

ncy.

ICAN

venoure reed inns.

al puhat o

rt theeven

are (version 2.0.0; SPSS Inc., Chicago, Ill), and a P value

lTobwlweMlnigv

ibupDndt

RAVtm(

BPfmaqwg

oCwcPgawo

TOMwrg

dgdm

itVtlbw3ob

snaClappCti

soppwfiia

DAwbtpRidwaoIotr

1075Monreal et al VTE in Renal Insufficiency

ess than .05 was considered to be statistically significant.he significance of a number of clinical variables on the riskf death from either PE or bleeding was tested by fittingivariate proportional hazard models. Candidate variablesere selected from clinical variables based on published

iterature and expert opinion. A logistic regression modelas used to examine the individual relationship between

ach variable and the risk of death due to PE or bleeding.ultivariate analysis was performed with a multivariate

ogistic regression analysis to determine the independentature of the variables, while adjusted for other character-stics. Both significance levels of P less than .05 and Preater than .10 were considered to include and excludeariables in the final multivariate model.

Diagnoses of distal, proximal, and upper extremity DVTn patients were not included in the multivariate analysisecause a number of patients with symptomatic PE did notndergo any objective tests to confirm the presence ofroximal or distal DVT because they did not have signs ofVT. The long-term treatment received by the patients wasot included in the multivariate analysis, because patientsying during initial therapy did not receive long-termherapy.

ESULTSs of March 2005, 10,526 patients with symptomatic, acuteTE were consecutively enrolled at 104 participating cen-

ers. Of these, 9234 (88%) had a CrCl greater than 60L/min; 704 (6.7%) had a CrCl 30 to 60 mL/min; and 588

5.6%) had a CrCl less than 30 mL/min.

aseline Clinical Characteristicsatients with a CrCl less than 30 mL/min were more oftenemale and older than patients with a CrCl greater than 60L/min (Table 1). Recent immobility for 4 days or more

nd underlying chronic heart failure were also more fre-uent, whereas recent surgery was less common in patientsith a CrCl less than 30 mL/min than in those with a CrClreater than 60 mL/min.

Patients with a CrCl less than 30 mL/min were moreften enrolled with symptomatic PE than patients with arCl greater than 60 mL/min (Table 1). Among patientsith PE, those with a CrCl less than 30 mL/min more

ommonly had a severe clinical presentation (ie, arterialO2 � 60 mm Hg) than corresponding patients with a CrClreater than 60 mL/min (Table 1). Patients with symptom-tic DVT with a CrCl less than 30 mL/min were diagnosedith proximal DVT more often and with distal DVT lessften.

reatment Details and 15-Day Clinicalutcomesost patients in all 3 groups were initially treated for VTEith LMWH, but those with a CrCl less than 30 mL/min

eceived UFH more often (8.8%) than those with a CrCl
reater than 60 mL/min (6.1%) (Table 1). Mean initial daily s
oses of both LMWH and UFH were similar in the 3 patientroups. As for long-term therapy, the use of anti-vitamin Krugs was less common in patients with a CrCl less than 30L/min.The incidence of major bleeding was significantly higher

n both subgroups with abnormal CrCl compared with pa-ients with normal renal function, whereas the incidence ofTE recurrences (recurrent DVT or PE) was similar in all

hree subgroups (Table 1). Moreover, patients with a CrCless than 30 mL/min had an increased incidence of fatalleeding, fatal PE, and overall death compared with thoseith a CrCl greater than 60 mL/min. Patients with a CrCl of0 to 60 mL/min had an increased rate of fatal PE andverall death, without significant differences in the fatalleeding rate.

The fatal PE rate was significantly higher in patients withevere renal insufficiency than in those with moderate orormal renal function. PE occurred in 1.0% of patients withCrCl greater than 60 mL/min, in 2.6% of patients with arCl 30 to 60 mL/min, and in 6.6% of patients with a CrCl

ess than 30 mL/min. In addition, the use of UFH wasssociated with a significantly higher risk of fatal PE com-ared with LMWH (Table 2). On multivariate analysis inatients, those with an initial diagnosis of PE, decreasingrCl, immobility for 4 days or more, cancer, or initial

herapy with UFH were independently associated with anncreased risk for fatal PE (Table 3).

Fatal bleeding occurred more frequently in patients withevere or moderate renal insufficiency: It occurred in 0.2%f patients with a CrCl greater than 60 mL/min, in 0.3% ofatients with a CrCl 30 to 60 mL/min, and in 1.2% ofatients with a CrCl less than 30 mL/min. The use of UFHas not associated with significant differences in the rate of

atal bleeding compared with LMWH (Table 4). Multivar-ate analysis confirmed that decreasing CrCl, cancer, andmmobility for 4 days or more were independently associ-ted with an increased risk for fatal bleeding (Table 5).

ISCUSSIONnumber of studies have shown that patients with VTE

ho have renal insufficiency have an increased incidence ofleeding complications with therapeutic doses of heparinherapy.12-15 The data in this analysis, obtained from a largerospective series of consecutively enrolled patients in theIETE registry, confirm this increased incidence of bleed-

ng complications in patients with renal insufficiency. In-eed, the 5.4% incidence of major bleeding clearly out-eighs the 1.2% incidence of recurrent VTE in patients withCrCl less than 30 mL/min. However, their 6.6% incidencef fatal PE also exceeded their 1.2% rate of fatal bleeding.n fact, the fatal PE rate is more than 5-fold higher than thatf fatal bleeding in all 3 groups, but patients with a CrCl lesshan 30 mL/min have a 6 to 7 times greater mortality as theesult of PE or bleeding than those with normal function.

Some 39% of patients with VTE who died of PE in our
eries had some degree of renal insufficiency. The increased

iuwlf(ttVbtin

rb

ctfpiifiit


ncidence of fatal PE in these patients may be partly attrib-table to the more severe presentation of VTE comparedith patients with normal renal function. However, it is also

ikely to be partly attributable to the older age, the morerequent occurrence of coexisting underlying conditionseg, immobility and congestive heart failure), or associatedherapies in these patients. Comorbid conditions such ashese are predictive of poor survival in patients withTE.16-18 Thus, a more severe presentation of VTE, com-ined with a less favorable prognosis because of concomi-ant disease, could contribute to the higher fatal PE rate seenn patients with renal insufficiency. More evidence is

Table 1 Clinical Characteristics, Treatment Details, and ClinicAccording to Their Creatinine Clearance

Patients, n (%)�60 mL/minN � 9234

30-60 mL/N � 704

Clinical characteristicsGender (males) 4575 (50%) 474 (67%Age � 65 y 5672 (61%) 615 (87%Outpatients 6483 (70%) 523 (74%

Underlying conditionsChronic lung disease 1016 (11%) 107 (15%Chronic heart failure 454 (4.9%) 79 (11%)

Risk factors for VTESurgery 1328 (14%) 58 (8.2%)Immobility � 4 d 2170 (24%) 198 (28%Prior VTE 1478 (16%) 117 (17%Cancer 1817 (20%) 176 (25%

VTE characteristicsSymptomatic PE 3896 (42%) 388 (55%

For patients with PEHeart rate � 100 beats/min 3829 (28%) 125 (32%Arterial PO2 � 60 mm Hg 1423 (45%) 171 (52%

For patients with DVTProximal DVT 4937 (82%) 304 (90%

Initial therapyLMWH 8622 (93%) 637 (91%Mean daily doses (IU/kg) 180 � 36 176 � 41LMWH � 175 IU/kg/d 3010 (33%) 257 (36%UFH 562 (6.1%) 60 (8.5%)Mean daily doses (IU/kg) 384 � 100 377 � 86Thrombolytics 96 (1.0%) 17 (2.4%)IVC filter 172 (1.9%) 16 (2.3%)

Long-term therapyAVK drugs 6834 (74%) 509 (72%LMWH 2028 (22%) 144 (21%

15-d clinical outcomesMajor bleeding 94 (1.0%) 28 (4.0%)Fatal bleeding 17 (0.2%) 2 (0.3%)Recurrent VTE 90 (1.0%) 6 (0.9%)Fatal PE 90 (1.0%) 18 (2.6%)Overall death 215 (2.3%) 41 (5.8%)

VTE � venous thromboembolism; PE � pulmonary embolism; DVTunfractionated heparin; IU � international unit; IVC � inferior vena cav� nonsignificant.

Comparisons between patients with a CrCl � 30 mL/min or 30 to 60*P � .05;†P � .01;‡P � .001.

eeded to ascertain whether it is the renal insufficiency d

ather than the more symptomatic PE or underlying comor-idities that contribute to the greater mortality.

We report that LMWH use is associated with a signifi-antly lower rate of fatal PE when compared with UFH, andhat this benefit was found irrespective of renal function. Weailed to find any increase in the fatal bleeding rate amongatients with VTE and renal insufficiency who were receiv-ng initial therapy with LMWH compared with those receiv-ng UFH. The use of LMWH in patients with renal insuf-ciency traditionally has been considered hazardous given

ts impaired metabolism in renal failure, eventually leadingo unwanted “overdose” and bleeding complications. In-

omes of 10,526 Patients with Venous Thromboembolism,

�30 mL/minN � 588

OR (95% CI) 30-60vs �60 mL/min

OR (95% CI) �30vs �60 mL/min

208 (35%) 2.1 (1.8-2.5)‡ 0.6 (0.5-0.7)‡551 (94%) 4.3 (3.5-5.4)‡ 9.4 (6.7-13)‡403 (69%) 1.2 (1.0-1.5)* 0.9 (0.7-1.1)

59 (10%) 1.4 (1.2-1.8)‡ 0.9 (0.7-1.2)118 (20%) 2.4 (1.9-3.1)‡ 4.8 (3.9-6.1)‡

42 (7.1%) 0.5 (0.4-0.7)‡ 0.5 (0.3-0.6)‡241 (41%) 1.3 (1.1-1.5)† 2.3 (1.9-2.7)‡87 (15%) 1.0 (0.9-1.3) 0.9 (0.7-1.2)131 (22%) 1.4 (1.1-1.6)† 1.2 (0.96-1.4)

328 (56%) 1.7 (1.4-2.0)‡ 1.7 (1.5-2.0)‡

93 (28%) 1.3 (1.0-1.6)* 1.0 (0.8-1.3)151 (56%) 1.3 (1.0-1.6)* 1.5 (1.2-2.0)†

230 (95%) 2.1 (1.4-3.0)‡ 4.0 (2.3-7.0)‡

525 (89%) 0.7 (0.5-0.9)† 0.6 (0.5-0.8)‡179 � 42 P � .01 P � NS186 (32%) 1.2 (1.0-1.4)* 1.0 (0.8-1.2)52 (8.8%) 1.4 (1.1-1.9)† 1.5 (1.1-2.0)†389 � 76 P � NS P � NS10 (1.7%) 2.4 (1.4-4.0)‡ 1.6 (0.9-3.2)14 (2.4%) 1.2 (0.7-2.1) 1.3 (0.7-2.2)

317 (54%) 0.9 (0.8-1.1) 0.4 (0.3-0.5)‡184 (31%) 0.9 (0.8-1.1) 1.6 (1.3-1.9)‡

32 (5.4%) 4.0 (2.6-6.2)‡ 5.6 (3.7-8.4)‡7 (1.2%) 1.5 (0.4-6.7) 6.5 (2.7-16)‡7 (1.2%)39 (6.6%) 2.7 (1.6-4.4)‡ 7.2 (4.9-11)‡93 (16%) 2.6 (1.8-3.7)‡ 7.9 (6.1-10)‡

ep vein thrombosis; LMWH � low-molecular-weight heparin; UFH �� anti-vitamin K drugs; OR � odds ratio; CI � confidence interval; NS

in and patients with a CrCl � 60 mL/min:

al Outc

min

)))

)

)))

)

))

)

)

)

))

� dea; AVK

mL/m

eed, the current guidelines from the American College of

Cirrtwtt

iatH

attrnififiw

cienaaborawsV

rhiV


hest Physicians suggest (grade 2C of evidence) the use ofntravenous UFH rather than LMWH in patients with severeenal insufficiency.1,19 Our findings do not support thisecommendation. The benefit of LMWH over UFH in pa-ients with renal insufficiency has been reported in patientsith acute coronary syndrome,20,21 but not thus far in pa-

ients with VTE. Unfortunately, there is no information onhe anti-Xa levels in the Registry.

Finally, our data confirm that renal insufficiency is anndependent predictor of fatal bleeding in patients withcute VTE. This is the reason why many authors suggesthat heparin dosing should be reduced for these patients.14,22

owever, because renal insufficiency is consistently used as

Table 2 Univariate Analysis on the Risk of Developing Fatal P

Fatal PE N � 149 No

Clinical characteristicsGender (males) 61 (41%) 52Age � 65 y 122 (82%) 67Outpatients 90 (62%) 73

Underlying conditionsChronic lung disease 22 (15%) 11Chronic heart failure 25 (17%) 6

Risk factors for VTESurgery 14 (9.4%) 14Immobility � 4 d 71 (48%) 25Prior VTE 15 (10%) 16Cancer 42 (28%) 21

VTE characteristicsSymptomatic PE 140 (94%) 45

Renal functionCrCL � 60 mL/min 90 (61%) 91CrCl 30-60 mL/min 18 (12%) 6CrCl � 30 mL/min 39 (27%) 5

Initial therapyLMWH 115 (77%) 97LMWH � 175 IU/kg/d 34 (30%) 34UFH 26 (17%) 6Other 8 (5.4%)

VTE � venous thromboembolism; PE � pulmonary embolism; CrCl � cunit; UFH � unfractionated heparin; CI � confidence interval.

Table 3 Multivariate Analysis on the Risk of DevelopingFatal Pulmonary Embolism

Variables Odds Ratio (95% CI) P Value

Symptomatic PE 17 (8.8-34) �.001Renal function �.001CrCL � 60 mL/min Reference -CrCl 30-60 mL/min 2.0 (1.2-3.4) .008CrCl � 30 mL/min 5.2 (3.4-7.8) �.001Immobility � 4 d 2.4 (1.7-3.4) �.001Cancer 2.0 (1.4-2.9) �.001Initial therapy, UFH 1.9 (1.2-3.0) �.001Inpatients 1.5 (1.0-2.1) .027

PE � pulmonary embolism; CrCl � creatinine clearance; UFH �unfractionated heparin; CI � confidence interval.

b

n exclusion criterion in randomized trials evaluating anti-hrombotic drugs, there is no clinical evidence to supporthis view. In our series, patients with renal insufficiencyeceived similar doses of heparin therapy as those withormal function, and the rate of fatal PE in these patients (asn those with normal renal function) remained more thanvefold higher than their fatal bleeding rate. Thus, ourndings do not support the use of a change in dosing ratehen treating VTE in patients with renal insufficiency.The main limitation of our study lies in its design. In

ontrast with randomized, controlled trials, no experimentalntervention is imposed in RIETE; treatment is determinedntirely by the treating physicians. Although this limits theature of the conclusions that can be drawn, data capturednd reported in the registry reflect “real-world” practicesnd outcomes in the treatment of VTE. In addition, selectionias was avoided by including consecutive patients withbjectively confirmed, symptomatic, acute VTE who wereeferred to study centers. Enrolled patients were treatedccording to standard practice, and prospective follow-upas completed for all patients. Objective criteria were

trictly applied for the diagnosis of initial and recurrentTE, along with quality control and audit measures.Another limitation is the likely underestimated incidence

ate of fatal PE. Certainly, the deaths of some patients mayave been caused by PE, but these would not have beenncluded because the Adjudication Committee accepts onlyTE events that have been objectively confirmed. However,

ary Embolism

PE N � 10,449 Odds Ratio (95% CI) P Value

%) 0.7 (0.5-0.96) .026%) 2.4 (1.6-3.7) �.001%) 0.6 (0.4-0.9) .005

%) 1.4 (0.9-2.2) .1681%) 3.1 (2.0-4.8) �.001

%) 0.7 (0.4-1.1) .139%) 2.8 (2.0-3.9) �.001%) 0.6 (0.3-0.997) .046%) 1.6 (1.1-2.2) .015

%) 20 (10-40) �.001

%) 0.2 (0.2-0.3) �.0016%) 2.0 (1.2-3.2) .0073%) 6.5 (4.4-9.4) �.001

%) 0.2 (0.2-0.4) �.001%) 0.8 (0.5-1.1) .1952%) 3.2 (2.1-4.9) �.0016%) 9.5 (4.5-20) �.001

e clearance; LMWH � low-molecular-weight heparin; IU � international

ulmon

Fatal

37 (5079 (6543 (72

68 (1138 (6.

18 (1454 (2482 (1603 (20

14 (43

44 (8886 (6.49 (5.

34 (9343 (3553 (6.62 (0.

reatinin

ecause the overall death rate also was significantly higher

ioocpc

CWiieorLa

it

AAtovHd

AM

(BRFN(CPMBM(


n patients with renal insufficiency, it seems unlikely thatur findings would have been different if a better knowledgef the cause of death had been obtained. Finally, the Crock-roft Gault calculation overestimates the CrCl in obeseatients, rendering some of these patients inappropriatelyategorized.

ONCLUSIONSe confirm that patients with VTE who have severe renal

nsufficiency demonstrate an increased incidence of bleed-ng complications, but that their risk of fatal PE clearlyxceeds that of fatal bleeding. Thus, our data support the usef full-dose heparin therapy, even in patients with severeenal insufficiency. As for the use of UFH rather thanMWH in this patient population, our data do not confirmny benefit for those receiving UFH. We suggest not avoid-

Table 4 Univariate Analysis on the Risk of Developing Fatal B

Fatal Bleeding N � 27 No

Clinical characteristicsGender (males) 12 (44%) 528Age � 65 y 23 (85%) 687Outpatients 15 (56%) 741

Underlying conditionsChronic lung disease 1 (3.7%) 118Chronic heart failure 3 (11%) 66

Risk factors for VTESurgery 3 (11%) 142Immobility � 4 d 15 (56%) 261Prior VTE 2 (7.4%) 169Cancer 10 (37%) 213

VTE characteristicsSymptomatic PE 13 (48%) 464

Renal functionCrCL � 60 mL/min 17 (65%) 921CrCl 30-60 mL/min 2 (7.7%) 70CrCl � 30 mL/min 7 (27%) 58

Initial therapyLMWH 25 (93%) 982LMWH � 175 IU/kg/d 9 (36%) 346UFH 2 (7.4%) 67Other 0 (0%) 7

VTE � venous thromboembolism; PE � pulmonary embolism; CrCunfractionated heparin; CI � confidence interval.

Table 5 Multivariate Analysis on the Risk of DevelopingFatal Bleeding

Variables Odds Ratio (95% CI) P Value

Immobility � 4 d 3.3 (1.5-7.3) .003Cancer 2.7 (1.2-6.0) .015Renal function, - .002CrCL � 60 mL/min Reference -CrCl 30-60 mL/min 1.4 (0.3-5.9) .677CrCl � 30 mL/min 5.0 (2.0-12) �.001

CrCl � creatinine clearance; CI � confidence interval.
T
ng LMWH in these patients, probably with anti-Xa moni-oring. We propose to prospectively study this issue.

CKNOWLEDGMENTSll of the authors had full access to the data in the study and

ake responsibility for the integrity of the data and accuracyf the data analysis. We thank Salvador Ortíz, Prof. Uni-ersidad Autónoma de Madrid, and Statistical Advisor S &Medical Science Service for the statistical analysis of the

ata presented in this article.

PPENDIXembers of the RIETE GroupJ. C. Alvárez , R. Otero (Sevilla), J. I. Arcelus, I. Casado

Granada), M. Barrón (La Rioja), J. L. Beato (Albacete), J.ugés, F. Epelde, C. Falgá, M. Monreal, E. Raguer, A.aventós, C. Tolosa (Barcelona), R. Barba, J. del Toro, C.ernández-Capitán, J. Gutiérrez, D. Jiménez, J. M. Pedrajas,. Ruíz-Giménez (Madrid), A. Blanco, L. López, R. Tirado

Córdoba), J. Bosco, P. Gallego, M. J. Soto (Cádiz), M. A.abezudo, I. López (Asturias), F. Conget (Zaragoza), J. L.érez-Burkhardt (Tenerife), F. Gabriel, E. Grau, F. López,. D. Naufall, P. Román, J. A. Todolí (Valencia), F. Garcíaragado, S. Soler (Girona), R. Guijarro, M. Guil, J. J.artín (Málaga), L. Hernández, A. Maestre, R. Sánchez

Alicante), R. Lecumberri, M. T. Orue, A.L. Sampériz, G.

g

Bleeding N � 10,571 Odds Ratio (95% CI) P Value

) 0.8 (0.4-1.7) .564) 3.1 (1.1-8.9) .028) 0.5 (0.2-1.0) .058

) 0.3 (0.04-2.2) .215%) 1.9 (0.6-6.3) .297

) 0.8 (0.2-2.7) .715) 3.8 (1.8-8.2) �.001) 0.4 (0.1-1.8) .222) 2.3 (1.1-5.1) .030

) 1.2 (0.6-2.5) .657

) 0.3 (0.1-0.6) .001%) 1.2 (0.3-4.9) .837%) 6.3 (2.6-15) �.001

) 1.0 (0.2-4.0) .945) 1.0 (0.5-2.3) .942

%) 1.2 (0.3-4.9) .832%) - .671

eatinine clearance; LMWH � low-molecular-weight heparin; UFH �

leedin

Fatal

6 (50%8 (65%8 (72%

9 (11%0 (6.2

9 (14%0 (25%5 (16%5 (20%

1 (44%

7 (88%2 (6.71 (5.5

4 (93%8 (35%7 (6.40 (0.7

l � cr

iberio (Navarra), S. Herrera, M. A. Page, J. Trujillo (Mur-

cJ(U(

R

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

2

2


ia), J. L. Lobo (Vitoria), J. Montes, M. J. Núñez (Vigo),. A. Nieto (Cuenca), J. Portillo (Ciudad Real), R. RabuñalLugo), J. F. Sánchez (Cáceres), J. A. Torre (A Coruña), F.resandi (Bilbao), R. Valle (Cantabria), and X. Llobet

Medical Department, Sanofi-Aventis).*

eferences1. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of

efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfraction-ated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ. 1994;309:299-304.

2. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in thetreatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med.1997;337:657-662.

3. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al; Enoxaparin clinical trial group.Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intrave-nous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolicdisease. Ann Intern Med. 2001;134:191-202.

4. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A; Galilei Investigators. Subcu-taneous adjusted-dose unfractionated heparin vs fixed-dose low-mo-lecular-weight heparin in the initial treatment of venous thromboem-bolism. Arch Intern Med. 2004;164:1077-1083.

5. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The sev-enth ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy.Chest. 2004;126:401S-428S.

6. Monreal M, Suárez C, González Fajardo JA, et al, and the RIETEinvestigators. Management of patients with acute venous thromboem-bolism: findings from the RIETE Registry. J Pathophysiol HaemostThromb. 2003/2004;33:330-334.

7. Monreal M, Kakkar AK, Caprini JA, et al, and the RIETE Investiga-tors. The outcome after treatment of venous thromboembolism isdifferent in surgical and acutely ill medical patients. Findings from theRIETE Registry. J Thromb Haemost. 2004,2:1-7.

8. Trujillo J, Perea-Milla E, Jiménez-Puente A, et al, and the RIETEInvestigators. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patientswith acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism. Findingsfrom the RIETE Registry. Chest. 2005;127:1631-1636.

9. Nieto JA, Díaz de Tuesta A, Marchena PJ, et al, and the RIETEinvestigators. Clinical outcome of patients with venous thromboem-bolism and recent major bleeding: findings from a prospective registry(RIETE). J Thromb Haemost. 2005;3:703-709.

0. Barba R, Marco J, Martín-Alvarez H, et al, and the RIETE investiga-tors. The influence of extreme body weight on clinical outcome of

*A full list of RIETE investigators is given in the Appendix.

patients with venous thromboembolism: findings from a prospectiveRegistry (RIETE). J Thromb Haemost. 2005;3:856-862.

1. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance fromserum creatinine. Nephron. 1976;16:31-41.

2. Gerlach AT, Pickworth KK, Seth SK, Tanna SB, Barnes JF. Enox-aparin and bleeding complications: a review in patients with andwithout renal insufficiency. Pharmacotherapy. 2000;20:771-775.

3. Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, Goodman SG, Stringer KA, Ant-man EM. Safety and efficacy of unfractionated heparin versus enox-aparin in patients who are obese and patients with severe renal im-pairment: analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies. AmHeart J. 2003;146:33-41.

4. Thorevska N, Amoateng-Adjepong Y, Sabahi R, et al. Anticoagulationin hospitalized patients with renal insufficiency. A comparison ofbleeding rates with unfractionated heparin vs enoxaparin. Chest. 2004;125:856-863.

5. Farooq V, Hegarty J, Chandrasekar T, et al. Serious adverse incidentswith the usage of low molecular weight heparins in patients withchronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43:531-537.

6. Gitter MJ, Jaeger TM, Petterson TM, Gersh BJ, Silverstein MD.Bleeding and thromboembolism during anticoagulant therapy: a pop-ulation-based study in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc. 1995;70:725-733.

7. Fihn SD, McDonnel M, Martin D. Risk factors for complications ofchronic anticoagulation: a multicenter study. Ann Intern Med. 1993;118:511-520.

8. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population basedperspective of the hospital incidence and case-facility rates of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study.Arch Intern Med. 1991;151:933-938.

9. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin. TheSeventh ACCP Conference on Antithrombotic and ThrombolyticTherapy. Chest. 2004;126:188S-203S.

0. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, et al, for the Grace Investigators.Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients withrenal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin alone orwith glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The Global Registryof Acute Coronary Events. Eur Heart J. 2005;26:2285-2293.

1. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleedingcomplications among patients randomized to enoxaparin or unfraction-ated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevationacute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292:89-96.

2. Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Urien S.Dosing strategy in patients with renal failure receiving enoxaparin forthe treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.
Clin Pharmacol Ther. 2005;77:542-552.

Clinical outcome of patients with venous thromboembolism andrenal insufficiencyFindings from the RIETE registry

Conxita Falgá1, Josep Antón Capdevila2, Silvia Soler3, Ramón Rabuñal4, Juan Francisco Sánchez Muñoz-Torrero5,Pedro Gallego6, Manuel Monreal7, and the RIETE Investigators*1Servicio de Medicina Interna, Consorci Sanitari del Maresme, Mataró, Spain; Facultat de Medicina, Universitat Autónoma de Barcelona, Spain;2Servicio de Medicina Interna, Consorci Sanitari del Maresme, Mataró, Spain; 3Servicio de Medicina Interna, Hospital Sant Jaume, Olot, Spain;4Servicio de Medicina Interna, Complexo Hospitalario Xeral- Calde, Lugo, Spain; 5Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pedro de Alcán-tara, Cáceres, Spain; 6Servicio de Medicina Interna, Hospital SAS de Jerez, Cádiz, Spain; 7Servicio de Medicina Interna, Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Facultat de Medicina, Universitat Autónoma de Barcelona, Spain

SummaryThere is little information on the clinical outcome of patientswith venous thromboembolism and renal insufficiency. RIETE isan ongoing, prospective registry of consecutive patients withacute, objectively confirmed, symptomatic deep vein thrombo-sis (DVT) or pulmonary embolism (PE). In this analysis we ana-lyzed the three-month outcome in patients with creatinineclearance (CrCl) <30 ml/min. As of March 2007, 1,037 of the18,251 (5.7%) patients enrolled in RIETE had CrCl <30 ml/min.During the three-month study period these patients had an in-creased incidence of fatal bleeding, fatal PE, and overall deathcompared to those with CrCl >30 ml/min. Of the 579 patients

KeywordsVenous thromboembolism, renal insufficiency, anticoagulanttherapy

presenting with clinically overt PE, 52 (9.0%) died of the initialPE, 13 (2.2%) of recurrent PE, and nine (1.6%) died of bleedingcomplications. During the first 15 days of therapy the 10% inci-dence of fatal PE was 10-fold their 1.0% of fatal bleeding. Fromday 16 to 90,the 1.0% rate of fatal PE was not significantly higherthan the 0.5% of fatal bleeding. Of the 458 DVT patients withCrCl <30 ml/min, 14 (3.1%) had fatal bleeding and only one(0.2%) died of PE. In patients with CrCl <30 ml/min presentingwith clinically overt PE the main threat is PE itself. On thecontrary, in those with DVT the main threat is bleeding.

Thromb Haemost 2007; 98: 771–776

Blood Coagulation, Fibrinolysis and Cellular Haemostasis

Correspondence to:Prof. Manuel MonrealServicio de Medicina InternaHospital Universitario Germans Trias i Pujol08916 Barcelona, SpainTel.: +34 934651200, ext. 3322, Fax: +34 934978843E-mail: [email protected]

*A full list of RIETE investigators is given in the appendix.

Received February 21, 2007Accepted after resubmission June 19, 2007

Prepublished online September 10, 2007doi:10.1160/TH07–02–0132

© 2007 Schattauer GmbH, Stuttgart

771

IntroductionCurrent guidelines from the American College of Chest Phys-icians, based on evidence from clinical trials, recommend thatpatients with venous thromboembolism (VTE) are initiallytreated with heparin, followed by long-term treatment with a vit-amin K antagonist (1). However, patients with renal insufficien-cy are often excluded from clinical trials of anticoagulant ther-apy, which means that treatment regimens based on the resultsfrom clinical trials might not be suitable for these patients (2).We recently reported that during initial therapy of VTE, patientswith renal insufficiency have a higher mortality due to pulmon-ary embolism (PE) as opposed to bleeding (3). However, there islittle information on their outcome after discharge.

The RIETE initiative is an ongoing, international (Spain,France, Italy, Israel,Argentina), multicenter, prospective registryof consecutive patients presenting with symptomatic acute VTEconfirmed by objective tests (4–6). In this analysis of the RIETEregistry we retrospectively analyzed the three-month outcome inall VTE patients with creatinine clearance (CrCl) <30 ml/min.

Patients and methodsInclusion criteriaConsecutive patients with symptomatic, acute deep vein throm-bosis (DVT) or PE, confirmed by objective tests (contrast ve-nography or ultrasonography for suspected DVT; pulmonary an-giography, lung scintigraphy, or helical computed tomography

Falga et al.Venous thromboembolism in renal insufficiency

772

(CT)-scan for suspected PE), are enrolled in RIETE. Patients areexcluded if they are currently participating in a therapeutic clini-cal trial or if they will not be available for a three-month follow-up. All patients provided oral consent to their participation in theregistry, according to the requirements of the ethics committeewithin each hospital.

Study endpoint and definitionsThe major outcome for this study was the development of fatalPE or fatal bleeding during the first 90 days of therapy. Fatal PE,

in the absence of autopsy, was defined as death shortly after PEdiagnosis, in the absence of any alternative cause of death. Fatalbleeding was defined as any death occurring shortly after a majorbleeding episode. Bleeding complications were classified as‘major’ if they were overt and required a transfusion of two unitsof blood or more, or were retroperitoneal, spinal or intracranial.

Study variablesThe following parameters were recorded: patient's baseline char-acteristics; clinical status, including any coexisting or under-

Table I: Clinical characteristics and treatment details of the 18,251 patients withVTE, according to their creatinine clearance.

CrCl <30 ml/minN=1037

CrCl >30 ml/minN=17214

Odds ratio (95% CI) P-value

Clinical characteristics

PriorVTE 150 (15%) 2751 (16%) 0.9 (0.7–1.1) N.S.

Cancer 242 (23%) 3526 (21%) 1.2 (1.0–1.4) 0.027

VTE characteristicsSymptomatic PE 579 (56%) 7870 (46%) 1.5 (1.3–1.7) <0.001

Initial therapy

LMWH 895 (87%) 15627 (91%) 0.7 (0.5–0.8) <0.001

LMWH, mean dose (IU/kg/day) 178±44 180±38 - N.S.

UFH 116 (11%) 1334 (7.8%) 1.5 (1.2–1.8) <0.001

Thrombolytics 13 (1.3%) 177 (1.0%) 1.2 (0.7–2.2) N.S.

Inferior vena cava filter 21 (2.0%) 379 (2.2%) 0.9 (0.6–1.4) N.S.

Long-term therapy

AVK drugs 487 (47%) 5332 (31%) 2.0 (1.8–2.3) <0.001

Gender (males) 371 (36%) 8687 (51%) 0.5 (0.5–0.6) <0.001

Age >70 years 922 (89%) 8688 (51%) 7.9 (6.5–9.6) <0.001

Body weight < 70 kg 676 (65%) 6146 (36%) 3.4 (3.0–3.8) <0.001

Underlying conditions

Chronic lung disease 104 (10%) 1850 (11%) 0.9 (0.7–1.1) N.S.

Chronic heart failure 177 (17%) 861 (5.0%) 3.9 (3.3–4.7) <0.001

Recent major bleeding 31 (3.0%) 441 (2.6%) 1.2 (0.8–1.7) N.S.

Risk factors for VTE

Surgery 66 (6.4%) 2256 (13%) 0.5 (0.4–0.6) <0.001

Immobility ≥4 days 406 (39%) 4073 (24%) 2.1 (1.8–2.4) <0.001

LMWH, mean dose (IU/kg/day)

Clinical outcome

Major bleeding

Fatal bleeding

Recurrent DVT

Recurrent PE

Fatal, initial PE

Fatal, recurrent PE

Overall death

VTE, venous thromboembolism; PE, pulmonary embolism; DVT, deep vein thrombosis; LMWH, low-molecular-weight heparin; UFH, unfractionated heparin; IU, international units; AVK, anti-vitamin K drugs;CrCl, creatinine clearance; CI, confidence intervals; NS, not significant.

153±60

76 (7.3%)

23 (2.2%)

7 (0.7%)

17 (1.6%)

54 (5.2%)

12 (1.2%)

259 (25%)

147±50

360 (2.1%)

85 (0.5%)

222 (1.3%)

210 (1.2%)

145 (0.8%)

87 (0.5%)

1261 (7.3%)

-

3.7 (2.9–4.8)

4.6 (2.8–7.2)

0.5 (0.2–1.1)

1.3 (0.8–2.2)

6.5 (4.7–8.9)

2.3 (1.2–4.1)

4.2 (3.6–4.9)

0.023

<0.001

<0.001

N.S.

N.S.

<0.001

0.014

<0.001

LMWH 520 (51%9 11703 (68%) 0.5 (0.4-0.5) <0.001


773

lying conditions such as chronic heart or lung disease; risk fac-tors for VTE; the type and dose of treatment received; and thethree-month outcome. The first creatinine measured after VTEdiagnosis was the one used to calculate CrCl, according to theCockcroft and Gault formula (7).

Follow-upDuring follow-up special attention was paid to any sign or symp-tom indicating recurrent VTE or bleeding complications. Eachepisode of clinically suspected recurrent DVT or PE was docu-mented by repeat ultrasonography, venography, lung scanning,helical CT-scan or pulmonary angiography.

Statistical analysisA commercial software package (SPSS version 11.5) was used tocalculate odds ratios (OR) and corresponding 95% confidenceintervals (CI), and a p-value of <0.05 was considered to be stat-istically significant.

Role of the funding sourceThe RIETE registry is an independent registry, partially sup-ported by Sanofi-Aventis in Spain and Red Respira from the In-stituto Carlos III (RedRespira-ISCiii-RTIC-03/11). Sanofi-Aventis has no right to access the database, and there is no pay-ment per patient recruitment. None of the authors have a conflictof interest.

Table 2: Clinical outcome of the 18,251 patients withVTE, according to their clinical presentation and creatinine clearance levels.

CrCl <30 ml/min CrCl >30 ml/min Odds ratio (95% CI) P-value

PE patients N=579 N=7870

Clinical outcome, day 1–15

Major bleeding 22 (3.8%) 133 (1.7%) 2.3 (1.5–3.6) <0.001

Overall death 106 (18%) 309 (3.9%) 5.5 (4.3–7.0) <0.001

Overall death 46 (10%) 140 (1.5%) 7.3 (5.2–10) <0.001


Major bleeding 9 (2.0%) 73 (0.8%) 2.5 (1.2–4.9) 0.02

Fatal bleeding 8 (1.7%) 26 (0.3%) 6.4 (2.7–14) <0.001

Recurrent DVT 2 (0.4%) 110 (1.2%) 0.4 (0.1–1.2) N.S.

Recurrent PE 1 (0.2%) 39 (0.4%) 0.5 (0.03–2.7) N.S.

Fatal, recurrent PE 0 14 (0.1%) - N.S.

Overall death 55 (12%) 392 (4.2%) 3.1 (2.3–4.2) <0.001

VTE, venous thromboembolism; PE, pulmonary embolism; DVT, deep vein thrombosis; CrCl, creatinine clearance; CI, confidence intervals; NS, not significant.


Major bleeding 15 (2.6%) 79 (1.0%) 2.6 (1.4–4.5) 0.001

Fatal bleeding 3 (0.5%) 23 (0.3%) 1.8 (0.4–5.4) N.S.

Recurrent DVT 2 (0.3%) 62 (0.8%) 0.4 (0.1–1.5) N.S.

Recurrent PE 6 (1.0%) 74 (0.9%) 1.1 (0.4–2.4) N.S.

Fatal PE 4 (0.7%) 39 (0.5%) 1.4 (0.4–3.6) N.S.

Overall death 52 (9.0%) 420 (5.3%) 1.8 (1.3–2.4) <0.001

DVT patients N=458 N=9344


Major bleeding 30 (6.6%) 75 (0.8%) 8.7 (5.6–13) <0.001

Fatal bleeding 6 (1.3%) 19 (0.2%) 6.5 (2.6–16) <0.001

Recurrent DVT 3 (0.7%) 35 (0.4%) 1.8 (0.5–5.8) N.S.

Recurrent PE 2 (0.4%) 39 (0.4%) 1.0 (0.3–4.3) N.S.

Fatal, recurrent PE 1 (0.2%) 9 (0.1%) 1.3 (0.3–18) N.S.

Fatal bleeding 6 (1.0%) 17 (0.2%) 4.8 (1.9–12) <0.001

Recurrent DVT 0 15 (0.2%) - N.S.

Recurrent PE 8 (1.4%) 58 (0.7%) 1.9 (0.9–4.0) N.S.

Fatal, initial PE 54 (9.3 %) 145 (1.8%) 5.5 (3.9–7.6) <0.001

Fatal, recurrent PE 7 (1.2%) 25 (0.3%) 3.8 (1.7–8.9) <0.001


774

ResultsAs of March 2007, 18,251 consecutive patients with acute VTEwere enrolled at 123 participating hospitals. Of them, 1,037(5.7%) had CrCl <30 ml/min. These patients were most likely fe-male, older, weighed less, and were more often enrolled withsymptomatic PE than those with CrCl >30 ml/min (Table 1). Re-cent immobility was more frequent, while recent surgery was lesscommon. Most patients in both groups were initially treated withlow-molecular-weight heparin (LMWH) but, as for long-termtherapy the use of anti-vitamin K drugs was less frequent in pa-tients with CrCl <30 ml/min. During the three-month study periodthese patients had an increased incidence of major bleeding, fatalbleeding, fatal PE, and overall death compared to those with CrCl>30 ml/min. During initial therapy, patients treated with unfrac-tionated heparin had an increased incidence of fatal PE comparedwith those receiving LMWH (19 of 116 vs. 35 of 895; OR: 4.8;95% CI: 2.6–8.7), with no differences in the fatal bleeding rate.

PE patients with CrCl <30 ml/minOf the 579 patients presenting with clinically overt PE, 52(9.0%) died of the initial PE, 13 (2.2%) died of recurrent PE, andnine (1.6%) died of bleeding complications (Table 2). During thefirst 15 days of therapy the 10% incidence of fatal PE was10-fold the 1.0% of fatal bleeding. From day 16 to 90, the 1.0%rate of fatal PE was not significantly higher than the 0.5% of fatalbleeding. The most common sites of fatal bleeding were the gas-trointestinal tract and the brain (three patients, respectively). Inaddition, 37 (6.4%) patients had major bleeding, 16 (2.8%) hadrecurrent VTE (see also Fig. 1).

DVT patients with CrCl <30 ml/minOf the 458 DVT patients with CrCl <30 ml/min, 14 (3.1%) hadfatal bleeding, only one (0.2%) died of PE (Table 2). Addition-ally, their 8.5% incidence of major bleeding was four times the1.7% of recurrent VTE, as shown in Figure 2. The most commonsites of fatal bleeding were the gastrointestinal tract (five pa-tients), brain (three patients), or retroperitoneal (two patients).

DiscussionThe findings from this analysis, obtained from a large prospec-tive series of consecutive patients included in the RIETE regis-try, reveal the existence of major differences in the outcome ofVTE patients with renal insufficiency, according to their clinicalpresentation. In those presenting with clinically overt PE the rateof fatal PE was more than seven times that of fatal bleeding,while in those patients with DVT the incidence of fatal bleedingwas 10-fold that of fatal PE. In a previous analysis of the RIETEregistry we reported that during initial therapy of VTE the inci-dence of fatal PE far exceeded that of fatal bleeding (3). Our cur-rent findings confirm these data, but only for patients with PE.For those presenting with DVT the main threat is bleeding.

A number of studies have shown that VTE patients with renalinsufficiency have an increased incidence of bleeding compli-cations with therapeutic doses of anticoagulant therapy (8–14).The 7.3% incidence of major bleeding in our study (6.4% in pa-tients with PE, 8.6% in those with DVT) was similar to the 8.3%found in a recent meta-analysis studying the use of LMWH in thetreatment of VTE in patients with severe renal insufficiency (8),or the 6.5% in patients with unstable angina or myocardial in-

Figure 1: Cumulative incidence of fatal bleeding, fatal PE, major bleeding and recurrentVTE in 579 PE patients with CrCl <30 ml/min.


775

farction (9, 10). The fact that the frequency of major bleeding inour registry is similar to that in several prospective clinicalstudies is important because, unlike the careful patient selectionand close scrutiny which is characteristic of clinical trials, ourpatient population reflects routine, unmonitored hospital prac-tice involving a broad spectrum of medical patients.

We confirm that PE patients with CrCl <30 ml/min have anincreased incidence of bleeding complications, but their rate offatal PE clearly exceeds that of fatal bleeding. Thus, initiallythese patients would need full-dose heparin therapy in order toreduce the risk of fatal PE. After the second week there is somebalance between the risk of new PEs and bleeding. Thus, we rec-ommend not to avoid anticoagulant therapy in these patients,probably with close international normalized ratio (INR) moni-toring. Moreover, we found an increased incidence of fatal PE inpatients treated with unfractionated heparin compared withLMWH. Since LMWH is usually contraindicated (in most coun-tries) in patients with severe renal insufficiency, we propose toprospectively study this issue.

In DVT patients with CrCl <30 ml/min the main threat is bleed-ing, and it is uncertain whether an anti-Xa adjusted dosage regimenwith LMWH can improve their outcome.These patients are usuallyexcluded from clinical trials, and only a few studies, not suffi-ciently powered to estimate efficacy and safety, have been carriedout. We hypothesize that, in these patients, it might be wise to ad-minister anticoagulants at a lower intensity or for a shorter periodof time, alter other medications, avoid certain procedures, orsimply monitor therapy and signs of bleeding much more closely.

The RIETE registry provides insights into the natural historyof VTE with an unselected patient population, in contrast to therigorously controlled conditions of randomized clinical studies.It can, therefore, help to identify factors associated with better orworse patient outcomes, and provide feedback from real-worldclinical situations which may be valuable when designing newrandomized clinical studies. The main limitation of the presentstudy lies in the likely underestimated incidence of fatal PE afterdischarge. Certainly, the death of some PE patients after dis-charge may have been due to PE, but these would not have beenincluded as the Adjudication Committee only accepts PE eventsthat have been objectively confirmed.

ConclusionIn patients with CrCl <30 ml/min who presented with clinicallyovert PE the main threat is PE itself, but in those with DVT themain threat is bleeding. Our data may be useful for clinicianswho are weighing up the risks and benefits of prescribing long-term anticoagulant therapy.

AcknowledgementsWe express our gratitude to Sanofi-Aventis Spain for supporting this Reg-istry with an unrestricted educational grant and the Registry CoordinatingCenter, S & H Medical Science Service, for their logistic and administrativesupport. The project was partially supported by Red Respira from the Insti-tuto Carlos III (RedRespira-ISCiii-RTIC-03/11). We would like to thankSalvador Ortíz, Prof. Universidad Autónoma de Madrid and Statistical Ad-visor S & H Medical Science Service for the statistical analysis of the datapresented in this paper.

Figure 2: Cumulative incidence of fatal bleeding, fatal PE, major bleeding and recurrentVTE in 458 DVT patients with CrCl<30 ml/min.


776

AppendixMembers of the RIETE GroupSpain: Arcelus JI, Barba R, Blanco A, Barrón M, Bugés J, Calvo JM,Casado I, Epelde F, Falgá C, Fernández-Capitán C, Gallego P, García-Bragado F, Grau E, Guijarro R, Guil M, Gutiérrez J, Gutiérrez MR,Hernández L, Jiménez D, Laserna E, Lecumberri R, López F, López L,López I, Madridano O, Maestre A, Martín-Villasclaras JJ, Monreal M,

Montes J, Naufall MD, Nieto JA, Núñez MJ, Orue MT, Pérez JL, PortilloJ, Rabuñal R, Raguer E, Román P, Ruiz-Giménez N, Samperiz AL, Sán-chez R, Sánchez JF, Soler S, Tiberio G, Tirado R, Todolí JA, Tolosa C,Trujillo J, Valle R, and Vela J. France: Mismetti P, Rivron-Guillot K, LeGal G. Italy: Di Micco P, Enea I, GhirarduzziA, Iannuzo MT, Poggio R,Prandoni P, Quintavalla R, Tiraferri E.

bleeding in cancer patients with venous thromboem-bolism: Findings from the RIETE registry. J ThrombHaemost 2006; 4: 1950–1956.7. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinineclearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31–41.8. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, et al. Meta-analy-sis: Low-molecular-weight heparin and bleeding in pa-tients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med2006; 144: 673–684.9. Goodman SG, Cohen M, Bigonzi F, et al. Random-ized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin)versus unfractionated heparin for unstable coronary ar-tery disease: one-year results of the ESSENCE Study.Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin inNon-Q Wave Coronary Events. J Am Coll Cardiol2000; 36: 693–698.10. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A com-parison of low-molecular-weight heparin with unfrac-tionated heparin for unstable coronary artery disease.Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in

Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl JMed 1997; 337: 447–452.11. Gerlach AT, Pickworth KK, Seth SK, et al. Enox-aparin and bleeding complications:A review in patientswith and without renal insufficiency. Pharmacotherapy2000; 20: 771–775.12. Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, et al. Safety andefficacy of unfractionated heparin versus enoxaparin inpatients who are obese and patients with severe renalimpairment: Analysis from the ESSENCE and TIMI11B studies. Am Heart J 2003; 146: 33–41.13. Thorevska N, Amoateng-Adjepong Y, Sabahi R, etal. Anticoagulation in hospitalized patients with renalinsufficiency. A comparison of bleeding rates with un-fractionated heparin vs enoxaparin. Chest 2004; 125:856–863.14. Farooq V, Hegarty J, Chandrasekar T, et al. Seriousadverse incidents with the usage of low molecularweight heparins in patients with chronic kidney dis-ease. Am J Kidney Dis 2004; 43: 531–537.

References1. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrom-botic therapy for venous thromboembolic disease. Theseventh ACCP conference on antithrombotic andthrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 401S-428S.2. Grand’Maison A, Charest A, Geerts WH. Anti-coagulant use in patients with chronic renal impair-ment. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 291–305.3. Monreal M, Falgá C, Valle R, et al. and the RIETEinvestigators. Venous thromboembolism in patientswith renal insufficiency: Findings from the RIETERegistry. Am J Med 2006; 119: 1073–1079.4. Arcelus JI, Monreal M, Caprini JA, et al. The man-agement and outcome of acute venous thromboembol-ism: a prospective registry including 4011 patients. JVasc Surg 2003; 38: 916–922.5. Monreal M, Suárez C, González Fajardo JA, et al.and the RIETE investigators. Management of patientswith acute venous thromboembolism: Findings fromthe RIETE Registry. J Pathophysiol Haemost Thromb2003/2004: 33: 330–334.6. Monreal M, Falgá C, Valdés M, et al. for the RIETEInvestigators. Fatal pulmonary embolism and fatal


47

VI. DISCUSSIÓ.

Nombrosos estudis han demostrat que els pacients amb MTEV i

insuficiència renal tenen un risc incrementat de complicacions hemorràgiques

quan són tractats amb heparina a dosis terapèutiques 39,64,119,120. Les dades

obtingudes a partir d’un extens estudi prospectiu de pacients del registre RIETE

també ho confirmen. Tant a la fase aguda com als tres mesos de seguiment els

pacients amb insuficiència renal greu tenen una major incidència d’hemorràgia

greu que és superior a les recidives. Tanmateix s’ha demostrat que a la fase

aguda els pacients amb MTEV i ClCr <30 ml/min presenten una elevada

incidència de mortalitat per EP que és cinc vegades superior a la incidència de

mortalitat per hemorràgia (6.6% vs 1.2%). Aquest augment de la incidència de

mortalitat per EP pot ser en part atribuïda a les característiques dels pacients

com són ara l’edat avançada, co-morbilitats com el càncer, la immobilització, la

insuficiència cardíaca congestiva, tractaments concomitants o la pròpia

presentació més greu de la MTEV. Diverses co-morbilitats i situacions s’han

documentat relacionades a un pitjor pronòstic de la MTEV 112,121,122. És

necessària més evidència per determinar si el factor associat a la mortalitat per

EP és la pròpia insuficiència renal, les mateixes co-morbilitats o la gravetat en

la presentació de la EP.

En relació al tipus de tractament la HBPM es va associar a una menor

incidència de mortalitat per EP en comparació a la HNF i aquest avantatge va

ser independent de la funció renal. En el nostre estudi no es va documentar un

augment de la incidència d’hemorràgies greus en els pacients amb insuficiència

renal greu tractats amb HBPM respecte als tractats amb HNF. La utilització de

les HBPM en pacients amb insuficiència renal greu ha estat debatuda ja que


48

s’eliminen principalment pel ronyó amb el consegüent risc d’acumulació i

sagnat. Les pròpies guies de consens ACCP suggereixen utilitzar HNF en els

pacients amb MTEV i insuficiència renal greu 8,123. Les nostres dades no donen

suport a aquestes recomanacions. Revisant la literatura s’han documentat

avantatges de la HBPM vs HNF en el tractament de pacients amb insuficiència

renal i síndrome coronària aguda, però no hi ha informació sobre els pacients

amb MTEV 124,125.

A la fase aguda el nostre estudi confirma que la insuficiència renal és un

factor independent associat a la mortalitat per hemorràgia. Per aquest motiu

alguns autors han proposat estratègies com la reducció de la dosi d’heparina

en aquest grup de pacients 39,109 però aquests resultats no han estat ben

validats perquè en la major part dels assajos clínics s’exclouen els pacients

amb insuficiència renal greu. Les nostres dades no donen suport a aquesta

reducció de dosis ja que la majoria dels nostres pacients van ser tractats amb

HBPM a dosis similars, independentment de la funció renal, sense diferències

en seguretat. El grup de pacients amb insuficiència renal greu va presentar una

mortalitat per EP cinc vegades superior a la mortalitat per hemorràgia.

El segon article demostra que als 90 dies de seguiment hi ha diferències

en les complicacions dels pacients amb MTEV i insuficiència renal en funció de

la presentació clínica de la malaltia (EP o TVP). En els pacients amb EP com a

forma de presentació, la mortalitat per EP va ser set vegades superior a la

mortalitat per hemorràgia mentre que als pacients amb TVP la mortalitat per

hemorràgia va ser deu vegades superior a la mortalitat per EP.

Als tres mesos de tractament la incidència d’hemorràgia greu en els

pacients amb insuficiència renal greu va ser similar a la descrita a la literatura.


49

En el nostre estudi la incidència d’hemorràgia greu va ser del 7.3% (6.4% en

EP i 8.6% en TVP). En una metanàlisi recent de pacients de MTEV amb

insuficiència renal greu tractats amb HBPM la incidència d’hemorràgia greu va

ser d’un 8.3% 66. En altres publicacions en pacients amb síndrome coronària

aguda la incidència va ser del 6.5% 126,127.

El nostre treball confirma que els pacients amb EP i ClCr <30 ml/min

tenen una major incidència de complicacions hemorràgiques. Durant els

primers quinze dies la mortalitat per EP excedeix clarament la mortalitat per

hemorràgia, per la qual cosa es recomana l’ús d’heparina a dosis plenes.

Després de la segona setmana hi ha un balanç entre nova recidiva

tromboembòlica i nou episodi de sagnat i per això es recomana seguir AVK

amb estreta monitorització.

En els pacients amb TVP i ClCr <30 ml/min la principal complicació als

tres mesos és l’hemorràgia. En la fase aguda és controvertit si els nivells anti-

Xa podrien ajudar a disminuir el sagnat per HBPM. Després de les dues

setmanes de tractament falta evidència científica per valorar diverses

alternatives com podrien ser pautes de AVK “low intensity“, disminuir el període

d’anticoagulació, evitar fàrmacs concomitants, evitar procediments invasius,

monitorització més estreta del INR o establir models per estratificar el risc de

sagnat.


50

VII. CONCLUSIONS. 1- La incidència de la insuficiència renal greu en els pacients amb MTEV és del

5.6%.

2- Els pacients amb MTEV i insuficiència renal greu són amb més freqüència

dones, d’edat avançada, amb insuficiència cardíaca, immobilització, embòlia

pulmonar (EP) simptomàtica i de presentació més greu i amb trombosi venosa

profunda (TVP) de localització proximal.

3- Els pacients amb MTEV i ClCr <30 ml/min van presentar a la fase aguda una

incidència superior d’hemorràgia major i de mortalitat per hemorràgia i per EP.

La mortalitat per EP va excedir significativament la mortalitat per hemorràgia.

4- Els factors de risc independents de mortalitat per EP i hemorràgia van ser el

càncer, el grau d’insuficiència renal i la immobilització. En la EP mortal també

ho van ser el tractament inicial amb HNF i la EP simptomàtica.

5- Les nostres dades donen suport a l’ús de l’heparina a dosis plenes en el

tractament inicial dels pacients amb MTEV i insuficiència renal greu. El nostre

estudi no va mostrar superioritat en la utilització de la HNF respecte a la HBPM.

6- Els pacients amb MTEV i insuficiència renal greu van presentar als 90 dies

una major incidència d’hemorràgia major així com de mortalitat global,

mortalitat per hemorràgia i per EP.


51

7- Els pacients amb EP com a forma de presentació i insuficiència renal greu

van mostrar en la fase aguda una mortalitat per EP deu vegades superior a la

mortalitat per hemorràgia. Del dia 16-90 la mortalitat per EP és molt inferior i

s´aproxima a la mortalitat per hemorràgia.

8- Els pacients amb TVP com a forma de presentació i insuficiència renal greu

van mostrar durant tot el període una major incidència d’hemorràgia mortal i

més baixa mortalitat per EP.


52

VIII. BIBLIOGRAFIA.

1.- White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;

107:I4-18.

2.- Turkstra F, Koopman MM, Buller HR. The treatment of deep vein thrombosis

and pulmonary embolism. Thromb Haemost 1997; 78:489-496.

3.- Buller HR, Sohne M and Middeldorp S. Treatment of venous thrombo-

embolism. J Thromb Haemost 2005; 3:1554-1560.

4.- Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism.

Circulation 2004; 110:I19-26.

5.- Heit J, Cohen A, Anderson FA. Estimated annual number of incident and

recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE) events in the US.

Blood 2005; 102.

6.- Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG,

Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM,

Spannagl M, VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous

thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated

morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98:756-764.

7.- Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE.

Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP

Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:

401S-428S.

8.- Hirsh J and Raschke R. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin: the

Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

Chest 2004; 126:188S-203S.


53

9.- Warkentin TE, Maurer B, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia

associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356:2653-2655.

10.- Michota F and Merli G. Anticoagulation in special patients populations: are

special dosing considerations required? Clev Clin J Med 2005; 72:S37-S42.

11.- Cook LM, Kahn SR, Goodwin J, Kovacs MJ. Frequency of renal

impairment, advanced age, obesity and cancer in venous thromboembolism

patients in clinical practice. J Thromb Haemost 2007; 5:937-941.

12.- López-Jiménez L, Montero M, González-Fajardo JA, Arcelus JI, Suárez C,

Lobo JL, Monreal M, RIETE Investigators. Venous thromboembolism in very

elderly patients: findings from a prospective registry (RIETE). Haematologica

2006; 91:1046-1051.

13.- Barba R, Marco J, Martín-Alvarez H, Rondon P, Fernández-Capitan C,

Garcia-Bragado F, Monreal M, RIETE investigators. The influence of extreme

body weight on clinical outcome of patients with venous thromboembolism:

findings from prospective registry (RIETE). J Thromb Haemost 2005; 3:856-

862.

14.- Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR,

Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M. Low-molecular-weight heparin versus a

coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients

with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146-153.

15.- Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents

during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl):627S-644S.

16.- James AH. Prevention and management of venous thromboembolism in

pregnacy. Am j Med 2007; 120:S26-S34.


54

17.- Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of

chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US

population: Third National Health and Nutrition Examination Survey.

Am J Kidney Dis 2003; 41:1-12.

18.- Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, Nahas

ME, Jaber BL, Jadoul M, Levin A, Powe NR, Rossert J, Wheeler DC, Lameire

N, Eknoyan G. Chronic kidney disease as a global public health problem:

approaches and initiatives - a position statement from Kidney Disease

Improving Global Outcomes. Kidney Int 2007; 72:247-259.

19.- Grand'Maison A, Charest AF, Geerts WH. Anticoagulant use in patients

with chronic renal impairment. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5:291-305.

20.- Corsonello A, Pedone C, Corica F, Mussi C, Carbonin P, Antonelli Incalzi

R, GIFA Investigators. Concealed renal insufficiency and adverse drug

reactions in elderly hospitalized patients. Arch Intern Med 2005; 165:790-795.

21.- National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic

kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis

2002; 39(2,suppl 1):S1-266.

22.- Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum

creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.

23.- Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more

accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a

new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.

Ann Intern Med 1999; 130:461-470.

24.- Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function

measured and estimated glomerular filtration. N Engl J Med 2006; 354:2473-83.


55

25.- Noris M, Remuzzi G. Uremic bleeding: closing the circle after 30 years of

controversies? Blood 1999; 94:2569-2574.

26.- Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease.

Med Clin North Am 2005; 89:649-687.

27.- Dreisbach AW, Japa S, Gebrekal AB, Mowry SE, Lertora JJ, Kamath BL,

Rettie AE. Cytochrome P4502C9 activity in end-stage renal disease.

Clin Pharmacol Ther 2003; 73:475-477.

28.- Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic

complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:287S-310S.

29.- Koo S, Kucher N, Nguyen PL, Fanikos J, Marks PW, Goldhaber SZ. The

effect of excessive anticoagulation on mortality and morbidity in hospitalized

patients with anticoagulant-related major hemorrhage. Arch Intern Med 2004;

164:1557-1560.

30.- Mc Lean. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916;

41:250-257.

31.- Brinkhous KM, Smith HP,Warner ED et al. The inhibition of blood

clotting:an unidentified substance which acts in conjunction with heparin to

prevent the conversion of prothrombin into thrombin. Am J Physiol 1939;

125:683-687.

32.- Abildgaard U. Highly purified antithrombin III with heparin cofactor activity

prepared by disc electrophoresis. Scand J Clin Lab invest 1968; 21:89-91.

33.- Andersson LO, Barrowcliffe TW, Holmer E et al. Anticoagulant properties of

heparin fractionated by affinity chromatography on matrix-bound antithrombin III

and by gel filtration. Thromb Res 1976; 9:575-583.


56

34.- Lindahl U, Thunberg L, Bäckström G, Riesenfeld J, Nordling K, Björk I

Extension and structural variability of the antithrombin-binding sequence in

heparin. J Biol Chem 1984; 259:12368-12376.

35.- Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH,

Rosenbloom D, Sackett DL, Anderson C, Harrison L. Continuous intravenous

heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment

of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.

36.- Wilson JE 3rd, Bynum LJ, Parkey RW. Heparin therapy in venous

thromboembolism. Am J Med 1981; 70:808-816.

37.- Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg

JS, Hirsh J, Martin GJ, Green D. Heparin for 5 days as compared with 10 days

in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990;

322:1260-1264.

38.- Yett HS, Skillman JJ, Salzman EW. The hazards of heparin plus aspirin

(letter). N Engl J Med 1978; 298:1092.

39.- Thorevska N, Amoateng-Adjepong Y, Sabahi R, Schiopescu I, Salloum A,

Muralidharan V, Manthous CA. Anticoagulation in hospitalized patients with

renal insufficiency: a comparison of bleeding rates with unfractionated heparin

vs enoxaparin. Chest 2004; 125:856-863.

40.- WeitzJI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-698.

41.- Warkentin TE, Greinacher A. So, does low-molecular-weight heparin cause

less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionated heparin or not?

Chest 2007; 132:1108-1110.

42.- Boneu B, de Moerloose P. How and when to monitor a patient treated with

low-molecular-weight heparin. Semin Thromb Hemost 2001; 27:519-522.


57

43.- Boneu B. Laboratory monitoring of low-molecular-weight heparin therapy-

part II. J Thromb Haemost 2005; 3:573-574.

44.- Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, Green D, Trowbridge AA, Elliott CG,

Lerner RG, Hall J, Sparling T, Brettell HR et al. Subcutaneous low-molecular-

weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment

of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 326:975-982.

45.- Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, Carta M, Cogo A, Vigo M, Casara D,

Ruol A, ten Cate JW. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight

heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis.

Lancet 1992; 339:441-445.

46.- Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, Page Y, Laaban JP, Azarian R,

Laurent M, Hirsch JL, Ferrari E, Bosson JL, Mottier D, Beau B. A comparison of

low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary

embolism. N Engl J Med 1997; 337:663-669.

47.- Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-

analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin

in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2000;160:181-8.

48.- Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-

molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment

of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled

trials. Ann Intern Med 1999; 130:800-809.

49.- van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose

subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose

unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst

Rev 2004 Oct 18;(4):CD001100.


58

50.- Couturaud F, Julian JA, Kearon C. Low molecular weight heparin

administered once versus twice daily in patients with venous thromboembolism:

a meta-analysis. Thromb Haemost 2001; 86:980-984.

51.- Kovacs MJ, Wells PS, Rodger M et al. A randomized trial comparing low

molecular weight heparins for the outpatient treatment of DVT or PE ( abstract).

Blood 2001; 98:1116a.

52.- Iorio A, Guercini F, Pini M. Low-molecular-weight heparin for the long-term

treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the

randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2003;

1:1906-1913.

53.- Monreal M, Lafoz E, Olive A, del Rio L, Vedia C. Comparison of

subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin

(Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to

coumarin. Thromb Haemost 1994; 71:7-11.

54.-Malik A,Capling R,Bastani B.Enoxaparin associated retroperitoneal bleeding

in two patients with renal insufficiency. Pharmacotherapy 2005; 25:769-772.

55.- Despotovic N, Erceg P, Nikolic-Despotovic M, Milosevic DP, Davidovic M.

Bleeding during enoxaparin treatment more common with age over 75 years

and severe renal insufficiency. Drugs Aging 2007; 24:777-779.

56.- Lobo BL Use of newer anticoagulants in patients with chronic kidney

disease. Am J Health Syst Pharm 2007; 64:2017-2026.

57.- Siguret V, Pautas E, Février M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laurent M,

Andreux JP, d'Urso M, Gaussem P. Elderly patients treated with tinzaparina

(innohep) administered once daily (175 anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa

activities over 10 days. Thromb Haemost 2000; 84:800-804.


59

58.- Brophy DF, Wazny LD, Gehr TW, Comstock TJ, Venitz J. The

pharmacokinetics of subcutaneous enoxaparin in end-stage renal disease.

Pharmacotherapy 2001; 21:169-174.

59.- Goudable C, Saivin S, Houin G, Sie P, Boneu B, Tonthat H, Suc JM.

Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin (Fraxiparine) in various

stages of chronic renal failure. Nephron 1991; 59:543-545.

60.- Cadroy Y, Pourrat J, Baladre MF, Saivin S, Houin G, Montastruc JL,

Vernier I, Boneu B. Delayed elimination of enoxaparin in patients with chronic

renal insufficiency. Thromb Res 1991; 63:385-390.

61.- Becker RC, Spencer FA, Gibson M, Rush JE, Sanderink G, Murphy SA,

Ball SP, Antman EM, TIMI 11A Investigators. Influence of patient characteristics

and renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and

pharmacodynamics after enoxaparin administration in non-ST-segment

elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2002; 143:753-759.

62.- Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer M, Lopez-Candales A.

Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on

enoxaparin. J Clin Pharmacol 2003; 43:586-590.

63.- Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication

to the use of low-molecular-weight heparin? Arch Intern Med 2002; 162:2605-

2609.

64.- Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, Goodman SG, Stringer KA, Antman EM;

ESSENCE and TIMI 11B Investigators. Safety and efficacy of unfractionated

heparin versus enoxaparin in patients who are obese and patients with severe

renal impairment: analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies. Am Heart

J 2003; 146:33-41.


60

65.- Cestac P, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M, Sié P, Fouladi A, Maupas E,

Léger P, Fontan B, Massip P, Montastruc JL. Utilisation and safety of low

molecular weight heparins: prospective observational study in medical

inpatients. Drug Saf 2003; 26:197-207.

66.- Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: low-

molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal

insufficiency. Ann Intern Med 2006; 144:673-684.

67.- Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological

properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux).

Thromb Res 2003; 109:1-11.

68.- Donat F, Duret JP, Santoni A, Cariou R, Necciari J, Magnani H, de Greef

R. The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin

Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2:1-9.

69.- Boneu B, Necciari J, Cariou R, Sié P, Gabaig AM, Kieffer G, Dickinson J,

Lamond G, Moelker H, Mant T, et al. Pharmacokinetics and tolerance of the

natural pentasaccharide (SR90107/Org31540) with high affinity to antithrombin

III in man. Thromb Haemost 1995; 74:1468-1473.

70.- Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG, Steering Committee of the

Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with

enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major

knee surgery. N Engl J Med 2001; 345:1305-1310.

71.- Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, PENTATHALON 2000

Study Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus postoperative

enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-

replacement surgery:a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359:1721-6.


61

72.- Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG, European Pentasaccharide

Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee Postoperative

fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous

thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-

blind comparison. Lancet 2002; 359:1715-1720.

73.- Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG, Steering Committee of the

Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with

enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture

surgery. N Engl J Med 2001; 345:1298-1304.

74.- Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins

MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW, Matisse

Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of

symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med

2004; 140:867-873.

75.- Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins

MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing

AW, Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous

unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J

Med 2003; 349:1695-1702.

76.- van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H,

Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE. Extended

prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med 2007;

357:1105-1112.

77.- Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The

pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh


62

ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;

126:204S-233S.

78.- Breckenringe AM. Oral anticoagulants drugs: pharmacokinetics aspects.

Semin Hematol 1978; 15:19-26.

79.- O´Reilly RA. Vitamin K and other anticoagulants drugs. Annu Rev Med

1976; 27:245-261.

80.- Kelly JG, O'Malley K. Clinical pharmacokinetics of oral anticoagulants. Clin

Pharmacokinet 1979; 4:1-15.

81.-Wittkowsky AK. Pharmacology of warfarin and related anticoagulants. In:

Ansell J, Oertel L, Wittkowsky A, eds. Managing oral anticoagulation therapy:

clinical and operational guidelines (vol1).St Louis,MO: Facts and comparitions,

2003; 29:1-29:15.

82.- Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Almog S, Rotenberg M, Lubetsky A,

Roitelman J, Harats D, Halkin H, Ezra D. Interindividual variability in sensitivity

to warfarin--Nature or nurture? Clin Pharmacol Ther 2001; 70:159-164.

83.- Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in

the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of

bleeding complications. Lancet 1999; 353:717-719.

84.- O´Reilly RA,Pool JG, Aggeler PM. Hereditary resistence to coumarin

anticoagulants drugs in man and rats. Ann NY Acad Sci 1968; 151:913-931.

85.- O´Reilly RA, Aggeler PM, Hoag MS et al. Hereditary transmission of

exceptional resistance to coumarin anticoagulants drugs. N Engl J Med 1983;

308:1229-1230.

86.- Alving BM, Strickler MP, Knight RD et al. Hereditary warfarin resistance.

Investigation of a rare phenomenon. Arch Intern Med 1985; 145:499-501.


63

87.- Mannucci PM. Genetic control of anticoagulation. Lancet 1999; 353:688-

689.

88.- Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients

taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-

analysis. Ann Intern Med 2003; 139:893-900.

89.- van Walraven C, Oake N, Wells PS, Forster AJ. Burden of potentially

avoidable anticoagulant-associated hemorrhagic and thromboembolic events in

the elderly. Chest 2007; 131:1508-1515.

90.- Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, Singer

DE. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in

atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:1019-1026.

91.- Ansell J, Hollowell J, Pengo V, Martinez-Brotons F, Caro J, Drouet L.

Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation

management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial

fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM). J

Thromb Thrombolysis 2007; 23:83-91.

92.- Casais P, Luceros AS, Meschengieser S, Fondevila C, Santarelli MT,

Lazzari MA. Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with

acenocoumarol. Am J Hematol 2000; 63:192-196.

93.- Hutten BA, Lensing AW, Kraaijenhagen RA, Prins MH. Safety of treatment

with oral anticoagulants in the elderly. A systematic review. Drugs Aging 1999;

14:303-312.

94.- Torn M, Bollen WL, van der Meer FJ, van der Wall EE, Rosendaal FR.

Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;

165:1527-1532.


64

95.- Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications

associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin

in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005;

165:784-789.

96.- Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in

symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006

Jan 25;(1):CD001367.

97.- Gustafsson D, Elg M. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the

oral direct thrombin inhibitor ximelagatran and its active metabolite melagatran:

a mini-review. Thromb Res 2003;109 Suppl 1:S9-15.

98.- Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC, Lieberman JR, Ginsberg JS,

Paiement G, Peters GR, Roth AW, McElhattan J, Colwell CW Jr, EXULT A

Study Group. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of

venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med 2003;

349:1703-1712.

99.- Colwell CW Jr, Berkowitz SD, Davidson BL, Lotke PA, Ginsberg JS,

Lieberman JR, Neubauer J, McElhattan JL, Peters GR, Francis CW.

Comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin

for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement.

A randomized, double-blind study. J Thromb Haemost 2003; 1:2119-2130.

100.-Eriksson B, Quinlan D.Oral anticoagulants in development: focus on pro-

phylaxis in patients undergoing orthopaedic surgery. Drugs 2006; 66:1411-1429

101.- Schulman S, Wahlander K, Lundström T, Clason SB, Eriksson H, THRIVE

III Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolism with the

oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003; 349:1713-1721.


65

102.- Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting MJ, Kelton JG, Argatroban-915

Investigators. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced

thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003; 163:1849-1856.

103.- Siguret V, Pautas E, Gouin I. Low molecular weight heparin treatment in

elderly subjects with or without renal insufficiency: new insights between June

2002 and March 2004. Curr Opin Pulm Med 2004; 10:366-370.

104.- Gouin-Thibault I, Pautas E, Siguret V. Safety profile of different low-

molecular weight heparins used at therapeutic dose. Drug Saf 2005; 28:333-49.

105.- The TIMI 11A Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable

angina: results of TIMI 11A. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1474-1482.

106.- Boneu B, Nguyen F, Cambus J. Difficulties and pitfalls in the monitoring of

heparin therapy. Sang Thrombose Vaisseaux 2003; 15:131-134.

107.- Collet JP, Montalescot G, Fine E, Golmard JL, Dalby M, Choussat R,

Ankri A, Dumaine R, Lesty C, Vignolles N, Thomas D. Enoxaparin in unstable

angina patients who would have been excluded from randomized pivotal trials.

J Am Coll Cardiol 2003; 41:8-14.

108.- Collet JP, Montalescot G, Choussat R, Lison L, Ankri A. Enoxaparin in

unstable angina patients with renal failure. Int J Cardiol 2001; 80:81-82.

109.- Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Urien S. Dosing

strategy in patients with renal failure receiving enoxaparin for the treatment of

non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.Clin Pharmacol Ther

2005; 77:542-552.

110.- Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for

predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J

Med 1998; 105:91-99.


66

111.- Wells PS, Forgie MA, Simms M, Greene A, Touchie D, Lewis G, Anderson

J, Rodger MA. The outpatient bleeding risk index: validation of a tool for

predicting bleeding rates in patients treated for deep venous thrombosis and

pulmonary embolism. Arch Intern Med 2003; 163:917-920.

112.- Fihn SD, McDonell M, Martin D, Henikoff J, Vermes D, Kent D, White RH

Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study.

Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. Ann Intern Med 1993;

118:511-520.

113.- van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E. Bleeding

complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch

Intern Med 1993; 153:1557-1562.

114.- Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH, Büller HR. Prediction of the risk of

bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism. Arch

Intern Med 1999; 159:457-460.

115.- Landefeld CS, McGuire E, Rosenblatt MW. A bleeding risk index for

estimating the probability of major bleeding in hospitalized patients starting

anticoagulant therapy. Am J Med 1990; 89:569-578.

116.- Huisman MV, van der Meer FJ, van Rooden CJ, Prins MH. Low-intensity

versus conventional-intensity warfarin for prevention of recurrent venous

thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349:2164-2167.

117.-Torn M, Bollen WL, van der Meer FJ et al. Risks of oral anticoagulant

therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005; 165:1527-1532.

118.- Beyth RJ, Quinn L, Landefeld CS. A multicomponent intervention to

prevent major bleeding complications in older patients receiving warfarin. A

randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 133:687-695.


67

119.- Gerlach AT, Pickworth KK, Seth SK, Tanna SB, Barnes JF. Enoxaparin

and bleeding complications: a review in patients with and without renal

insufficiency. Pharmacotherapy 2000; 20:771-775.

120.- Farooq V, Hegarty J, Chandrasekar T, et al. Serious adverse incidents

with the usage of low molecular weight heparins in patients with chronic kidney

disease. Am j kidney Dis 2004; 43:531-537.

121.- Gitter MJ, Jaeger TM, Petterson TM, Gersh BJ, Silverstein MD. Bleeding

and thromboembolism during anticoagulant therapy: a population-based study

in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1995; 70:725-733.

122.- Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based

perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep-vein

thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern

Med 1991; 151:933-938.

123.- Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of

efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin

in initial treatment of deep-venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ 1994;

309:299-304.

124.- Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, et al, for the Grace investigators. Non

–ST segment elevation acute coronary syndrome in patients with renal

dysfunction: benefit of low molecular weight heparins alone or with glycoprotein

IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The global Registry of Acute Coronary Events.

Eur Heart J 2005; 26:2285-2293.

125.- Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding

complications among patients randomized to enoxaparin or unfractioned


68

heparin for antithrombin therapy in non- ST segment elevation acute coronary

syndromes: a systematic overview. JAMA 2004; 292:89-96.

126.- Goodman SG, Cohen M; Bigonzi F, et al. Randomized trial of low

molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for

unstable coronary artery disease: one-year results of the ESSENCE Study.

Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary

Events. J Am Coll Cardiol 2000; 36:693-698.

127.- Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of low molecular

weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease.

Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary

Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337:447-452.

Malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) en pacients amb ... · Malaltia tromboembòlica venosa en...

Documents

Transcript of Malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) en pacients amb ... · Malaltia tromboembòlica venosa en...