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Manejo de la toxicidad poraminoglucosidos
Marcela Muñoz Torrico
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Evolución de los fármacosantituberculosis
19431945
1950
1952
1956
1961
EstreptomicinaPAS
Isoniacida
Pirazinamida
Etionamida–TiocetazonaCicloserina
Etambutol
Rifampicina1966
Bedaquiline2012Delamanid2013
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Aminoglucosidos
Aminoazúcares unidos por un enlace glucosidico a unanillo aminociclitol.
Estreptomicina KanamicinaAmikacina
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Aminoglucosidos
Compuestos polares
Solubles en agua
No ingresan al espaciointracelular
No se metabolizan
Se eliminan por Filtraciónglomerular
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Peptidos Ciclicos
Solo para uso parenteral
Inhibe la sistesis de proteínas
Excresión urinaria
Capreomicina
Viomicina
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Mecanismo de acción
Bloquean el complejo deiniciación de la traslación y danlugar a una lectura incorrecta
del mRNA
AMINOGLUCOSIDOS
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Farmacodinamia
EFECTOPOSTANTIBIOTICO
Con
cent
raci
ón (m
g/L)
Concentración max.
AUC= Area por debajo de la curva
MIC = Concentraciónmínima inhibitoria
Tiempo (h)
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Mecanismos de resistencia
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Objetivo: Determinar mutaciones como marcadores puntuales deresistencia a Am, Km y Cm
22 estudios (4 continentes, 18 países)
94 mutaciones
82 SNP
6 Deleciones
6 Inserciones
rrs37 mutaciones
tlyA30 mutaciones
gidB15 mutaciones
eis promoter12mutaciones
PLoS One. 2012;7(3):e33275.
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PLoS One. 2012;7(3):e33275.
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PLoS One. 2012;7(3):e33275.
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Las mutaciones genéticas que confieren resistenciaa inyectables se sobreponen
La resistencia a Amikacina casi siempre se asociacon resistencia Kanamicina y Capreomicina.
Si existe evidencia molecular de resistenciacruzada entre inyectables
Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29
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PREVENCION DERESISTENCIAS
ACTIVIDADBACTERICIDA
ACTIVIDADESTERILIZANTE TOXICIDAD
Rifampicina Isoniacida Rifampicina Etambutol
Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Rifampicina
Etambutol Isoniacida
Inyectables Inyectables FQ
FQ FQ Inyectables Inyectables
Pto/Eto Linezolid? Linezolid? Pirazinamida
Cs/Trd
PAS
Linezolid?
Pirazinamida Pto/Eto Isoniacida Pto/Eto
Pirazinamida Cs/Trd
PAS
ALT
AM
OD
ERAD
AB
AJA
BA
JAM
OD
ERAD
AA
LTA
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PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug28.
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A. Duración de la fase intensiva entodos los pacientes
B. Duración de la fase intensiva enpacientes nunca antes tratadoscon fármacos de segunda línea
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Desventajas
Efectos adversos indeseables e irreversibles Tolerancia al tratamiento
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Int J Tuberc Lung Dis. 2001 Jul;5(7):648-55.
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Mecanismo
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Ototoxicidad
DAÑO COCLEAR
EstreptomicinaCapreomicinaEstreptomicinaCapreomicina
AmikacinaKanamicinaAmikacinaKanamicina
DAÑO VESTIBULAR
Tinnitus de tono agudoHipoacusia sensorioneural
CefaleaNausea, vómitoVértigoNistagmusLaberintitis crónica: Ataxia
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BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2007, 7:5
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Factores de riesgo
Tipo de aminoglucósido
Frecuencia de administración
Duración del Tx
Susceptibilidad personal: predisposición genética.
Exposición al ruido.
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Nefrotoxicidad
Incidencia variable, entre 10 -25%.
Depende:
Población estudiada
Criterios utilizados
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Tiempo promedio de Tx 11.8 sem (rango 2-46, DS±8.1)Dosis total: 53.2g ( rango 8 – 191g DS±32.2)
INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627
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INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627
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J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1815–1820
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Factores de riesgo
PACIENTE TRATAMIENTO OTRAS DROGASEdad avanzada Tx prolongados AINE’sFunción renal disminuida Dosis elevadas DiuréticosEmbarazo Dosis divididas AnfotericinaDeshidratación CisplatinoVolumen renal disminuido CiclosporinaHipotiroidismo Medio de contrasteDisfunción hepática VancomicinaAcidosis metabólica CefalosporinasDepleción de sodio
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Prevención
Identificación de factores de riesgo
Adecuar la dosis al paciente
Tx intermitente
Monitorización continua
Adecuado estado de hidratación
Evitar uso de nefrotóxicos
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EVAL
UA
CIO
NTA
RD
IAEV
ALU
AC
ION
TEM
PRAN
AEvaluación renal inicialEvaluación renal inicial
Iniciar Tx ajustadoIniciar Tx ajustado
• Quimica sanguínea• EGO• Factores de mal pronóstico• Dep. Creatinina en O. 24hrs• Proteinuria en O. 24hrs• Albuminuria en O. 24hrs• Hemoglobina glicosilada
• Quimica sanguínea• EGO• Factores de mal pronóstico• Dep. Creatinina en O. 24hrs• Proteinuria en O. 24hrs• Albuminuria en O. 24hrs• Hemoglobina glicosilada
1ra Semana1ra Semana
2da Semana2da Semana
1er mes1er mes
Lesión Renal AgudaCreat > 0.3mg/dLCreat >50% basal 20% Tasa filtración
Lesión Renal AgudaCreat > 0.3mg/dLCreat >50% basal 20% Tasa filtración
Suspender InyectableSuspender Inyectable
Re-valoracion en 2 semanasRe-valoracion en 2 semanas
Reiniciar Tx• Re-ajutar dosis• Corregir factores agregados
Reiniciar Tx• Re-ajutar dosis• Corregir factores agregados
Daño tubularGlucosuria normoglucémicaProteinuria
Daño tubularGlucosuria normoglucémicaProteinuria
Mensual hasta concluirMensual hasta concluir Mejoría(Valor basal)
Mejoría(Valor basal)
No Mejoría(Persiste elevación)
No Mejoría(Persiste elevación)
VALORACION PORNEFROLOGIA
VALORACION PORNEFROLOGIA
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Conclusiones
Los aminoglucósidos son parte esencial del Tx de laTB MFR.
Su uso por tiempos 7-8 meses ha demostradoeficacia, pero se debe individualizar la duración.
Es importante identificar aquellos pacientes conriesgo de toxicidad.
Se debe mantener una vigilancia estrecha delpaciente con audiometría y pruebas de función renal,y electrolitos séricos.