PATOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA

DANY LEANDRO PIEDRAHITA G.

RESIDENTE DE GINECOLOGÍA

Patología del cáncer de mama Mayoría de los tumores malignos de mama surgen de

elementos epiteliales y se clasifican como carcinomas.  Carcinomas mamarios son un grupo diverso de

lesiones que difieren en aspecto microscópico y comportamiento biológico.

Carcinomas ductales In Situ o Lobulares se basa principalmente en patrón de crecimiento y características citológicas.

Distribución de los diferentes subtipos del cáncer de mama

76%

• Ductal Infiltrante

8% • Lobular invasivo

7% • Ductal/Lobular

4% • Mucinoso

1,5%

• Medular

1% • Papilar

Carcinoma Ductal In Situ

Precursor morfológico establecida de carcinoma de mama invasivo.

20% al 25% de los carcinomas de mama recién diagnosticados EEUU.

carcinoma ductal in situ con extensa necrosis Comedón más agresivo.

Incidencia se aumenta después 50 años .

Mayor riesgo con historia familiar positiva BCRA1-BCRA2.

Ductal Carcinoma In Situ: Morphology-Based Knowledge and Molecular Advances.Ross, Dara; Wen, Yong; Hannah MD, PhD; Brogi, Edi; MD, PhD Advances in Anatomic Pathology. 20(4):205-216, July 2013.

Morfología: 2012 OMS define CDIS

Proliferación neoplásica confinado en el sistema ductal-lobular.

Caracteriza por un aumento de la proliferación epitelial

Tendencia inherente pero no obligada necesariamente para la progresión a carcinoma de mama invasivo

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CDIS Grado Nuclear.  Clasifica como Bajo, Intermedio y Alto.

Arquitectura

Sólido CribiformeMicropapilarPapilarCélulas fusiformesPlana

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CDIS Necrosis y calcificaciones Necrosis es un hallazgo frecuente en grado intermedio

o de alto grado DCIS ya menudo alberga calcificaciones gruesas y pleomórficas.

Raro en bajo grado DCIS.

Calcificaciones mamográficos asociados con CDIS necrótico tienden a ser grueso y pleomórfico y distribuido con un patrón lineal o segmentaria.

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CDIS : Tamaño

Estado de los márgenes

Probabilidad enfermedad residual

Importante:

CDIS Estudios Inmunohistoquímicos

Diagnóstico diferencial incluye:

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• Hiperplasia Ductal Usual.• Atipia epitelial plana • Hiperplasia ductal atípica

Hiperplasia Ductal Atípica

• Citomorfologia indistinguible bajo grado

• Menor 2mm o menos 2 conductos

• sólidos de bajo grado DCIS frente CLIS clásica, y de grado intermedio o de alto grado DCIS sólidos frente CLIS pleomórfico

• E-cadherina y p120 

Importancia de la expresión de E-cadherina en el diagnóstico inmunohistoquímico del

cáncer de mama Propuesto que luego de unos 20 años se produce un

cambio de fenotipo de lobulillar a ductal en el 50% de los carcinomas lobulillares (CL).

E-cadherina (EC), una glucoproteína de superficie cuya expresión está perdida en el CL y se encuentra en las células de los CD. 

Génesis de la NL se ha relacionado directamente con una alteración molecular específica en el gen CDH1 pérdida alélica localizada en el cromosoma 16 donde se codifica la expresión de una molécula de adhesión epitelial, la E-cadherina (EC).

 El carcinoma lobular in situ (CLIS) imitando carcinoma ductal in situ (DCIS). A, CLIS involucrado por spherulosis colágena, imitando cribiforme CDIS. Immunostain E-cadherina (B) no muestra reactividad membranosa en las células neoplásicas, lo que confirma la diferenciación lobular. C, difusión Pagetoide de CLIS en un conducto que participan por hiperplasia ductal habitual. D, E-cadherina destaca células ductales residuales E-cadherina positivo normales mezclados con células neoplásicas lobular E-cadherina-negativo.

Diferenciación Hiperplasia Ductal Usual

Tinción IHC para CK5 / 6 y ER se pueden utilizar juntos para diferenciar ADH y de bajo grado DCIS de UDH.

 A. DCIS de grado nuclear bajo intermedio con la arquitectura cribiforme

B. Las células neoplásicas no muestran inmunoreactividad para CK5 / 6)

 D, las células de UDH están dispuestos en un patrón "Streaming". Ellos muestran una fuerte reactividad con CK5 / 6 (E)

Carcinoma ductal infiltrante70 y el 80 % de las lesiones invasivas.

Se caracterizan microscópicamente por cordones y nidos de células tumorales con cantidades variables de formación de la glándula.

Células malignas inducen una respuesta fibrosa como se infiltran el parénquima de mama,

masa clínicamente palpable

Densidad radiológica

Características ecográficas sólidas de carcinomas invasivos típico

Dividen 3 grados sobre la base de una combinación de elementos arquitectónicos y citológicos: 

Bien diferenciado (grado 1)

(Grupo A) Bajo el poder de un carcinoma ductal infiltrante bien diferenciado muestra células tumorales que infiltran el estroma como nidos sólidos y glándulas. (El panel B) Opinión de alto poder demuestra núcleos relativamente uniformes sin evidencia de actividad mitótic

Carcinoma Ductal infiltrante Moderadamente diferenciado (grado 2)

 Células tumorales infiltrantes nidos sólidos con alguna diferenciación glandular. Pleomorfismo nuclear en las células tumorales

Pobremente diferenciados (grado 3)

 Tumores pobremente diferenciados se componen de nidos sólidos de células neoplásicas sin evidencia de la formación de la glándula. Existe una marcada atipia nuclear y una considerable actividad mitótica

Neoplasia Lobular  Espectro de lesiones que ofrecen hiperplasia

lobular atípica y carcinoma lobular in situ.  Diferenciación de la hiperplasia lobular atípica de

carcinoma lobular in situ.

hiperplasia lobular atípica todos los acinos se llenan con las células neoplásicas (muy pocos están distorsionados. Más del 50% de los acinos se llenan y distendido, lo que indica un diagnóstico de carcinoma lobular in situ

Carcinoma Lobular in situ

Riesgo carcinoma lobular in situ 5,4 veces para invasivo

Características Histopatológicas

Unidad lobular del conducto terminal Colonizada por pequeñas células discohesive cuyo citoplasma puede contener de forma variable visible acinos

Pérdida del lumen

Carcinoma Lobulillar Pleomórfico In situ Núcleos son más pleomórficos Score 3 Bloom y Richardson modificado Necrosis tipo comedon central con

calcificación. 

Carcinoma Lobular Infiltrante

Segundo tipo más común de cáncer de mama

invasivo

l5 al 10 % lesiones invasivas.

TRH asociado

Carcinoma lobular Asociado in situ (CLIS)2/3

Carcinoma Lobular Infiltrante

Mayor frecuencia de bilateralidad y multicentricidad 

infiltrantes carcinomas lobulares surgen en las mujeres de más edad y son tumores más grandes y mejor diferenciado

Metástasis más tardías pero en sitos inusuales Peritoneo, meninges y tracto GI

El carcinoma lobular invasivo diversidad morfológica y variantes

Clásico Pleomórfico

Apocrinas / subtipos histiocitoides

Alveolar

Sólido

Pleomórfico Marcado pleomorfismo nuclear Más agresivos Patrón de crecimiento es como patrón clásico

lobular carcinoma 

Apocrinas / subtipos histiocitoides

 Grandes núcleos Abundante citoplasma Citomorfología general puede

parecerse macrófagos - de ahí el término 'histiocitoide'

Subtipo alveolar

Células neoplásicas invasoras que imita carcinoma lobulillar in situ.

Carecen de las células mioepiteliales .

 células tumorales están presentes en el tejido que rodea un conducto terminal.

Patología molecular y citogenética

Sello distintivo de tumores malignos lobular, tanto in situ y las formas invasiva:

Pérdida o baja regulación de la E-cadherina

E- Cadherina: Molécula de adhesión las células epiteliales.

pérdida de heterocigosidad, mutación genética o promotor que conduce a silenciar bialélicos la inactivación del gen.

Dominio citoplásmico de E-cadherina interactúa con el cateninas, β comunican con el citoesqueleto de actina a través de α-catenina.

Diagnóstico diferencial de Neoplasia lobular Pobre conservación de los

tejidos apariencia artefactual de células discohesivas dentro de una unidad lobular.

Superpone a un tipo de lesión benigna de mama conocido como adenosis esclerosante.

CLIS de bajo grado nuclear vs DCIS sólido

Otros tipos histológicos

Carcinoma Tubular

Mucinoso

Medular

Micropapilar invasivo

Adenoide quístico

LinfomasSarcomasTumores filoides

Presentaciones clínicas especiales • Enfermedad de Paget • Carcinoma inflamatorio

Carcinoma Tubular 2 % o menos de los cánceres de

mama invasivos

Caracteriza por la presencia de estructuras tubulares o glandulares bien formadas que infiltran el estroma

Pronóstico relativamente favorable.

Metástasis son raras

Carcinoma Mucinoso (coloide) Carcinomas mucinosos 1 y 2 % Más comunes en los pacientes de mayor edad.  Estas lesiones suelen tener una apariencia gelatinosa blanda en el

examen macroscópico,

Caracterizan microscópicamente por nidos de células tumorales dispersas de moco extracelular; las células tienden a tener uniforme, núcleos de grado bajo 

 Carcinoma Medular  1al 10% cánceres invasivos

 Células tumorales crecen en un patrón sincitial y marcado atipia nuclear. Un prominente infiltrado linfoplasmacítico también está presente.Frecuentes en las mujeres que heredan las mutaciones del gen BRCA-1

Papel de grado histológico  3 principales determinantes pronósticos utilizados en la

práctica habitual afectación ganglionar , el tamaño del tumor y el grado histológico.

Grado histológico, que representa la evaluación morfológica de las características biológicas tumorales

Demostrado que ser capaz de generar información importante relacionada con el comportamiento clínico de los cánceres de mama

Sistema de Calificación de Nottingham OMS Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer [AJCC], la Unión Europea [UE], y el Colegio Real de Patólogos (Reino Unido RCPath)

Evaluación de grado histológico

Se basa en el grado de diferenciación del tejido tumoral.

evaluación semi-cuantitativa de las características morfológicas

Se basa en tres características morfológicas:

Grado de formación de túbulos o

glándula

Pleomorfismo nuclear. 

Recuento mitótico

Grado histológico de cáncer de mama según lo evaluado por el Sistema de Calificaciones Nottingham 

 Grado histológico y el pronóstico

Múltiples estudios independientes han demostrado que NGS tiene valor pronóstico que es equivalente a la de la condición de ganglios linfáticos y mayor que la de tamaño del tumor. 

Sugiera que el grado histológico puede predecir con exactitud el comportamiento del tumor, sobre todo en los tumores anteriores pequeños

El grado histológico: cuestiones controvertidas

Grado y tamaño

Grado y tipo de tumor

Reproducibilidad de grado histológico

7sistema de estadificación TNM AJCC respaldó NGS, pero de grado no se incluyó en el cálculo estadio.

Falta de una clara evidencia para el papel de grado en tumores pequeños (pT1 y pT2

 El carcinoma medular podría parecer ser un subtipo de clasificación en la que es menos significativo. Alto grado histológico (grado 3) pero pueden tener un pronóstico más favorable

Receptores Hormonales

ASCO y CAP realizar de forma rutinaria en todos los cánceres de mama invasivos

Seleccionar pacientes susceptibles de terapia endocrina

Receptores nucleares

Factores de transcripción ligando dependientes

Valor predictivo: Respuesta a la hormonoterapia

Factor Pronóstico: marcador de crecimiento que de enfermedad metastásica

PR parece ser independiente de pronóstico y ER

Probabilidad de 5 a 10 %más bajo de recurrencia a los cinco años Más propensos a ser histológicamente bien diferenciados. Propensos a desarrollar clínicamente aparentes metástasis en los huesos, los tejidos blandos

Ensayos basados en anticuerpos (IHC) 

Utilizada desde 1990

reconocimiento de la proteína del receptor mediante el uso de anticuerpos específicos.

se puede realizar en secciones delgadas de, tejido incluido en parafina fijado con formalina, o en muestras congeladas seccionadas. Inicialmente, 4 a 5 micras secciones se cortan

Membranas o citoplasma puede ser visto como tinción válido, pero debería no ser usado para definir ER o PR positividad.

IHC ofrece varias ventajas:

puede realizar en una variedad de muestras incluyendo los aspirados con aguja fina,

No se afecta por esteroides exógenos Relativamente sencilla

 IHQ Proporciona dos piezas de información: -Porcentaje de células positivas-Intensidad de la tinción dentro de las células

individuales

• Especímenes de resección de mama deben fijarse lo antes posible en un volumen adecuado de fijador (óptima 10 veces mayor que el volumen de la muestra).

• Tiempo desde la extirpación del tumor a la fijación debe mantenerse a una hora o menos 

Interpretación de las pruebas de ER y PR Panel recomendó que el punto de corte

aplicado clínicamente para distinguir "positivo" de casos "negativos" debe ser> 1%células tumorales ER-positivo .

IHC> 1 por ciento de células de carcinoma-tinción positiva (ya sea para ER o PR) se asocian con la respuesta clínica significativa

Sobreexpresión HER2  Sociedad Americana de Clínica Oncología / Colegio Americano de

Patólogos (ASCO / CAP) directrices para las pruebas de HER2.IHC3 + si hay tinción de membrana circunferencial completa e intensa dentro de> 10 por ciento de las células tumorales•POSITIVO

IHC2 +•débil / moderada tinción de membrana circunferencial dentro de> 10 % las células tumorales,

• tinción completa e intensa de la membrana circunferencial dentro de <10%•INEQUIVOCA

HC1 + si hay tinción de la membrana débil o incompleta apenas perceptible dentro de> 10 por ciento de las células tumorales. 

IHC 0 si (1) no se observa tinción o (2) no hay tinción de membrana incompleta débil o apenas perceptible dentro de <10 

Pruebas de HER2 se debe realizar en el componente invasivo utilizando un ensayo de IHC o ISH

Discordancia HER2   2013 / CAP ASCO  sugieren repetir la prueba de los pacientes

con cáncer de mama recién diagnosticado si:

Prueba fue HER2-positivo en un grado histológico 1 carcinoma de los siguientes

tipos

Ductal infiltrante o carcinoma lobular, con receptores hormonales positivos

Mucinoso, Cribiforme, o Adenoide quístico.

fue HER2-negativo

Grado 3

Carcinoma en la resección definitiva contiene un carcinoma de alto grado morfológicamente distinta de la que

en la biopsia original